近年mTOR信號通路及其與衰老的關(guān)系研究

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近年mTOR信號通路及其與衰老的關(guān)系研究本文關(guān)鍵詞：通路，衰老，信號，近年，關(guān)系

近年mTOR信號通路及其與衰老的關(guān)系研究本文簡介：衰老是一種自然規(guī)律,包括生理性衰老和病理性衰老。一般認(rèn)為生物體衰老作為一個復(fù)雜生物學(xué)過程,主要是其構(gòu)造和功能隨同著時間推移發(fā)生漸進(jìn)性老化和衰退,其實質(zhì)是機體內(nèi)分子、細(xì)胞和器官的老化或疾病,最終生物體死亡[1,2]。對衰老機制的研究是一個既陳舊又嶄新的生命科學(xué)領(lǐng)域,在人類開展和醫(yī)學(xué)漫出息程中,對衰老的

近年mTOR信號通路及其與衰老的關(guān)系研究本文內(nèi)容：

衰老是一種自然規(guī)律,包括生理性衰老和病理性衰老。一般認(rèn)為生物體衰老作為一個復(fù)雜生物學(xué)過程,主要是其構(gòu)造和功能隨同著時間推移發(fā)生漸進(jìn)性老化和衰退,其實質(zhì)是機體內(nèi)分子、細(xì)胞和器官的老化或疾病,最終生物體死亡[1,2]。對衰老機制的研究是一個既陳舊又嶄新的生命科學(xué)領(lǐng)域,在人類開展和醫(yī)學(xué)漫出息程中,對衰老的研究提出過數(shù)百種假說。衰老機制的研究或許就好似瞎子摸象。衰老學(xué)說反映不同側(cè)面的衰老機制,而mTOR(mammaliantargetofrapamycin,哺乳動物雷帕霉素靶蛋白)信號通路在衰老過程所起的作用倍受關(guān)注[3-5]。mTOR是細(xì)胞內(nèi)一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,作為細(xì)胞生理病理過程的關(guān)鍵調(diào)控分子,對來自細(xì)胞內(nèi)外的各種刺激(激素、生長因子、營養(yǎng)、能量、缺氧、應(yīng)激)等進(jìn)展承受、整合后作出應(yīng)對,介導(dǎo)的信號通路在生命過程中起著極其重要作用[6,7]。mTOR與AMPK(adenosine5-monophosphate-activatedproteinkinase)在細(xì)胞內(nèi)交互調(diào)控能量平衡,維持細(xì)胞的正常生理活動[4-6]。本文綜合近年mTOR信號通路及其對衰老的阻礙,為深化研究衰老提供參考。

1、mTOR信號通路

mTOR屬于PIKK(phosphoinostitide-3-kinase-relatedkinase)家族,作為一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,相對分子量約290kDa[8]。mTOR的活性可以被雷帕霉素結(jié)合細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)FKBP12(FK506bindingprotein12)產(chǎn)生特異性抑制[9-11]。細(xì)胞內(nèi)mTOR的兩種不同復(fù)合物是mTORC1(mTORcomplex1)和mTORC2(mTORcomplex2)[7]。

1.1\mTORC1和mTORC2關(guān)聯(lián)及其作用

mTOR激酶核兩個不同的蛋白質(zhì)復(fù)合物稱為mTORC1和mTORC2[8-10]。mTOR1對氨基酸、壓力、氧氣、能量和生長因子應(yīng)對,并對雷帕霉素敏感。它通過誘導(dǎo)和抑制合成代謝和分解代謝過程,促進(jìn)細(xì)胞生長,也促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程。mTORC2對生長因子應(yīng)對,調(diào)控細(xì)胞的生存和代謝,以及細(xì)胞骨架[11-13]。mTORC2對急性雷帕霉素治療不敏感,而慢性暴露于藥物可以破壞其構(gòu)造。mTOR復(fù)合物和已經(jīng)明白蛋白成分互相作用位點是相當(dāng)較復(fù)雜的[7]。

