丙型病毒性肝炎的治療

丙型病毒性肝炎的治療丙型肝炎的治療目標(biāo)是清除HCV或長(zhǎng)期抑制HCV的復(fù)制，減輕肝組織炎癥反應(yīng)，阻止肝硬化、肝癌的發(fā)生。通過α干擾素抗病毒治療，約有1/2或以上的慢性丙型肝炎患者可清除HCV。1、急性丙型肝炎的抗病毒治療對(duì)急性丙型肝炎的治療，目前仍無一致的方案。但近年來已進(jìn)行數(shù)個(gè)病例數(shù)較多的臨床試驗(yàn)，觀察治療起始時(shí)間及療程對(duì)療效的影響。研究結(jié)果表明，如使用PegIntron(佩樂能)單用，劑量為1.5microg/kg/周，療程24周，與在起病后20周開始治療相比，在發(fā)病后8周或12周開始治療可獲得較高的SVR，發(fā)病后第8、12、20周開始治療的SVR分別為95%、92%和76%。對(duì)于基因型1型患者，佩樂能單用的療程需要24周，但對(duì)于基因型2、3、4型患者，8周或12周療程也可取得理想的療效。未見Peg干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療急性丙型肝炎的研究報(bào)告。2、慢性丙型肝炎的抗病毒治療普通α干擾素治療的持久性病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）僅有13％～25％，療效仍不理想。到1998年，隨著利巴韋林（ribavirin,又名病毒唑）的聯(lián)合應(yīng)用，α干擾素治療慢性丙型肝炎的療效得到顯著的提高。近年來，聚乙二醇技術(shù)使α干擾素的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性得到了改善，目前，有兩種PEG干擾素用于慢性丙型肝炎的治療：一種是佩樂能(PegIntron?)，是將12KD的線性的PEG附加在IFNα-2b上制成的，另一種是派羅欣（Pegasys?），它是將40KD支鏈的PEG耦合在IFNα-2a上制成的。PEG干擾素與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用已成為慢性丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，可使半數(shù)以上的慢性丙型肝炎患者得到治愈，對(duì)于亞洲人種，治愈率可接近80%。（1）療效評(píng)估評(píng)估指標(biāo)主要病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答（ALT和AST恢復(fù)正常）、和肝組織學(xué)應(yīng)答三個(gè)方面。組織學(xué)應(yīng)答是指肝組織病理學(xué)炎癥壞死和纖維化的改善情況，可采用國(guó)內(nèi)外通用的肝組織分級(jí)(炎癥壞死程度)、分期(纖維化程度)或半定量計(jì)分系統(tǒng)來評(píng)價(jià)。由于部分患者ALT一直正常，而肝組織學(xué)檢查在臨床上受到限制，故HCVRNA檢測(cè)是臨床上最常用的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，與生化指標(biāo)和肝組織學(xué)改變有較好的一致性?，F(xiàn)將病毒學(xué)應(yīng)答分類以下：①快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）指在治療后最初4周病毒達(dá)到不可檢測(cè)水平。RVR對(duì)療效預(yù)測(cè)和療程判斷具有重要意義。②早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)指在治療12周后HCRRNA轉(zhuǎn)陰或比基線水平下降至少2個(gè)log10。EVR對(duì)預(yù)測(cè)SVR有重要的價(jià)值，對(duì)于無應(yīng)答的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)98％。③治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答(ETR)指在治療結(jié)束時(shí)HCVRNA陰轉(zhuǎn)（套式RT-PCR方法）。④持久性病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)指治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月,HCV-RNA仍維持陰性。達(dá)到SVR者，其肝臟損害的程度減輕，肝臟纖維化得到緩解，HCV感染復(fù)發(fā)的可能性顯著降低，肝細(xì)胞肝癌發(fā)生率也相應(yīng)減少。⑤無應(yīng)答(non-response，NS)，指HCVRNA始終陽(yáng)性，HCVRNA水平下降未超過2個(gè)log10。⑥突破(breakthrough)指治療過程中HCVRNA曾一度轉(zhuǎn)陰，但還沒有停藥，HCVRNA又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。