帕利哌酮ER在女性患者中的應(yīng)用

帕利哌酮ER在女性患者中的應(yīng)用小調(diào)研Q：女性患者的治療目標(biāo)是什么？治療方案是否有特異性？對藥物療效更敏感？家屬治療要求更高、更關(guān)注后期康復(fù)？對泌乳素相關(guān)不良反應(yīng)更敏感？其他？最新中國指南強(qiáng)調(diào)：

精神分裂癥各期治療在控制癥狀的基礎(chǔ)上需考慮功能改善2015精神分裂癥防治指南(第二版)精神分裂癥各期治療，控制精神病性癥狀至關(guān)重要Meta分析顯示，

帕利哌酮ER有效率顯著優(yōu)于其它整體SGAsCaiS,etal.NeuropsychiatrDisTreat.

2015Jul23;11:1817-34.帕利哌酮緩釋片療效與利培酮相當(dāng)(RR0.88，95%CI0.65-1.19，P=0.40)療效顯著優(yōu)于齊拉西酮(RR0.57，95%CI0.39-0.82，P=0.003)療效優(yōu)于阿立哌唑趨勢

(RR0.53，95%CI0.24-1.19，P=0.12)帕利哌酮緩釋片療效顯著優(yōu)于其他整體SGAs(RR0.83，95%CI0.72-0.96，P=0.01)療效與奧氮平相當(dāng)

(RR0.95，95%CI0.77-1.18，P=0.66)

KaneJ.etal.SchizophrRes.2007Feb;90(1-3):147-61.MarderSR,etal.BiolPsychiatry.2007Dec15;62(12):1363-70.DavidsonM,etal.SchizophrRes.2007Jul;93(1-3):117-30.安慰劑PaliER3mgPaliER6mgPaliER9mgPaliER12mg平均PANSS評分的改變-20-15-10-500481522293643#***********治療（天）#p≤0.05(所有帕利哌酮ER組vs.PBO)*p≤0.01;**p≤0.001(所有帕利哌酮ER組

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baselineversusplacebo(+/-SE)DAYS04815222936430-5-10-15-20-25-30Davidson3起效迅速：治療第4天即顯示出相對于安慰劑的顯著性改善療效顯著：帕利哌酮治療6周末，66.3%患者PANSS減分≥30%N=294研究完成率79.6%帕利哌酮緩釋片3mg:6mg:9mg:12mg=7%:37%:33%:21%65%的患者合并苯二氮卓類SchmaussM,etal.CurrMedResOpin.2012Aug;28(8):1395-404.PERTAIN研究:6周急性惡化患者（基線入組患者PANSS>100分）可變劑量研究PANSS減分幅度患者百分比女性對帕利哌酮ER的治療應(yīng)答更敏感一項(xiàng)為期6周的前瞻性、多中心、3b期、單臂研究共納入294例接受帕利哌酮ER治療的急性期精神分裂癥患者，評估帕利哌酮ER的治療應(yīng)答率、耐受性及安全性StephanHeres,etal.ProgressinNeuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry.48(2014):207–212.女性患者中高應(yīng)答比例達(dá)30.4%，男性患者中僅16.2%(P<0.01)患者百分比(%)高應(yīng)答者：治療終點(diǎn)時(shí)，PANSS總體評分減少≥50%，CGI-S評分減少≥2小調(diào)研哪種不良反應(yīng)您覺得最應(yīng)關(guān)注？帕里哌酮ER在女性患者使用的不良反應(yīng)處理有何方案？2014NICE指南將代謝問題的考慮位次提升至第一NICE2009.NationalClinicalGuidelineNumber82

；NICE2014.NationalClinicalGuidelineNumber178

1、EPS2、代謝3、其他1、代謝2、EPS3、心血管系統(tǒng)20092014考慮不良反應(yīng)相關(guān)因素2014：考慮不良反應(yīng)相關(guān)因素時(shí)，代謝升至第一位不良反應(yīng)相關(guān)因素代謝體重增加、糖尿病EPS靜坐不能、運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙心血管系統(tǒng)QT間期延長激素高催乳素血癥其他各種主觀不適體驗(yàn)女性伴隨代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)更高M(jìn)cEvoyJP,etal.SchizophrRes.2005;80:19-32.相對風(fēng)險(xiǎn)OR值CATIE研究顯示，689名符合分析標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者中，代謝綜合征的發(fā)病率按照NECP及AHA標(biāo)準(zhǔn)都達(dá)到了40%以上！并且女性具有更高的可能伴隨代謝綜合征！CATIE研究中的精神分裂癥男性與NHANESIII的普通美國人群相比，發(fā)生MS的概率為后者138%，而女性患者達(dá)到了251%！超MS標(biāo)準(zhǔn)的代謝問題發(fā)生率NECP：NationalCholesterolEducationProgramAHA：AmericanHeartAssociationNHANESIII：3rd

NationalHealthandNutritionExaminationSurvey帕利哌酮ER引起新發(fā)代謝綜合征比例顯著小于奧氮平SchreinerA,etal.PresentedatWWP.Barcelona.November15-18.20.代謝綜合征發(fā)生率*p<0.05*代謝綜合征：根據(jù)NCEPATPIII的定義代謝綜合征：[2001美國國家膽固醇教育計(jì)劃]NationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIII[NCEPATPIII]:腰圍男>102cm;女>88cmHDL男<40mg/dL;女<50mg/dL