1.2、mTORC1信號通路調(diào)理

mTORC1由mTOR、Raptor、mLST8、PRAS40及Deptor組成,營養(yǎng)氨基酸、生長因子胰島素、胰島素樣生長因子等、細(xì)胞能量狀態(tài)AMP/ATP比值及氧含量等刺激可激活mTORC1活性[13-15]?？烧{(diào)理細(xì)胞生長、增殖、存活、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體發(fā)生、自噬等過程。mTORC1可調(diào)控與膜類相關(guān)的脂質(zhì)生成而進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞增殖。其主要效應(yīng)因子為膽固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白1/2(SREBP1/2)及PPAR。mTORC1可促進(jìn)SREBP1/2從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核,并進(jìn)步PPAR酶表達(dá)及活性,進(jìn)一步伐控與脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因表達(dá)[16-18]。

(1)上游信號通路:mTORC1誘導(dǎo)活化是在生長因子和胰島素作用下通過激活肌醇3磷酸激酶PI3K實現(xiàn)的。亮氨酸、精氨酸等營養(yǎng)素也以通過活化RagGTP酶調(diào)理mTORC1活性[11,12]。mTORC1信號通路的反響調(diào)理是S6K活化可抑制胰島素受體底物1(IRS1)而抑制Akt/TSC/Rheb/mTOR活性,這被認(rèn)為是胰島素抵抗構(gòu)成的重要機制。缺氧誘導(dǎo)因子1alpha;(HIF-1alpha;)也可調(diào)控REDD1活性反響調(diào)理mTOR以習(xí)慣缺氧環(huán)境[19]。(2)下游信號通路:mTORC1下游的直截了當(dāng)?shù)孜餅镾6K1和4E-BP(eIF4Ebindingprotein)。前者被磷酸化(T389)激活后可通過磷酸化核糖體蛋白S6促進(jìn)核糖體的發(fā)生,后者磷酸化后活性被抑制,不能再結(jié)合并抑制eIF4E從而促進(jìn)cap依賴的翻譯,兩者共同促進(jìn)蛋白質(zhì)合成,調(diào)理c-myc、cyclinD、p53、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子受體(EGFR)、HIF-1alpha;等的表達(dá)及細(xì)胞的生長增殖、血管生成等[20-22]。

1.3mTORC2信號通路調(diào)理

mTORC2包括mTOR、mLST8、Rictor、PRR5、protor、deptor和mSin1[7-9]。生長因子如胰島素信號可通過PI3K活化mTORC2,但詳細(xì)的機制還不明晰。研究覺察,在上游生長因子信號刺激下,mTORC2可定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的核糖體,對堅持核糖體構(gòu)造的完好起調(diào)理作用[23,24]。此外,mTORC2還可結(jié)合在與線粒體連接的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(mitochondrial-associatedERmembrane,MEM)上,從而調(diào)理線粒體功能,促進(jìn)細(xì)胞存活。目前已經(jīng)明白mTORC2的下游效應(yīng)激酶是AGC激酶家族的Akt、SGK1及PKC,主要效應(yīng)為調(diào)理細(xì)胞微絲骨架和促進(jìn)細(xì)胞存活[25-27]。

