OAD不佳后何去何從-傅雪蓮

OAD治療不佳后該何去何從？僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考審批編號：423.843,022-2016/12/21*百泌達沒有獲得治療肥胖和內(nèi)臟脂肪的適應(yīng)癥，體重和內(nèi)臟脂肪改變僅為臨床實驗中的次要終點。中國T2DM治療現(xiàn)狀及分析1目錄中國T2DM治療新選擇—百泌達2中國T2DM治療現(xiàn)狀中國T2DM治療現(xiàn)狀及分析1當前胰島素治療的局限性中國T2DM患者特征分析中國T2DM患者OAD治療血糖控制不佳僅OAD僅OADLinongJi,DayiHu,ChangyuPan,etal.AmJMed.2013,126(10):925.e11-e22.高蕾莉,紀立農(nóng),陸菊明,等.中國糖尿病雜志.2014,22(7):594-598.分析2009～2012年收集患者的治療方案、血糖控制情況結(jié)果顯示：中國T2DM患者使用口服降糖藥治療，血糖控制不理想，達標率僅為34.44%55%34.44%OAD使用情況血糖達標率情況患者使用比例（%）達標率（%）3B研究：中國T2DM患者心血管疾病危險因素（血壓、血脂、血糖）的全國性評估研究結(jié)果顯示：中國T2DM患者大約有55%使用口服降糖藥治療中國T2DM患者OAD聯(lián)合胰島素治療血糖控制不佳LinongJi,DayiHu,ChangyuPan,etal.AmJMed.2013,126(10):925.e11-e22.高蕾莉,紀立農(nóng),陸菊明,等.中國糖尿病雜志.2014,22(7):594-598.OAD+胰島素OAD+胰島素18.2%26.52%OAD+胰島素使用情況血糖達標率情況患者使用比例（%）達標率（%）分析2009～2012年收集患者的治療方案、血糖控制情況結(jié)果顯示：中國T2DM患者使用口服降糖藥聯(lián)合胰島素治療，血糖控制不理想，達標率僅為26.52%3B研究：中國T2DM患者心血管疾病危險因素（血壓、血脂、血糖）的全國性評估研究結(jié)果顯示：中國T2DM患者僅18.2%使用口服降糖藥聯(lián)合胰島素治療中國T2DM治療現(xiàn)狀中國T2DM治療現(xiàn)狀及分析1當前胰島素治療的局限性中國T2DM患者特征分析低血糖風險比胰島素治療易引起低血糖一項Meta分析，檢索了PubMed和Cochrane數(shù)據(jù)庫中至2011.12的RCT研究，共納入39項RCT研究17860例T2DM患者，分析比較了不同治療藥物聯(lián)合二甲雙胍治療對低血糖的影響LiuSC,TuYK,CheinMN,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2012,14:810–820.嚴重低血糖與心血管疾病風險高度相關(guān)AtsushiGotoseniorresearcher,etal.BMJ.2013,347:f4533.這是一項meta分析，研究者檢索Medline,Embase,theCochraneLibrary和WebofSciencedatabases數(shù)據(jù)庫至2013年2月的文獻，評估2型糖尿病患者嚴重低血糖和心血管事件間的聯(lián)系，共有合格的6項研究（包含903510例病例）納入此meta分析P<0.001嚴重低血糖與心血管疾病風險高度相關(guān)（相對風險比2.05，P<0.001）胰島素治療增加T2DM患者體重LiuSC,TuYK,CheinMN,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2012,14:810–820.一項Meta分析，檢索了PubMed和Cochrane數(shù)據(jù)庫中至2011.12的RCT研究，共納入39項RCT研究17860例T2DM患者，分析比較了不同治療藥物聯(lián)合二甲雙胍治療對體重的影響體重變化（Kg）體重增加與心血管事件密切相關(guān)MetteThomsen,etal.JAMAInternMed.2014,174(1):15-22.與正常體重相比，超重和肥胖人群的心梗風險比分別為1.38(95%CI,1.14-1.67)和2.04(95%CI,1.64-2.54)(P<0.001)