;TG>150mg/dLBP高壓>130mmHg

低壓>85mmHg

空腹血糖>110mg/dL滿足上述任意三項(xiàng)即為代謝綜合征代謝綜合征是發(fā)生以下情況的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素1：

2型糖尿病

心血管疾病(CVD)患者百分比(%)既往使用阿立哌唑的精神分裂癥患者，

換用帕利哌酮時(shí)，患者體重較基線基本無變化平均體重(kg)研究設(shè)計(jì)：納入既往使用阿立哌唑治療不佳的精神分裂癥患者，換用帕利哌酮ER治療(3~12mg/d，無需滴定)，治療6個(gè)月。安全性評估終點(diǎn)：患者體重變化研究結(jié)果：既往使用阿立哌唑的精神分裂癥患者，換用帕利哌酮時(shí)，治療終點(diǎn)時(shí)患者體重相比基線的改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性基線及治療過程中患者體重變化情況第二屆國際精神分裂癥研究會(SIRS).2010年4月10日至14日.A.Schreiner.女性使用帕利哌酮后，

維持期泌乳素水平逐漸下降，或保持穩(wěn)定受試者在繼續(xù)接受帕利哌酮緩釋片時(shí)，在雙盲期的基線，可觀察到催乳素水平逐漸增加，此后其他時(shí)期逐漸下降或保持穩(wěn)定女性受試者催乳素中位水平隨時(shí)間變化圖(導(dǎo)入期、穩(wěn)定期及雙盲期)(安全集)導(dǎo)入及穩(wěn)定期雙盲期中位催乳素水平導(dǎo)入期及穩(wěn)定期與催乳素相關(guān)的TEAE性別PaliER(N=201)n(%)所有

性欲減退溢乳

性功能障礙2012(1.0)1(0.5)1(0.5)女性

月經(jīng)不規(guī)律

閉經(jīng)1103(2.7)2(1.8)注：發(fā)生率基于經(jīng)歷至少一次AE的受試者人數(shù)，而不是發(fā)生的事件數(shù)量μg/LRuiQ,etal.Progressinneuro-psychopharmacology&biologicalpsychiatry.2014Aug;4(53):45-53.雙盲期與催乳素相關(guān)的TEAE性別安慰劑(N=71)n(%)PaliER(N=64)n(%)女性

閉經(jīng)

月經(jīng)不規(guī)律4101(2.4)392(5.1)1(2.6)所有溢乳710641(1.6)注：發(fā)生率基于經(jīng)歷至少一次AE的受試者人數(shù)，而不是發(fā)生的事件數(shù)量然而，泌乳素水平的升高不一定帶來臨床癥狀泌乳素水平的升高不一定帶來臨床癥狀小分子泌乳素具有較高的親和性與生物活性PRL有四種異型結(jié)構(gòu)，包括：1.小PRL，分子量23000，具有高親和性與高生物活性的特點(diǎn)，

全部具備免疫反應(yīng)2.兩種糖基化形式的催乳素,分子量為250003.大PRL,分子量50000,包含有G-hPRL的二聚體與三聚體的形成4.大大PRL,分子量100000,可能提示G-hPRL與共價(jià)免疫球蛋白結(jié)合舒良.國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊.第30卷第3期.2003.正常人與高PRL者血液內(nèi)均可出現(xiàn)“大”與“大大”PRL，由于它們與受體的結(jié)合力低，可以不出現(xiàn)溢乳癥狀這就造成了血中PRL水平與臨床癥狀不相符合的現(xiàn)象：有時(shí)血中PRL升高而不出現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳，有時(shí)血中PRL僅稍升高卻發(fā)生分泌失調(diào)、不孕等情況帕利哌酮ER治療未增加泌乳素相關(guān)不良反應(yīng)MarderSR,etal.BiolPsychiatry.2007Dec

15;

62(12):

1363-70.n=444n=106n=112n=112患者百分比研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)納入444例急性期精神分裂癥患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照研究，隨機(jī)分為安慰劑組(n=106)，帕利哌酮ER6mg組(n=112)，帕利哌酮ER12mg組(n=112);治療6周，評估泌乳素相關(guān)不良反應(yīng)研究結(jié)果：帕利哌酮ER6mg組未發(fā)生泌乳素相關(guān)不良反應(yīng)，帕利哌酮ER12mg組泌乳素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)泌乳素水平升高的主要處理方案臨床主要的處理方案包括：在癥狀穩(wěn)定的情況下的減量，合并一些對癥處理的藥物等對于對癥處理都無效，且意愿懷孕的婦女，可考慮調(diào)整藥物Step1.Step2.舒良,等.中國新藥雜志.2011;16(20):1514-1521.調(diào)整藥物病情穩(wěn)定的情況下，調(diào)整藥物劑量+對癥處理合并小劑量阿立哌唑可以降低泌乳素水平。阿立哌唑3mg阿立哌唑6mg阿立哌唑9mg阿立哌唑12mg目前研究顯示，阿立哌唑輔助治療可以降低利培酮引起的泌乳素水平升高，這一結(jié)論只適用于使用小劑量(3mg/d)阿立哌唑,超過6mg/d時(shí)對泌乳素水平的影響有限1國內(nèi)研究評估了不同劑量阿立哌唑(5、10、15mg)治療利培酮所致高催乳素血癥的療效及安全性，結(jié)果顯示合并阿立哌唑可以降低利培酮所致高泌乳素血癥，且5mg/d為合適的聯(lián)用劑量2泌乳素水平降低比