⑦復(fù)發(fā)(relapse)指治療結(jié)束時(shí)已獲得ETR患者，但停藥后又出現(xiàn)HCV-RNA陽(yáng)轉(zhuǎn)。(2)慢性丙型肝炎的抗病毒治療方案PEG干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前慢性丙型肝炎的最佳治療方案。PEG干擾素為每周一次，皮下注射。應(yīng)用派羅欣時(shí)，成人劑量為180μg/次，一般不需要根據(jù)體重調(diào)整劑量。而應(yīng)用佩樂能時(shí)，需根據(jù)體重調(diào)整劑量，劑量為1-1.5μg/公斤體重。療程可根據(jù)基因型而定。利巴韋林的劑量為13～15mg/公斤體重/日，分次口服。三項(xiàng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，PEG干擾素聯(lián)合利巴韋林治療48周，總的SVR可達(dá)54％～56％，1型患者的SVR為42%～46%，而2型及3型患者的SVR可達(dá)76%～82%。對(duì)于非1型患者（主要為2型及3型），只需聯(lián)合用藥24周、采用較小劑量的利巴韋林（800mg/日）即可。由于PEG干擾素較為昂貴，此方案在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用受到了一定的限制。在此情況下可采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案，即普通α干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療。普通α干擾素的劑量為300～500萬單位，隔日1次或每周3次，皮下注射，療程一般為1年，利巴韋林的劑量同前。除少數(shù)情況之外，一般不主張普通α干擾素或PEG干擾素單用治療慢性丙型肝炎。如患者對(duì)利巴韋林過敏、伴有較嚴(yán)重的貧血、存在慢性腎功能不全等基礎(chǔ)疾病，可給予普通α干擾素或PEG干擾素單用。對(duì)無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。ㄈ缭偕系K性貧血、溶血性貧血等）的貧血患者，在貧血糾正后仍可聯(lián)合利巴韋林治療，但在治療過程中要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)血紅蛋白水平。慢性丙型肝炎抗病毒療效應(yīng)答受多種因素的影響，下列因素有利于取得SVR：①IL-28B基因型為CC型者。亞洲人種絕大多數(shù)為此型，治愈率接近80%，而黑人多為TT型，療效較差；②HCV基因型2、3型；③病毒水平<2×106拷貝/ml；④年齡<40歲；⑤女性；⑥感染HCV時(shí)間短；⑦肝臟纖維化程度輕；⑧對(duì)治療的依從性好；⑨無明顯肥胖者；⑩無合并HBV及HIV感染者；⑩治療方法：以PEG-IFNα與利巴韋林聯(lián)合治療為最佳。(3)慢性丙型肝炎的個(gè)體化治療近年來，慢性丙型肝炎的個(gè)體化治療受到重視。通過監(jiān)測(cè)抗病毒治療過程的病毒學(xué)應(yīng)答，可采取提前終止、延長(zhǎng)療程等方法以提高SVR,或縮短療程，以節(jié)省醫(yī)療成本等。①基因型1型在治療后的第4、12、24周檢測(cè)HCVRNA,在治療4周后，如發(fā)生RVR,對(duì)于基線HCVRNA水平<6×105IU/ml(低病毒載量)的患者，療程可為24周；對(duì)于基線水平≥6×105IU/ml(高病毒載量)的患者，療程仍為48周。如HCVRNA下降低于1log,可終止治療，也可在治療第12周后再進(jìn)行評(píng)估。如HCVRNA下降大于1log,可在治療第12周后再進(jìn)行評(píng)估。在治療24周后，如HCVRNA轉(zhuǎn)陰，療程可延長(zhǎng)至72周；如HCVRNA仍為陽(yáng)性，可終止治療。②基因型2或3型曾有研究結(jié)果提示，達(dá)到RAR者，療程可縮短至12-16周；達(dá)不到RVR者，療程仍為24周，或延長(zhǎng)至48周。但最新的研究結(jié)果表明，24周療程的SVR要高于16周療程的SVR,在達(dá)到RVR的患者中也是如此，故對(duì)基因型2或3型慢性丙型肝炎患者的療程，目前仍推薦為24周。③基因型4型在治療12周后，如HCVRNA轉(zhuǎn)陰，療程為36~48周；如HCVRNA下降低于2log,可終止治療；如HCVRNA下降大于2log,療程為48周。(4)特殊丙型肝炎患者的抗病毒治療①無應(yīng)答者的治療對(duì)普通α干擾素單用或標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合治療無應(yīng)答者，再給予標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合治療或PEG干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療，其SVR尚無確切的數(shù)據(jù)，一般認(rèn)為SVR較低，在10％左右。