與正常體重相比，超重和肥胖人群的缺血性心臟病風險比分別為1.25(95%CI,1.12-1.40)和1.64(95%CI,1.44-1.86)患者心梗累積發(fā)病率累積發(fā)病率（%）年齡（歲）累積發(fā)病率（%）年齡（歲）患者缺血性心臟病累積發(fā)病率大劑量使用胰島素加重胰島素抵抗惡性循環(huán)高胰島素血癥大劑量使用胰島素胰島素抵抗大劑量使用胰島素會導(dǎo)致高胰島素血癥，進而加重胰島素抵抗，降低胰島素敏感性，進而增加胰島素使用劑量，最終形成惡性循環(huán)Williamstextbookofendocrinology.-12thed.2011,p1396.CorkeyBE.Diabetes.2012,61(1):4-13.胰島素治療會使患者體重增加，頻發(fā)低血糖，而且大劑量使用胰島素會導(dǎo)致高胰島素血癥，加重胰島素抵抗三個關(guān)鍵詞中國T2DM治療現(xiàn)狀中國T2DM治療現(xiàn)狀及分析1當前胰島素治療的局限性中國T2DM患者特征分析減重是中國近T2DM患者的重要任務(wù)HTN：hypertension高血壓；DYLP：dyslipidemia血脂紊亂ZhouXH,etal.PlosOne.2016；11(1):e0144179.

橫斷面3B研究：共納入24512例T2DM患者，觀察T2DM患者中超重或肥胖的發(fā)病率。中國近60%T2DM患者超重或肥胖中國中心型肥胖的流行趨勢不容樂觀從1993-2009年中國中心型肥胖人群比率逐年增加XiB,etal.ObesRev.2012,13(3):87–296.中心型肥胖值得關(guān)注比例（%）中心型肥胖相同體脂百分比時中國人群的IR更嚴重與歐洲人相比，中國糖尿病前期人群的體脂百分比較低，但胰島素抵抗指數(shù)較高相同體質(zhì)百分比時，中國人群的胰島素抵抗更嚴重SulistyoningrumDC,etal.CardiovascDiabetol.2013,12:170.體脂百分比（%）胰島素抵抗指數(shù)OAD治療不佳后的注射治療方案選擇？OAD治療不佳OAD+百泌達OAD+胰島素vs胰島素治療存在的局限性：低血糖反應(yīng)體重增加加重胰島素抵抗強效降糖、多重獲益聯(lián)用？轉(zhuǎn)換？中國T2DM治療現(xiàn)狀及分析1目錄中國T2DM治療新選擇—百泌達2中國T2DM治療新選擇—百泌達2多重獲益強效降糖艾塞那肽vs基礎(chǔ)胰島素艾塞那肽vs預(yù)混胰島素Meta分析

GLP-1RA與基礎(chǔ)/預(yù)混胰島素降糖效果相似XihuaZhong,TianyiZhang,YuzhouLiu,etal.DiabetesResClinPract.2015,109(3):451-460.GLP-1RA與基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素的降HbA1c效果相似從1965年-2014年間發(fā)表在PubMed、EmBase和CochraneLibrary的研究中，篩選出17個符合標準的研究（N=5874例受試者），進行隨機-效應(yīng)模型分析，比較GLP-1RA、基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素對于MET+/SU治療控制不佳的T2DM的血糖控制、體重情況不同基線HbA1c百泌達與基礎(chǔ)胰島素降低HbA1c相當基線HbA1c（%）1.HeineRJ,etal.AnnInternMed.2005;143(8):559-569.2.BarnettAHetal.ClinTher.2007;29:2333-2349.3.Presentedatthe75thScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation;Boston,MA,June5–9,2015HbA1c自基線的變化（%）BID：每日兩次，QD：每日一次*研究3采用艾塞那肽與基礎(chǔ)胰島素（包括甘精胰島素）對比MET+SU26周1MET+SU16周2MET±SU24周3（n=138）每日平均胰島素劑量27.3IU百泌達長期治療與基礎(chǔ)胰島素降低HbA1c相似BunckMC,etal.DiabetesCare.2011,34:2041–2047.停藥期間停藥期間-0.5±0.2%*P=0.186-0.7±0.2%HbA1c（%）甘精胰島素艾塞那肽

