第5章 堿催化縮合和烴基化反應(yīng)

第5章堿催化縮合和烴基化反應(yīng)乙米韋林的化學(xué)結(jié)構(gòu)式CalebinA的化學(xué)結(jié)構(gòu)堿催化縮合和烴基化反應(yīng)定義

堿催化縮合反應(yīng)或堿催化烴基化反應(yīng)是指含活潑氫的化合物在堿催化下摘去質(zhì)子形成碳負(fù)離子并與親電試劑的反應(yīng)。它們是用來增長碳鏈和合成環(huán)狀化合物的一類反應(yīng)。5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.1羥醛縮合反應(yīng)

含有a-H的醛或酮在稀堿催化下，生成B-羥基醛合酮，或經(jīng)脫水生成a，B-不飽和醛或酮的反應(yīng)稱為羥醛縮合反應(yīng)。反應(yīng)通式如下5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.1羥醛縮合反應(yīng)1.醛和酮的自身縮合反應(yīng)

將乙醛用稀NaOH處理，形成B-羥基丁醛，這是最簡單羥醛縮合反應(yīng)，反應(yīng)式如下

5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.1羥醛縮合反應(yīng)A.乙醛縮合反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理是:

5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.1羥醛縮合反應(yīng)B.丙酮的自身縮合其動力學(xué)特征是：V=[CH3COCH3]2.[OH-]，表明決定速率的步驟是碳負(fù)離子同第二分子丙酮的反應(yīng)。丙酮自身縮合反應(yīng)如下

5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.1羥醛縮合反應(yīng)

這種縮合反應(yīng)一般產(chǎn)率較低，實際操作中可采取一定措施，如移走產(chǎn)物使平衡向產(chǎn)物方向移動，產(chǎn)率可達(dá)70%-80%。反應(yīng)過程如下5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.1羥醛縮合反應(yīng)B-羥基醛或酮，可以發(fā)生脫水反應(yīng)從而形成a，B-不飽和醛和酮，若生成的是具有r-H原子的a，B-不飽和化合物，則它能進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)橄┗?fù)離子，后者能繼續(xù)發(fā)生縮合反應(yīng)，最終生成聚合物。例如5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.1羥醛縮合反應(yīng)2.醛和酮的混合縮合反應(yīng)

一個芳香醛和一個脂肪醛或酮，在強(qiáng)堿作用下發(fā)生縮合反應(yīng)生成a，B-不飽和醛和酮的反應(yīng)稱為Claisen-Schmidt反應(yīng)。例如5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.1羥醛縮合反應(yīng)2.醛和酮的混合縮合反應(yīng)

苯甲醛與乙醛在氫氧化鈉的水溶液或乙醇溶液中進(jìn)行反應(yīng)，得自身縮合產(chǎn)物和混合縮合產(chǎn)物，由于后者比前者易發(fā)生不可逆的失水作用，最后產(chǎn)物則變?yōu)槿夤鹑?.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.1羥醛縮合反應(yīng)2.醛和酮的混合縮合反應(yīng)5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.1羥醛縮合反應(yīng)2.醛和酮的混合縮合反應(yīng)利用該反應(yīng)可以從山蒼子油不經(jīng)分離直接合成a-紫羅蘭酮。反應(yīng)過程如下5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.1羥醛縮合反應(yīng)2.醛和酮的混合縮合反應(yīng)

這個反應(yīng)可以推廣為不含a-H的醛酮與含a-H的極性化合物（如硝基化合物、腈等）在堿存在下發(fā)生縮合反應(yīng)。例如5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.1羥醛縮合反應(yīng)2.醛和酮的混合縮合反應(yīng)5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.1羥醛縮合反應(yīng)2.醛和酮的混合縮合反應(yīng)羥醛縮合在有機(jī)合成上有重要的應(yīng)用，是增長碳鏈的有效方法。它在工業(yè)上的應(yīng)用，主要是將縮合生成的a，B-不飽和羰基化合物加氫還原成醇。例如5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.1羥醛縮合反應(yīng)2.醛和酮的混合縮合反應(yīng)羥醛縮合反應(yīng)還可以合成香料等5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.2酯縮合反應(yīng)

