第6章-實驗流行病學(xué)

第六章實驗流行病學(xué)

Chapter6ExperimentalEpidemiology2015～2016學(xué)年第一學(xué)期流行病學(xué)課程2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)2三種常用流行病學(xué)方法的關(guān)系time將來現(xiàn)在過去疾病暴露隨訪回憶疾病暴露疾病疾病暴露現(xiàn)況研究病例對照研究隊列研究觀察性研究有了觀察性研究是不是就可以解決流行病學(xué)的問題呢？思考2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)3觀察性研究的天然缺陷流行病學(xué)研究的一個核心工作是要保證研究的科學(xué)質(zhì)量，主要內(nèi)容就是控制偏倚，偏倚控制的程度決定了研究的科學(xué)質(zhì)量及其結(jié)果的可信性流行病學(xué)研究里常見選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚，前兩者通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計或改進(jìn)的調(diào)查或檢查方法可以很好控制，但是混雜偏倚呢？觀察性研究中控制混雜主要措施是限制、匹配或者統(tǒng)計調(diào)整，后者包括標(biāo)準(zhǔn)化、分層分析和多元回歸分析2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)4觀察性研究的天然缺陷這一切都是建立在預(yù)先確切知道混雜因素是什么，并收集它們的資料。由于對混雜因素現(xiàn)有知識的局限性以及收集資料的困難和誤差，使得對混雜的控制很難徹底而觀察性研究中，暴露組和非暴露組（病例組和對照組）是“自然”形成的比較，永遠(yuǎn)無法保證組間在混雜因素方面具有必然的可比性，因此混雜就成了任何觀察性研究不可避免的天然缺陷2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)5解決混雜最完美的方法－隨機(jī)分組隨機(jī)分組無需知道混雜因素是什么，無需收集相關(guān)資料，也無需進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)調(diào)整，可以無選擇地平衡組間所有有關(guān)和無關(guān)的因素，從而也提供了完美解決混雜的方法這一切就需要借助于實驗流行病學(xué)的方法，其中以隨機(jī)對照試驗尤為最佳，而多重嚴(yán)格的偏倚控制措施也使得隨機(jī)對照試驗成為人群中確定因果關(guān)系的最可靠的方法，也成為流行病學(xué)研究的金標(biāo)準(zhǔn)2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)6主要內(nèi)容概述臨床試驗現(xiàn)場試驗與社區(qū)試驗實驗流行病學(xué)優(yōu)缺點2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)7流行病學(xué)的研究方法橫斷面調(diào)查監(jiān)測生態(tài)學(xué)研究病例對照研究隊列研究描述性研究分析性研究流行病學(xué)研究方法觀察性研究實驗性研究理論性研究臨床試驗現(xiàn)場試驗個體試驗社區(qū)試驗理論流行病學(xué)流行病學(xué)方法研究2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)8第一節(jié)概述VitC缺乏~壞血病(1747)JamesLind(1716-1794)2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)9EdwardSalk脊髓灰質(zhì)炎疫苗現(xiàn)場試驗(1955)－美國+加拿大疫苗組200,745人，安慰劑組201,229人保護(hù)率：60-90%ThomasFrancis,Jr脊髓灰質(zhì)炎疫苗現(xiàn)場試驗2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)10實驗流行病學(xué)experimentalepidemiology流行病學(xué)實驗