2、mTOR與衰老機制

mTOR與衰老確實切機制尚不明晰,其研究主要有基因支配學(xué)說、自在基學(xué)說、免疫學(xué)說、大分子交聯(lián)學(xué)說、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說等等,這些機制的互相關(guān)聯(lián)或許確實是衰老的真正緣故所在[28-30]。隨著生命科學(xué)研究不時進(jìn)步和細(xì)胞分子水平上研究進(jìn)展,阻礙細(xì)胞衰老的多種分子并參與代謝過程的信號通路對衰老的阻礙相當(dāng)重要,而近年mTORC1阻礙衰老的研究遭到人們普遍關(guān)注[7-9]。該理論認(rèn)為是,mTORC1通過生長因子和營養(yǎng)物質(zhì)激活,抑制細(xì)胞自噬和促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。隨著時間的推移,這可能會促進(jìn)細(xì)胞應(yīng)激(蛋白質(zhì)聚攏,細(xì)胞器功能障礙,氧化應(yīng)激),并可能導(dǎo)致?lián)p傷積累,細(xì)胞功能減退,從而促進(jìn)發(fā)生衰老相關(guān)疾病[28-30]。另外,mTORC1激活誘導(dǎo)干細(xì)胞耗竭,從而降低了組織的修復(fù)和加重組織功能障礙。限制飲食和雷帕霉素可能延緩衰老和調(diào)理這些mTORC1下游過程而延長命命。通過生長因子和營養(yǎng)物質(zhì)激活,抑制細(xì)胞自噬和促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。隨著時間的推移,這可能會促進(jìn)細(xì)胞應(yīng)激(蛋白質(zhì)聚攏,細(xì)胞器功能障礙,氧化應(yīng)激),并可能導(dǎo)致?lián)p傷積累,細(xì)胞功能減退,從而促進(jìn)發(fā)生衰老相關(guān)疾病[31]。另外,mTORC1激活誘導(dǎo)干細(xì)胞耗竭,從而降低了組織的修復(fù)和加重組織功能障礙。限制飲食和應(yīng)用雷帕霉素可能延緩衰老和調(diào)理這些mTORC1下游過程而延長命命。實驗研究也說明,在酵母、蠕蟲、果蠅以及小鼠等多種生物模型中,通過基因敲除、用雷帕霉素處置或飲食限制等手段抑制mTOR信號通路可延緩衰老[32]。限制飲食和調(diào)理細(xì)胞自噬反響有利于延長命命,而在這一過程中mTOR信號通路發(fā)揮重要作用[33]。

研究覺察,在酵母、低等生物、哺乳動物等當(dāng)能量攝入減少10%~50%時可以直截了當(dāng)抑制mTORC1通路,所呈現(xiàn)的基因譜表達(dá)變化和S6K1基因被敲除后的表達(dá)結(jié)果相類似[32]。此外,營養(yǎng)缺乏時抑制TOR蛋白并使細(xì)胞自噬激活,從而降解多余的、受損的和衰老的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器,并將這些無用物質(zhì)作為細(xì)胞重建修復(fù),或再生提供所需原料,到達(dá)延長命命的目的[23-25]。小鼠mTOR基因表達(dá)降低的百分比與平均壽命延長時間的百分比接近[30]。mTORC1信號通過雷帕霉素抑制后,造血干細(xì)胞的自我更新和造血功能進(jìn)步,誘導(dǎo)和促進(jìn)細(xì)胞自噬的發(fā)生,去除神經(jīng)退行性疾病細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)的異常蛋白質(zhì),從而延長命命[31]。

衰老過程是隨同免疫系統(tǒng)功能減退的過程,也是誘發(fā)感染性疾病形成老年人發(fā)病和死亡過程[32-34]。在這一時間進(jìn)程中,mTOR信號通路對機體T淋巴細(xì)胞活化、增殖和分化等發(fā)揮重要作用。一些內(nèi)分泌激素因子,激素的脂質(zhì)載體蛋白家族LCN2、LCN13和Mup1(majorurinaryprotein1)等蛋白質(zhì)等,也可能通過I3K/Akt/mTOR信號通路阻礙壽命。胰島素、生長因子和營養(yǎng)素,以及免疫細(xì)胞增殖、發(fā)育、分化成熟等在參與糖尿病、肥胖和腫瘤等衰老相關(guān)疾病信號傳導(dǎo)中,mTOR也是發(fā)揮重要作用的分子[35-37]。