酯和R`CH2COR``型（含活性甲基或亞甲基）的羰基化合物在強(qiáng)堿作用下縮合，生成B-羰基化合物的反應(yīng)稱為Claisen酯縮合反應(yīng)。5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.2酯縮合反應(yīng)反應(yīng)應(yīng)式為R、R`可以是H、羥基、芳基或雜環(huán)基；R``可以是任意有機(jī)基團(tuán)。該縮合反應(yīng)在RONa、NaNH2、NaH等強(qiáng)堿催化劑作用下進(jìn)行。5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.2酯縮合反應(yīng)

以乙酸乙酯在乙醇鈉作用下生成乙酰乙酸乙酯為例，其縮合反應(yīng)機(jī)理如下5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.2酯縮合反應(yīng)

以Claisen酯縮合是制取B-酮酸酯和1.3二酮的重要方法，也是增長碳鏈的有效方法。該縮合可分為酯-酯縮合與酯-酮縮合兩大類。酯-酯縮合可發(fā)生于相同的a-H的酯，也可發(fā)生下不同的酯，其中之一為不含a-H的酯（常為甲酸乙酯、乙二酸二乙酯、苯甲酸乙酸等），則不同酯間的縮合仍可得到單一的B酮酸酯。5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.2酯縮合反應(yīng)例如：5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.2酯縮合反應(yīng)

酯-酮縮合的反應(yīng)機(jī)理與上述酯-酯縮合類似。在堿性催化劑作用下，酮比酯更容易形成碳負(fù)離子，則產(chǎn)物中混有酮自身縮合的副產(chǎn)物；若酯比酮更容易形成碳負(fù)離子，則產(chǎn)物中混有酯自身縮合的副產(chǎn)物。顯然，不含a-活潑氫的酯與酮間的縮合，所得的產(chǎn)物純度會高些。5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.2酯縮合反應(yīng)例如5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.3Perkin反應(yīng)

芳香醛與脂肪酐在堿催化劑存下加熱，縮合生成B-芳基丙烯酸的反應(yīng)，稱為Perkin反應(yīng)。本反應(yīng)通常僅適用于芳醛和不含a-H的脂肪醛。催化劑一般采用與脂肪酸酐相應(yīng)的脂肪酸的鈉鹽或鉀鹽，有時使用三乙胺、碳酸鉀等也能獲得較好的收率。5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.3Perkin反應(yīng)以苯甲醛和乙酸酐的反應(yīng)為例，其反應(yīng)機(jī)理表示如下5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.3Perkin反應(yīng)

以由于酸酐的a-H不如醛、酮中的a-H活潑，因而反應(yīng)往往需要較高溫度和較長時間。如果芳醛環(huán)上連有吸電子基，如—NO2、—X等吸電子基因時，反應(yīng)易于進(jìn)行，且產(chǎn)率較高；如果芳醛環(huán)上連有推電子基，如—CH3、—NH2等時，則反應(yīng)難于進(jìn)行，且收率較低。這些事實說明Perkin反應(yīng)的親核加成機(jī)理是合理的。5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.3Perkin反應(yīng)

舉例如下5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.3Perkin反應(yīng)取代苯甲醛類和取代苯乙酸類化合物，在三乙胺、乙酸酐存在下，加熱發(fā)生縮合反應(yīng)，生成相應(yīng)的a-苯基代肉桂酸的雙鍵為E型構(gòu)型的產(chǎn)物。取代a-苯基肉桂酸類化合物是具有潛在鉀通道開放活性的心血管藥物中間體。例如5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.3Perkin反應(yīng)