10μgBID時間（周）041220284452647790103116129142155168180艾塞那肽治療3年后，HbA1c水平為6.6±0.2%；甘精胰島素治療3年后，HbA1c水平為6.9±0.2%，且兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.186）百泌達較基礎(chǔ)胰島素顯著降低晚餐后和睡前血糖水平

一項國際、隨機、開放性、交叉設(shè)計的研究，評估艾塞那肽和甘精胰島素在二甲雙胍或磺脲類單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的耐受性和療效；138例患者中，接受二甲雙胍聯(lián)合治療的為76例

結(jié)果顯示：艾塞那肽較基礎(chǔ)胰島素顯著降低晚餐后和睡前血糖水平BarnettAH,etal.ClinTher.2007,29:2333-2348.血糖(mmol/L)艾塞那肽甘精胰島素P<0.001p=0.022P<0.001P<0.001p=0.018早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前百泌達較基礎(chǔ)胰島素降低總體血糖波動

一項國際、隨機、開放性、交叉設(shè)計的研究，評估艾塞那肽和甘精胰島素在二甲雙胍或磺脲類單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的耐受性和療效；138例患者中，接受二甲雙胍聯(lián)合治療的為76例

結(jié)果顯示：艾塞那肽較基礎(chǔ)胰島素顯著降低總體血糖波動BarnettAH,etal.ClinTher.2007,29:2333-2348.2hPPG波動(mmol/L)P<0.001p=0.016P<0.001早餐中午晚上百泌達?與預(yù)混胰島素降低HbA1c相當GallwitzB,etalDiabetesCare.2011,34:604–606.HbA1c自基線的變化（%）艾塞那肽預(yù)混胰島素

（n=181）

（n=173）

一項隨機、開放性研究，評估艾塞那肽和預(yù)混胰島素在二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的療效和安全性；181例患者接受艾塞那肽治療，173例患者接受預(yù)混胰島素治療

研究結(jié)果顯示：艾塞那肽與預(yù)混胰島素降低HbA1c效果相似P=0.14百泌達較預(yù)混胰島素減少血糖波動NauckMA,etal.Diabetologia.2007,50(2):259-267.

評估艾塞那肽和預(yù)混胰島素在二甲雙胍和磺脲類治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的療效和安全性；253例患者接受艾塞那肽治療，248例患者接受預(yù)混胰島素治療

研究結(jié)果顯示：艾塞那肽與預(yù)混胰島素有效減少血糖波動預(yù)混胰島素艾塞那肽血糖水平（mmol/l）血糖水平（mmol/l）早餐前早餐后中餐前中餐后晚餐前晚餐后凌晨3:00早餐前早餐后中餐前中餐后晚餐前晚餐后凌晨3:00基線治療后基線治療后百泌達?在亞洲人、基線HbA1c高的患者中

降糖效果更好陳榕，王鯤，鄭青山，鄒大進2015CDSposter.