3、mTOR與衰老相關(guān)疾病

熱量的攝入是阻礙壽命延長的重要要素已引起人們的廣泛關(guān)注,其中調(diào)理整體壽命的重要樞紐是mTOR途徑,因其最重要的作用是維持營養(yǎng)和能量的信號平衡[38-40]。不少藥理學(xué)和遺傳學(xué)數(shù)據(jù)支持mTOR在生物壽命過程中的作用,特別是女性。雷帕霉素可以延長各種小鼠品系壽命,而對雌性小鼠作用更大,如S6K1基因敲除的雌性動物表現(xiàn)出壽命延長。限制蛋白質(zhì)攝入和限制熱量而延緩老化的過程與mTOR參與親切相關(guān)[39-42]。mTOR介導(dǎo)動物的長命,可能與線粒體功能或自噬參與,或雌性激素通過改變mTOR信號存在一定關(guān)聯(lián)。mTOR信號通路在多種衰老相關(guān)疾病,特別是神經(jīng)退行性疾病,如阿爾茨海默病和帕金森病的發(fā)生開展過程扮演著重要角色。經(jīng)歷和學(xué)習(xí)功能受mTOR信號通路多種方式的調(diào)控。在神經(jīng)退行性疾病(AD、PD),mTOR信號通路阻礙神經(jīng)細(xì)胞不同水平的活化[43-45]。

3.1、阿爾茨海默病(Alzheimersdisease,AD)

AD臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性喪失短時經(jīng)歷和認(rèn)知功能障礙。這種疾病的病理特征是細(xì)胞外老年斑和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles,NFT)。淀粉樣蛋白級聯(lián)作為一種假說,認(rèn)為異常的淀粉樣前體蛋白(APP)的連續(xù)裂解beta;-分泌酶和gamma;-分泌酶導(dǎo)致果毒性Agamma;物種產(chǎn)生,從而引發(fā)一系列細(xì)胞功能障礙并形成突觸和神經(jīng)元損失。AD是一類與年齡呈正相關(guān)的老年癡呆的常見類型,其機制與減輕Abeta;及tau蛋白的病理損傷作用相關(guān)[46-48]。在使用雷帕霉素抑制mTOR的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中,AD樣認(rèn)知功能障礙可以得到阻止,Abeta;水平降低[49]。mTOR信號通路的深化研究或許有望成為治療AD導(dǎo)致的認(rèn)知障礙的新靶點。

3.2、帕金森病(Parkinsonsdisease,PD)

PD是一種常見的神經(jīng)退行性疾病,是中腦多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元的逐漸喪失導(dǎo)致運動功能障礙,表現(xiàn)為靜止性震顫、運動緩慢、肌強直和姿勢步態(tài)障礙。PD的病理特征是是中腦黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的變性死亡、紋狀體DA含量顯著性減少以及黑質(zhì)殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)呈現(xiàn)嗜酸性包涵體,即路易小體(Lewybody)。中毒性蛋白在PD大腦中的蓄積和自噬缺陷可能促進(jìn)疾病的發(fā)生開展[43]。自噬的刺激可能是誘導(dǎo)蛋白質(zhì)積累的機制。在細(xì)胞和小鼠研究中,雷帕霉素可以誘導(dǎo)自噬阻斷泛素化alpha;-突觸核蛋白在alpha;-突觸核蛋白過表達(dá)。另一方面,在PD小鼠模型中,激活A(yù)kt過度表達(dá)對神經(jīng)元胞體和黑質(zhì)紋狀體投射神經(jīng)元也具有維護(hù)作用。因此,mTOR通路參與PD的發(fā)病機制是多種途徑的。PD體外模型研究說明,PD相關(guān)毒素可以誘導(dǎo)Akt失活和AMPK活化,失活的Akt和活化的AMPK共同作用,通過抑制mTOR下游靶蛋白S6K1和4E-BP1的功能,最終結(jié)果是引起神經(jīng)元細(xì)胞死亡[50-52]。通過人為方法適當(dāng)調(diào)理AMPK/Akt/mTOR活動為預(yù)防和治療PD提供理論依照和研究防治藥物的方向。相對平衡的mTOR活化水平對神經(jīng)元的存活和維持正常功能是必需的,過高或過低的mTOR活性對神經(jīng)元存活和維持正常功能都是有害的[53]。