epidemiologicalexperiment干預(yù)研究

interventionstudy將來自同一總體的研究人群隨機(jī)分為實驗組和對照組，研究者對實驗組人群施加某種干預(yù)措施后，隨訪并比較兩組人群的發(fā)病(死亡)情況或健康狀況有無差別及差別大小，從而判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性、實驗性研究方法實驗流行病學(xué)2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)11實驗流行病學(xué)的基本特點屬于前瞻性研究隨機(jī)分組具有均衡可比的對照組有人為施加的干預(yù)措施與觀察性研究進(jìn)行比較描述性研究分析性研究隊列研究病例對照研究注意比較實驗流行病學(xué)2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)12實驗流行病學(xué)主要類型按研究現(xiàn)場和對象的不同分類臨床試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)試驗按所具備設(shè)計的基本特征真實驗類實驗2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)13實驗流行病學(xué)主要類型臨床試驗clinicaltrial隨機(jī)分組實驗組對照組有效無效有效無效有效率有效率研究對象（病人）2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)14實驗流行病學(xué)主要類型現(xiàn)場試驗fieldtrial研究對象非患病者隨機(jī)分組實驗組對照組發(fā)病率發(fā)病未發(fā)病發(fā)病未發(fā)病發(fā)病率2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)15實驗流行病學(xué)主要類型社區(qū)試驗communitytrial選擇社區(qū)測定基線值建立監(jiān)測系統(tǒng)隨機(jī)選擇實驗組和對照組對照組（無干預(yù)）實驗組（有干預(yù)）繼續(xù)監(jiān)測遷移遷移

失訪(結(jié)局不知)結(jié)局可知失訪(結(jié)局不知)2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)16實驗流行病學(xué)主要類型－區(qū)別項目臨床試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)試驗實施場所醫(yī)療機(jī)構(gòu)社區(qū)/現(xiàn)場研究對象病人正常人分組單位個體群體干預(yù)措施治療措施預(yù)防措施隨機(jī)對照試驗RCT社區(qū)干預(yù)項目CIP2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)17實驗流行病學(xué)－按所具備設(shè)計的基本特征真實驗trueexperiment對照前瞻干預(yù)隨機(jī)不設(shè)對照組自身前后比較與已知干預(yù)措施比較設(shè)對照組不能隨機(jī)分組主要用途驗證假設(shè)通過減少危險因素的暴露水平驗證危險因素的致病作用，或用于鑒定暴露因素的有害作用評價疾病防治效果用于評價預(yù)防性措施的效果用于評價治療措施的效果2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)182024/3/8第六章實驗流行病學(xué)19第二節(jié)臨床試驗

定義以已確診患病人為研究對象，以臨床治療措施為研究內(nèi)容，通過觀察和比較試驗組和對照組的臨床療效和安全性，對臨床各種治療措施的效果進(jìn)行科學(xué)評價分類－隨機(jī)對照試驗(randomizedcontrolledtrial，RCT)