基線HbA1c=7.4%基線HbA1c=8.2%基線HbA1c=10.52%HbA1c自基線的變化（%）PAsian=100%PAsian=26%PAsian=0-1.12%-2.29%-1.39%中國T2DM治療新選擇—艾塞那肽2多重獲益強效降糖

顯著降低體重

低血糖風險更低改善胰島素敏感性保護β細胞功能GLP-1RA較基礎(chǔ)/預(yù)混胰島素

顯著降低T2DM患者的體重*百泌達沒有獲得治療肥胖和內(nèi)臟脂肪的適應(yīng)癥，體重和內(nèi)臟脂肪改變僅為臨床實驗中的次要終點。XihuaZhong,etal.DiabetesResClinPract.2015,109(3):451-460.GLP-1RA較基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素顯著降低體重隨機效應(yīng)模型預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素安慰劑基礎(chǔ)胰島素--2.43（1.43，3.43）預(yù)混胰島素-1.53（0.56，2.51）3.96（2.84，5.08）GLP-1RA-5.27（-6.17，-4.36）-3.73（-4.52，-2.95）-1.31（-2.00，-0.61）從PubMed、EmBase和CochraneLibrary篩選出符合標準的RCTs進行meta分析，比較GLP-1RA、基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素對于MET+/SU治療控制不佳的T2DM的血糖控制、體重情況GLP-1RA較基礎(chǔ)/預(yù)混胰島素

顯著減少低血糖基礎(chǔ)胰島素與預(yù)混胰島素的低血糖風險為GLP-1RA的5.2和19.36倍一項Meta分析，檢索了PubMed和Cochrane數(shù)據(jù)庫中至2011.12的RCT研究。共納入39項RCT研究17860例T2DM患者，分析比較了不同治療藥物聯(lián)合二甲雙胍治療對HbA1c、低血糖和體重的影響。OR(95%CI)磺脲類格列奈類DPP4iGLP-1RA基礎(chǔ)胰島素vs.0.54(0.17,1.85)0.45(0.09,2.17)4.22

(1.24,14.8)5.20

(1.77,16.45)預(yù)混胰島素vs.2.00

(0.62,6.68)1.67(0.32,8.06)15.67

(4.45,55.92)19.36(5.73,68.6)S.-C.Liuetal.Diabetes,ObesityandMetabolism14:810–820,2012.BunckMC,etal.DiabetesCare.2011,34:2041–2047.百泌達?較胰島素，長期治療改善胰島素敏感性治療3年后，與基線相比，艾塞那肽治療組M值增加了39%（P=0.006），而胰島素治療組沒有顯著變化（P=0.647）69名二甲雙胍治療的T2DM患者被隨機分配至艾塞那肽組（n=36）或甘精胰島素組（n=33），治療52周后停藥4周（但保持二甲雙胍方案），即進入2年延長期（用藥至168周），共計36名患者完成全部暴露期（艾塞那肽n=16；甘精胰島素n=20）;第0，52，56，172周行高胰島素正葡萄糖鉗夾，以M值表示鉗夾試驗最后30分鐘（即第90-120分鐘時）葡萄糖輸注率均值（胰島素介導(dǎo)的全身葡萄糖攝?。?P<0.05，與治療前相比較艾塞那肽BID長期治療，停藥后仍改善患者胰島素敏感性39%P=0.006P=0.647基線第172周*基線第172周**第172周：用藥3年，停藥4周后P=0.028P=0.464P=0.030艾塞那肽甘精胰島素用藥3年，停藥4周后第172周停藥4周后第56周用藥期第52周葡萄糖處置指數(shù)（DI）的變化12.510.07.55.02.50.0-2.569名二甲雙胍治療的T2DM患者被隨機分配至艾塞那肽組（n=36）或甘精胰島素組（n=33），治療52周后停藥12周（但保持二甲雙胍方案），即進入2年延長期（用藥至168周），共計36名患者完成全部暴露期（艾塞那肽n=16；甘精胰島素n=20）;第0，52，56，172周行高胰島素正葡萄糖鉗夾，以M值表示鉗夾試驗90-120min內(nèi)葡萄糖輸注率均值（胰島素介導(dǎo)的全身葡萄糖攝?。┢咸烟翘幹弥笖?shù)：DispositionIndex，精氨酸刺激的AIR值（第一相胰島素分泌量，高糖鉗夾試驗測定）乘以M值（胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝率，正糖高胰島素鉗夾試驗測定），是胰島素分泌和胰島素敏感性的綜合指標BunckMC,etal.DiabetesCare.2011,34:2041–2047.百泌達?較胰島素，長期治療改善β細胞功能艾塞那肽BID長期治療，停藥后仍改善患者β細胞功能2015ADA/EASD指南：GLP-1RA是與二甲雙胍兩藥聯(lián)合治療選擇之一三藥聯(lián)合聯(lián)合胰島素治療健康飲食，控制體重，增加體育鍛煉二甲雙胍高低風險不變/減輕消化道/乳酸中毒低如果單藥治療3個月后A1c未達標，進行兩藥聯(lián)合治療*