3.3、衰老相關(guān)的其他疾病

年齡相關(guān)性疾病的重要阻礙要素是衰老。大多數(shù)黃斑退變、免疫功能低下、高血壓、II型糖尿病和心血管疾病等都與年齡相關(guān),其根本要素都涉及mTOR信號通路異常。PI3K/Akt可上調(diào)mTOR的活性來參與調(diào)控造血干細(xì)胞衰老。例如,胰島素抵抗是II型糖尿病的重要特征,而維護(hù)胰島beta;細(xì)胞功能可能通過mTOR調(diào)理其下游的S6K1活性反響性調(diào)理胰島素的敏感性[7-9]。mTOR信號通路是細(xì)胞增殖分化的重要調(diào)控因子,該通路在許多類型的癌癥中被激活。異常活化的mTOR信號通路對腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成起著促進(jìn)作用,并阻礙腫瘤細(xì)胞周期的進(jìn)程[25-27]。mTOR信號網(wǎng)絡(luò)中包含的抑癌基因和原癌基因可以降低多種癌細(xì)胞系增殖才干。對mTOR通路作用機制的深化研究為抗腫瘤藥物的開發(fā)提供新的方向。mTOR抑制劑依維莫司可用治療胰腺起源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌和晚期腎細(xì)胞癌等,而西羅莫司酯化物作為注射型mTOR抑制劑已用于腎細(xì)胞癌治療[54-56]。

遺傳要素與環(huán)境要素相關(guān)的代謝綜合征,包括肥胖、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中等。通過應(yīng)用mTORC1信號通路抑制劑可以延長其壽命,并改善飲食誘導(dǎo)性年齡相關(guān)肥胖,減緩衰老速度,同時降低癌癥發(fā)生[54]。胰島素/胰島素樣生長因子1(IGF-1)信號通路和mTOR信號通路是新陳代謝的主要通路之一。在脂肪組織中抑制胰島素和mTORC1信號通路,可能促進(jìn)有利于身體安康的脂肪因子的生物合成和釋放[55]。mTOR抑制劑雷帕霉素及其衍生物可以用于預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄,也對改善心肌肥大、延緩心肌病發(fā)生開展等有一定作用[56-58]。

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是老年人常見的疾病,它以骨量減少,骨組織的顯微構(gòu)造發(fā)生改變,以松質(zhì)骨骨小梁變細(xì)、斷裂、數(shù)量減少,皮質(zhì)骨多孔和變薄為特征,以致骨的脆性增高,易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。mTOR信號通路參與骨代謝的調(diào)理,mTOR/S6K1通過調(diào)理IL-6和VEGF的合成,進(jìn)而調(diào)理骨構(gòu)成。

mTORC1信號通路的活化在成骨前體細(xì)胞的分化過程中也是必需的,用雷帕霉素阻斷該通路在成骨細(xì)胞中的活化,觀察到成骨細(xì)胞的分化明顯遭到抑制[4-6]。PI3K/AktNF-kappa;B軸參與細(xì)胞外基質(zhì)降解過程,而PI3K/Akt/mTOR軸可通過抑制自噬參與軟骨細(xì)胞死亡過程,雷帕霉素局部注射可抑制軟骨降解[9-11]。

mTOR是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶,在調(diào)理細(xì)胞的生長、增殖和存活中起著重要的作用。mTOR信號通路的作用機制是復(fù)雜和多方面的,它參與衰老和年齡相關(guān)疾病的發(fā)生開展的研究雖然獲得較大進(jìn)展,但mTOR信號網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性,阻礙衰老及其相關(guān)疾病確實切機制還有待深化研究。提示mTOR參與的衰老和衰老相關(guān)疾病的發(fā)病機制是世界性科學(xué)研究重點和熱點[6-9]。對mTOR信號參與衰老確切機制的研究,對mTOR信號通路為靶點進(jìn)展抗衰老和衰老相關(guān)疾病藥物研究將為人類的安康開展具有重要意義。由于mTOR信號通路失調(diào)與許多衰老相關(guān)嚴(yán)峻疾病親切相關(guān),故對mTOR信號通路在衰老及衰老相關(guān)疾病中的作用機制的研究,以提示衰老及衰老相關(guān)疾病的發(fā)活力制具有重要意義,并為研發(fā)以mTOR信號通路為靶點的抗衰老和衰老相關(guān)疾病的治療藥物提供新戰(zhàn)略。

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