還有學(xué)者報(bào)道，無應(yīng)答者再給予PEG干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療，其SVR可達(dá)15%～20%。而2型和3型HCV感染者再次治療后的SVR要高于1型患者者。研究顯示，盡管并不能清除病毒，對(duì)無應(yīng)答的患者進(jìn)行抗病毒治療可阻止其纖維化進(jìn)展為肝硬化或肝細(xì)胞癌。對(duì)這些患者來說繼續(xù)使用干擾素治療可能有益。②復(fù)發(fā)者(relapser)的治療對(duì)復(fù)發(fā)者再用以前的治療方案是無意義的。對(duì)復(fù)發(fā)者一般再給予較大劑量普通α干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療、更長(zhǎng)的治療時(shí)間(12個(gè)月)或PEG干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療，SVR一般為40％～50％。③肝硬化患者已有肝硬化的慢性丙型肝炎患者對(duì)抗病毒治療的療效不如無肝硬化者，標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合治療和PEG干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療的SVR分別為36％和44％，而無肝硬化者采用兩種治療方案的SVR則分別為43％和57％。④ALT正常的慢性HCV感染者的治療大約有30%的慢性丙型肝炎患者的ALT水平是正常的，并且有40%的患者ALT水平低于正常值上限的兩倍。盡管絕大多數(shù)患者僅有輕度肝臟損傷，但仍有一些患者可發(fā)展為肝纖維化及肝硬化。因此，多數(shù)學(xué)者主張給予抗病毒治療，治療方案及SVR與一般慢性丙型肝炎類似。⑤肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)者在慢性丙型肝炎引起的失代償性肝硬化患者，在肝移植后絕大多數(shù)會(huì)出現(xiàn)丙型肝炎復(fù)發(fā)，其HCVRNA水平通常較高。采用聯(lián)合治療方案可抑制HCV的復(fù)制，但SVR發(fā)生率較低，患者常不能耐受抗病毒治療。⑥兒童患者抗病毒治療后兒童患者出現(xiàn)的SVR與成人接近，甚至高于成人患者。由于目前對(duì)兒童和青少年丙型肝炎治療的資料甚少，需要對(duì)這方面做進(jìn)一步的研究。⑦HCV與HIV重疊感染患者對(duì)HCV與HIV重疊感染患者的治療是一個(gè)特別的挑戰(zhàn)，需要有更新更有效的治療策略來增加HCV與HIV重疊感染患者的治療成功率。⑧終末期腎臟疾病伴慢性丙型肝炎α-干擾素單用是伴有終末期腎臟疾病的HCV患者的唯一治療選擇，因?yàn)椴《具虿贿m用于這些患者。單用α-干擾素治療的病毒學(xué)持久應(yīng)答率差異很大，范圍從27%到70%以上。盡管這些患者因α-干擾素的清除率降低可能導(dǎo)致血清藥物有效治療濃度增加，療效提高，但同時(shí)也引起不良事件的發(fā)生率增加，導(dǎo)致50%的患者需要終止治療。使用Peg干擾素有助于提高SVR。（5）抗病毒治療的不良反應(yīng)及處理干擾素的不良反應(yīng)見“抗病毒藥物”節(jié)。10%的患者服用利巴韋林后可出現(xiàn)較嚴(yán)重的劑量依賴性的、可逆性的血管內(nèi)溶血性貧血。發(fā)生的機(jī)理是，利巴韋林被攝入紅細(xì)胞后活化為三磷酸鹽，而紅細(xì)胞不能水解三磷酸鹽，導(dǎo)致利巴韋林三磷酸鹽在紅細(xì)胞內(nèi)的集聚，引起紅細(xì)胞抗氧化防御屏障受損，紅細(xì)胞受到氧化損傷以至破裂。同時(shí)，通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)促進(jìn)血管外溶血。多數(shù)患者服用利巴韋林4～8周后，血紅蛋白可降低2～3g/dl，這種降低并不因合用干擾素而加重。當(dāng)Hb降低至10g/dl以下時(shí)，利巴韋林的劑量應(yīng)減少至600毫克/天。劑量減少后可使Hb增加1～1.5g/dl。治療結(jié)束后4～8周，Hb可恢復(fù)正常水平。目前，對(duì)服用利巴韋林后出現(xiàn)的貧血，已經(jīng)開始應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素（40000U/周）來升高Hb水平或使Hb維持在100g/L以上，以保證患者接受足量的利巴韋林治療。對(duì)不適合采用利巴韋林治療的患者，如腎功能不全，可單用干擾素治療。利用巴韋林的其它不良反應(yīng)還有咳嗽、呼吸困難、皮疹、厭食、失眠、瘙癢等，往往較輕，不需要停止治療。α-干擾素治療可使血小板計(jì)數(shù)下降10％～50％，這可能是血小板生成素轉(zhuǎn)錄受阻和血小板在毛細(xì)血管聚集所致。但在慢性丙型肝炎的治療過