(未指示任何特定的參考；依據(jù)患者-&特殊疾病因子進行選擇):Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+3個月后，如果需達個體化目標HbA1c水平，需進行三藥聯(lián)合治療*

(未指示任何特定的參考標準):Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+三藥聯(lián)合治療3個月后，A1c未達標，患者(1)口服聯(lián)合用藥，轉(zhuǎn)為靜脈注射；(2)或GLP-1RA聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素，或(3)最佳滴定基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA或餐時胰島素。如果治療無效，考慮加入TZD或SGLT-2抑制劑

起始單藥療效(HbA1c)低血糖體重不良反應(yīng)成本磺脲類高中度風險增加低血糖低噻唑烷二酮高低風險增加水腫,FH,FX’s高DPP-4抑制劑I中度低風險中位少見高GLP-1-RA高低風險減少消化道高胰島素(基礎(chǔ))最高高風險增加低血糖a多變性磺脲類+orororor噻唑烷二酮

+ororororDPP-4抑制劑+orororGLP-1-RA

+oror胰島素(基礎(chǔ))+

orororTZDDPP-4-IGLP-1RAInsulinSUDPP-4-IGLP-1RAInsulinSUTZDInsulinSUTZDInsulinTZDDPP-4-IGLP-1RA基礎(chǔ)胰島素+ or兩藥聯(lián)合*療效(HbA1c)低血糖體重不良反應(yīng)成本InzucchiSE,etal.DiabetesCare2015;38:140–149.SUSGLT-2抑制劑

+orororTZDInsulinGLP-1RA餐時胰島素二甲雙胍

+SGLT-2抑制劑I中度低風險減少消化道，脫水高SGLT-2-ISGLT-2-ISGLT-2-ISGLT-2-ISUDPP-4-I2015AACE/ACE指南：GLP-1RA是聯(lián)合加藥治療的首選血糖控制的治療路徑生活方式干預(yù)(包括藥物輔助減重)就診時A1C＜7.5%就診時A1C≥7.5%就診時A1C＞9.0%單藥治療雙藥聯(lián)合三藥聯(lián)合癥狀無有雙藥聯(lián)合或三藥聯(lián)合胰島素±其他藥物加藥或胰島素強化治療參考胰島素治療路徑圖例較少不良事件或可能獲益謹慎使用二甲雙胍

GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類磺脲類/格列奈若治療3個月后仍未能達標，進行雙藥聯(lián)合*所列的藥物順序是按用藥登記進行建議GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑DPP-4抑制劑噻唑烷二酮類基礎(chǔ)胰島素考來維侖甲磺酸溴隱亭α-糖苷酶抑制劑磺脲類/格列奈若治療3個月后仍未能達標，則進行三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線治療藥物二甲雙胍或其他一線治療藥物＋二線治療藥物若治療3個月仍未能達標，則胰島素強化治療GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑噻唑烷二酮類基礎(chǔ)胰島素DPP-4抑制劑考來維侖甲磺酸溴隱亭α-糖苷酶抑制劑磺脲類/格列奈疾病進展ENDOCRINEPRACTICEVol21No.4April2015e1GLP-1RA在指南中的地位逐漸提升1.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國２型糖尿病防治指南（2０１３年版）.中國糖尿病雜志.2014,22(8):2-42.2.InzucchiSE,etal.DiabetesCare2015;