芳醛與環(huán)狀酸酐的反應(yīng)為一種特殊形式的反應(yīng)，也生成不飽和酸，只是烯鍵與羰基的相對位置因酸酐的不同而不同。例如，芳醛、丁二酸鈉與丁二酸酐共熱至100oC可得B,r-不飽和羧.一般認(rèn)為,由丁二酸鈉與丁二酸酐作用生成的丁二酸酐可能為反應(yīng)物,其反應(yīng)過程如下5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.3Perkin反應(yīng)5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.5Stobbe縮合

在堿存在下，酮與丁二酸酯的反應(yīng)，叫做Stobbe縮合。該縮合的反應(yīng)物更多的是采用酮，而不是醛。常用的催化劑為t-C5H9OK、RONa、NaH等。5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.5Stobbe縮合其反應(yīng)機(jī)理表示如下5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.5Stobbe縮合Stobbe縮合在有機(jī)合成上的應(yīng)用，在于其羧酸酯產(chǎn)物在強(qiáng)酸中加熱水解可發(fā)生脫羧反應(yīng)，得到較原來酮或醛增加三個碳原子的不飽和羧酸。例如5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.5Stobbe縮合

若以芳醛或芳酮原料，則生成的不飽和羧酸經(jīng)催化還原后再經(jīng)分子內(nèi)的Friedel-Crafts反應(yīng)可合成環(huán)己酮的稠環(huán)衍生物。例如，由苯甲醛合成a-萘滿酮，反應(yīng)式如下5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.5Knoevenagel-Doebner縮合

醛、酮與含活潑亞甲基的化合物(如丙二酸、丙二酸酯、氰乙酸酯等)在緩和的條件下即可發(fā)生a,B-不飽和化合物.該縮合反應(yīng)常用氨或胺為催化劑(如吡啶、哌啶、二乙胺的有機(jī)堿)。5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.5Knoevenagel-Doebner縮合現(xiàn)舉例如下5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.5Knoevenagel-Doebner縮合

該反應(yīng)的機(jī)理，與Stobbe縮合類似，它是利用含活潑亞甲基的化合物在有機(jī)堿催化下形成碳負(fù)離子，并繼之與醛或酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)。以叔胺為例，用吡啶作催化劑時，反應(yīng)按下述機(jī)理進(jìn)行5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.5Knoevenagel-Doebner縮合

以伯、仲胺或胺鹽為催化劑時，雖可能仍按上述機(jī)理進(jìn)行，但還可能由于醛或酮與這些堿形成加成產(chǎn)物（亞胺或Schiff堿）而后者也將成為該反應(yīng)的中間體，因而情況更為復(fù)雜，發(fā)生如下反應(yīng)5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.5Knoevenagel-Doebner縮合5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.5Knoevenagel-Doebner縮合

對于醛、酮發(fā)生的這類縮合反應(yīng)，作為等于物之一的活潑亞甲基化合物，若為丙二酸或丙二酸酯，并以吡啶和少量哌啶的混合物為催化劑，則稱為Knoevenagel-Doebner縮合；若以氰乙酸酯，并以乙酸胺為催化劑，則稱為Cope縮合。

Doebner主要在所使用的催化劑方面做了改進(jìn)。他應(yīng)用吡啶-哌啶混合物代替Knoevenagel原來采用的氨、伯胺、仲胺，從而減少了脂肪醛在進(jìn)行縮合時生成的副產(chǎn)物——B,r-不飽和酸,提高了a,B-不飽和酸的收率.Doebner改進(jìn)法不僅使條件溫和,反應(yīng)速率加快,產(chǎn)品純度和收率高5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.5Knoevenagel-Doebner縮合

例如5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.6Darzen反應(yīng)

Darzen縮合反應(yīng)也稱縮水甘油酸酯縮合,它是醛合酮與a-鹵代酸酯類化合物縮合生成a,B-環(huán)氧酸酯的反應(yīng)如下5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.6Darzen反應(yīng)

常用的堿催化劑為t-C5H9OK、RONa和NaNH2等,其中以t-C5H9OK的催化效果為最佳.