非隨機(jī)對照試驗(non-randomizedcontrolledtrial)研究對象（病人）隨機(jī)分組實驗組對照組無效有效無效有效有效率有效率2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)20臨床試驗分期Ⅰ期臨床試驗：10-30人，臨床藥理學(xué)和人體安全性評價，觀察人體耐受程度和藥代動力學(xué)Ⅱ期臨床試驗：臨床隨機(jī)對照試驗，100-300人，初步評價藥物的有效性，推薦臨床用藥劑量Ⅲ期臨床試驗：多中心臨床隨機(jī)對照試驗，進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測副作用，收集安全用藥信息Ⅳ期臨床試驗：新藥批準(zhǔn)上市后監(jiān)測2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)21臨床試驗設(shè)計的基本原則對照的原則隨機(jī)化的原則盲法的原則重復(fù)的原則2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)22臨床試驗的基本特征臨床隨機(jī)對照試驗屬實驗性研究研究對象具有特殊性必須考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題要科學(xué)評價臨床療效2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)23臨床試驗的主要用途新藥臨床試驗不同藥物或治療方案的實際效果比較診斷研究病因?qū)W研究預(yù)后研究設(shè)計和實施制訂試驗計劃確定研究人群確定樣本含量設(shè)立嚴(yán)格的對照隨機(jī)分組應(yīng)用盲法收集、整理與分析資料多因素試驗設(shè)計2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)242024/3/8第六章實驗流行病學(xué)25(一)制訂試驗計劃明確試驗?zāi)康拿鞔_試驗對象的具體要求和來源明確規(guī)定研究因素和觀察指標(biāo)確定觀察時間及如何進(jìn)行資料的收集制定完整的統(tǒng)計分析計劃2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)26(二)確定研究人群選擇研究對象的原則：必須使用統(tǒng)一的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)入選的研究對象應(yīng)該能從試驗中受益盡可能選擇癥狀和體征明顯的研究對象盡可能不用孕婦作為研究對象盡量選擇依從者作研究對象2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)27(三)樣本含量的估計決定樣本量大小的因素有某種指標(biāo)在人群中發(fā)生的頻率P實驗組和對照組要比較的數(shù)值差異大小d檢驗的顯著性水平α和檢驗效能1-β單側(cè)檢驗還是雙側(cè)檢驗注意計算所得到的N是一組人群的大小考慮到可能發(fā)生的失訪(四)設(shè)置對照影響研究效應(yīng)的主要因素不能預(yù)知的結(jié)局（unpredictableoutcome）疾病的自然史霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）潛在的未知因素的影響2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)282024/3/8第六章實驗流行病學(xué)29(四)設(shè)置對照霍桑效應(yīng)源自失敗的管理研究1924年哈佛大學(xué)心理專家在西屋電氣公司霍桑工廠搞試驗，試圖通過改善工作條件與環(huán)境等外在因素來提高勞動生產(chǎn)率，他們選定了繼電器車間6名女工作為觀察對象，遺憾的是不管外在因素怎么改變，試驗組的生產(chǎn)效率一直在上升。原因是當(dāng)這6個女工被抽出來時，她們就意識到了自己是特殊的群體，是專家一直關(guān)注的對象，這種受注意的感覺使得她們加倍努力工作，以證明自己是優(yōu)秀的和值得關(guān)注的2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)30(四)設(shè)置對照安慰劑效應(yīng)安慰劑是指既無藥效、又無毒副作用的中性物質(zhì)構(gòu)成的、外形似藥的制劑，多由葡萄糖、淀粉等無藥理作用的惰性物質(zhì)構(gòu)成安慰劑對于那些渴求治療、對醫(yī)務(wù)人員充分信任或崇拜的病人，能在心理上產(chǎn)生良好的積極反應(yīng)，出現(xiàn)希望達(dá)到的藥效。這種反應(yīng)就稱為安慰劑效應(yīng)(四)設(shè)置對照2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)312024/3/8第六章實驗流行病學(xué)32(四)設(shè)置對照對照形式標(biāo)準(zhǔn)對照standardcontrol

陽性對照positivecontrol安慰劑對照placebocontrol

陰性對照negativecontrol交叉對照crossovercontrol互相對照自身對照selfcontrol劑型和外觀與實驗藥物相同，而且對人體無害要掌握使用指針交叉對照2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)33交叉對照CrossovercontrolA療法B療法