通常用氯代酸酯,但有時也可用a-鹵代酮為反應(yīng)物.a,B-環(huán)氧酸酯經(jīng)水解、脫羧可得到較原來的醛、酮增加至少一個碳原子的醛酮。例如5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.6Darzen反應(yīng)

常用的堿催化劑為t-C5H9OK、RONa和NaNH2等,其中以t-C5H9OK的催化效果為最佳.

通常用氯代酸酯,但有時也可用a-鹵代酮為反應(yīng)物.a,B-環(huán)氧酸酯經(jīng)水解、脫羧可得到較原來的醛、酮增加至少一個碳原子的醛酮。例如5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.6Darzen反應(yīng)

若用a-氯代酸酯與醛酮反應(yīng)，再水解、脫羧產(chǎn)物較原料醛酮只增加一個碳原子5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.6Darzen反應(yīng)Darzen縮合的反應(yīng)機(jī)理5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.7Diecmann縮合Diecmann縮合可視為分子內(nèi)的Claisen酯縮合，它可用于五元、六元、七元環(huán)的脂環(huán)酮類化合物的合成，也用于某些天然產(chǎn)物的甾體類化合物的合成。5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.7Diecmann縮合例如5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.7Diecmann縮合常用C2H5ONa、C2H5OK、NaH、與t-C5H9OK等強(qiáng)堿為催化劑。若使反應(yīng)高度稀釋的溶液中進(jìn)行，則可抑制二酯分子間的縮合，而使其分子內(nèi)縮合的概率增加，可以合成更大環(huán)的環(huán)酮類化合物。

5.1羰基化合物的縮合反應(yīng)5.1.7Diecmann縮合Dieckmann縮合為可逆反應(yīng)，其最好的證明是下列酮酯的異構(gòu)體。

5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.1單官能團(tuán)化合物的烴基化

酮、腈、酯單官能團(tuán)化合物的烴基化要用比EtO-更強(qiáng)的堿才能使其順利進(jìn)行，這是由于在它們的分子中a-H的酸性都較弱。它們的稀醇鹽又容易與未作用的原料起縮合反應(yīng)，在這種情況下，用更強(qiáng)的堿使酮、腈和酯幾乎全部變?yōu)橄〈见}，然后在與烴化劑作用，這樣可以獲得較高產(chǎn)率的烴化產(chǎn)物。5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.1單官能團(tuán)化合物的烴基化例如5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.1單官能團(tuán)化合物的烴基化例如5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.1單官能團(tuán)化合物的烴基化

降樟腦用三苯甲鈉和碘甲烷甲基化衍生物進(jìn)一步用甲基戊烯基氯烷基化時，則生成甲基戊烯基衍生物[10]。反應(yīng)式如下5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化

在官能團(tuán)化合物的分子中含有兩個活化基團(tuán)，a-H具有較強(qiáng)的酸性，烴基化作用可以在溫和條件下進(jìn)行，產(chǎn)率一般較好。合成上最重要的雙官能團(tuán)化合物有丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯、B-二酮及具有活性亞甲基化合物。它們可在醇鈉和相應(yīng)的無水醇溶劑中轉(zhuǎn)變?yōu)橄┐际截?fù)離子，然后與烴基化試劑反應(yīng)，生成單或雙烴基化產(chǎn)物。5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化1.丙二酸二乙酯的烴基化常用乙醇鈉作為堿性試劑，在無水乙醇溶液中進(jìn)行。利用烴化丙二酸酯易水解、脫酸的特性，可制備一取代或二取代乙酸。5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化1.丙二酸二乙酯的烴基化

取代丙二酸酯經(jīng)水解、脫酸后變成一元羧酸，用這個方法可以使鹵代烴分子中的碳鏈增長兩個碳原子。例如。5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化1.丙二酸二乙酯的烴基化二次烴化得二取代丙二酸酯。例如。5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化1.丙二酸二乙酯的烴基化二取代丙二酸酯經(jīng)水解、脫羧后生成a-取代羧酸。例如5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化1.丙二酸二乙酯的烴基化丙二酸脂同a，w-二溴化物作用，可得脂環(huán)型羧酸。例如5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化1.丙二酸二乙酯的烴基化在堿的作用下，丙二酸酯同碘作用時，將發(fā)生雙分子偶聯(lián)反應(yīng)，得四元羧酸酯中間產(chǎn)物，經(jīng)水解、脫羧產(chǎn)生丁二酸或它的衍生物。反應(yīng)式如下5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化1.丙二酸二乙酯的烴基化該反應(yīng)的機(jī)理如下5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化1.丙二酸二乙酯的烴基化丙二酸酯的單烴基衍生物的溴化或氯化所得中間體可分離出來，被用來合成a-氨基酸。反應(yīng)表示如下5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化2.乙酰乙酸的烴化與丙二酸酯類似，乙酰乙酸乙酯在乙醇溶液中與乙醇鈉作用生成烯醇鹽，烯醇鹽再與鹵代烴反應(yīng)生成單烴基化產(chǎn)物5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化2.乙酰乙酸的烴化取代乙酰乙酸乙酯用稀堿水解，再酸化脫羧后生成甲基酮，這叫成酮水解，產(chǎn)物比用作原料的鹵代烴碳鏈增加了三個碳原子。5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化2.乙酰乙酸的烴化乙酰乙酸乙酯及其單取代物用濃堿進(jìn)行水解時，發(fā)生乙?；ca-碳之間鍵的斷裂，產(chǎn)物為乙酸或取代乙酸，這一過程稱為成酸水解。例如5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化2.乙酰乙酸的烴化一取代乙酰乙酸乙酯可以繼續(xù)烴化，生成二取代乙酰乙酸乙酯。如果兩個烴基不同，考慮空間效應(yīng)，一般先引入大的烴基。反應(yīng)過程表示如下5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化2.乙酰乙酸的烴化二取代的乙酰乙酸乙酯比較難水解，堿的濃度增大，會發(fā)生乙酰基與a-碳之間鍵的斷裂生成酸。為了得到酮，可以在酸性溶液中進(jìn)行水解。例如5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化2.乙酰乙酸的烴化與丙二酸酯類似，乙酰乙酸乙酯或其衍生物也能同碘發(fā)生堿性縮合，產(chǎn)物經(jīng)水解，脫羧生成r-二酮。反應(yīng)過程表示如下5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化2.乙酰乙酸的烴化與丙二酸酯類似，乙酰乙酸乙酯或其衍生物也能同碘發(fā)生堿性縮合，產(chǎn)物經(jīng)水解，脫羧生成r-二酮。反應(yīng)過程表示如下5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化3.B二酮的烴化

B-二酮的酸性比較強(qiáng)(CH3COCH2COCH3的pKa=9)，在乙醇加水或丙酮溶液中，用堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽就可以使它們變成烯醇鹽以進(jìn)行烴化5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化3.B二酮的烴化強(qiáng)堿可以使Ｂ－二酮轉(zhuǎn)變?yōu)槎┐见}，二烯醇鹽與鹵代烴作用時,烴化常在甲基上發(fā)生。例如5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.3共軛加成反應(yīng)

活潑亞甲基化合物的碳負(fù)離子對a，B-不飽和化合物的親核加成（即1，5-加成），是活潑亞甲基化合物烴化的一種重要方法，該方法稱為邁克爾反應(yīng)。常用的活潑亞甲基化合物為丙二酸酯類、乙酰乙酸酯類和B-二酮類。常用的a，B-不飽和化合物為丙烯酸酯類（RCH=CHCOOR`）、烴基乙烯基酮類（RCOCH=CHR`）及丙烯腈類（RCH=CHCN）。反應(yīng)所用的催化劑可以是有機(jī)堿（如乙醇鈉、吡啶、哌啶、季銨鹽等）或無機(jī)堿（如NaOH、KOH等).例如5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.3共軛加成反應(yīng)5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.3共軛加成反應(yīng)5.2碳原子上的烴基化反應(yīng)5.2.3共軛加成