第一階段間歇時間第二階段B療法A療法甲組乙組時間洗脫期2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)34(五)隨機(jī)分組原則：所有的對象均按照預(yù)先設(shè)定的概率被分配到試驗組或?qū)φ战M中，而不受研究者或受試者主觀愿望或客觀原因的影響隨機(jī)分組方法簡單隨機(jī)化simplerandomization區(qū)組隨機(jī)化blockrandomization分層隨機(jī)化stratifiedrandomization2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)35簡單隨機(jī)分組Simplerandomization2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)36區(qū)組隨機(jī)分組Blockrandomization是將研究對象分成例數(shù)(通常4-6例)相等的區(qū)組，然后在區(qū)組內(nèi)進(jìn)行單純隨機(jī)分配優(yōu)點是各組病人數(shù)目相等，所需樣本量小，適合研究單位分散、樣本量小的研究缺點是每個區(qū)組例數(shù)不能過多2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)37分層隨機(jī)分組Stratifiedrandomization2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)38乳腺癌治療的分層研究第一級分層第二級分層第三級分層閉經(jīng)與否腫瘤大小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況未閉經(jīng)已閉經(jīng)≤2cm2.1～5.0cm＞5.0cm1～3個＞4個2層×3層×2層=12層2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)39(六)應(yīng)用盲法2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)40單盲SingleBlind2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)41雙盲DoubleBlind2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)42三盲TripleBlind2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)43三盲TripleBlind2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)44開放試驗Opentrial不可能實現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……(七)收集、整理和分析資料收集資料病例報告表（casereportform，CRF）方法：常規(guī)現(xiàn)況研究方法注意質(zhì)量控制2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)45(七)收集、整理和分析資料資料整理常規(guī)整理發(fā)疑問表注意不合格不依從失訪2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)46(七)收集、整理和分析資料資料整理意向性分析ITTanalysis：①組+②組與③組+④組遵循研究方案分析PPanalysis：②組和③組接受干預(yù)措施分析：①組（接受B治療的）+③組和②組+④組（接受A治療的）2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)47A治療B治療實際依從情況未完成A治療或改為B治療完成A治療完成B治療未完成B治療或改為A治療數(shù)據(jù)整理①②③④2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)48(七)收集、整理和分析資料計數(shù)資料有效率、治愈率、病死率、緩解率、n年生存率統(tǒng)計學(xué)檢驗：χ2檢驗或非參數(shù)檢驗研究對象（病人）隨機(jī)分組實驗組對照組無效有效無效有效有效率有效率分析資料(七)收集、整理和分析資料分析資料相對危險度降低（relativeriskreduction，RRR）絕對危險度降低（absoluteriskreduction，ARR）需治療人數(shù)（numberneededtotreat，NNT）2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)492024/3/8第六章實驗流行病學(xué)50(七)收集、整理和分析資料計量資料血壓值、膽固醇、血脂等統(tǒng)計學(xué)檢驗：t檢驗或方差分析，大樣本U檢驗研究對象（病人）隨機(jī)分組實驗組對照組無效有效無效有效有效率有效率分析資料2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)51(八)臨床試驗應(yīng)注意的問題Clinicalcompliance臨床依從性Clinicaldisagreement臨床不一致性Placeboeffect安慰劑效應(yīng)Regressiontothemean向均數(shù)回歸Hawthorneeffect霍桑效應(yīng)EthicsorMorality

倫理道德問題甲醫(yī)生＋－乙醫(yī)生＋ab－cd2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)52五、偏倚及其控制偏倚選擇偏倚測量偏倚干擾和沾染依從性控制提高試驗對象的依從性降低試驗對象的失訪率在設(shè)計、實施過程中嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量控制2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)53隨機(jī)對照試驗的優(yōu)缺點優(yōu)點可比性好試驗對象診斷明確可以收集研究對象在基線時和觀察結(jié)局時的詳細(xì)信息應(yīng)用盲法觀察和分析，試驗結(jié)果比較客觀和真實缺點倫理問題失訪問題需大量人力物力，費(fèi)用較高研究對象的選擇性需考慮是否能外推至整個人群第三節(jié)現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗都是在現(xiàn)場環(huán)境下進(jìn)行的干預(yù)研究，常用于對某種預(yù)防措施的效果進(jìn)行評價現(xiàn)場試驗是在某一特定的環(huán)境下，以自然人群為研究對象的試驗研究，干預(yù)措施實施的基本單位是個體社區(qū)試驗（社區(qū)干預(yù)試驗）是以社區(qū)人群整體為干預(yù)單位進(jìn)行的試驗研究，常用于評價不易落實到個體的干預(yù)措施的效果2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)54試驗?zāi)康脑u價預(yù)防措施的效果驗證病因和危險因素評價衛(wèi)生服務(wù)措施和公共衛(wèi)生實踐的質(zhì)量2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)55設(shè)計類型隨機(jī)對照試驗整群隨機(jī)對照試驗類實驗非隨機(jī)的對照試驗無平行對照試驗2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)56設(shè)計和實施中應(yīng)注意的問題結(jié)局變量的確定主要結(jié)局變量和中間結(jié)局變量（次要結(jié)局變量）減少失訪避免“沾染”控制混雜因素2024/3/8第六章實驗流行病學(xué)572024/3/8第六章實驗流行病學(xué)58評價效果的指標(biāo)資料整理表結(jié)局指標(biāo)頻率指標(biāo)計量指標(biāo)效應(yīng)指標(biāo)保護(hù)率效果指數(shù)…保護(hù)率

(protectiverate,PR)保護(hù)功效

(protectiveefficacy,PE)歸因保護(hù)