丙肝肝硬化的分級抗病毒治療策略課件

賈戰(zhàn)生教授主任醫(yī)師博士生導師第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院全軍感染病診療中心副主任第六屆中華醫(yī)學會感染病與寄生蟲病分會青年委員中華肝病學會陜西分會常委全軍第九屆醫(yī)學科委會專業(yè)委員會委員主要研究方向：1.病毒性肝炎的防治

2.肝病細胞治療的基礎(chǔ)與臨床研究

負責國家“十一五”和“十二五”科技重大專項課題負責國家“863”專題項目1項，分題1項國家自然科學基金課題6項軍隊科技進步二等獎1項發(fā)表論文180余篇主編專著:《肝病細胞治療》2005年，人衛(wèi)出版社《臨床微生物學》2010年，人衛(wèi)出版社《細胞治療學》2013年，科學出版社丙肝肝硬化的分級抗病毒

治療策略

賈戰(zhàn)生第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院全軍感染病診療中心Email:jiazsh@

手機成解毒滅活代謝分解病毒酒精藥物中毒免疫引起肝臟炎癥的因素多作家路遙演員傅彪畫家陳逸飛病毒性肝炎的危害—中國第一病

發(fā)病率高—病毒性肝炎發(fā)病居傳染病榜首經(jīng)濟損失嚴重—直接經(jīng)濟損失逾6800億具有中國特色—HBV世界之首,母嬰傳播,家庭聚性虛假廣告多—“游醫(yī)”和“虛假廣告”欺騙病人重大專項啟動—“十一五”和“十二五”規(guī)劃急性肝炎慢性肝炎重型肝炎肝炎肝硬化免疫細胞肝炎病毒肝炎病毒（HBV)慢性感染的自然史丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)與干擾素治療慢性丙型肝炎的標準化治療方案丙肝肝硬化的分級抗病毒治療策略DAA抗丙型肝炎治療藥物的進展內(nèi)容提要一、丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)與干擾素治療1963年Blumberg

1973年SteveM.Feinston

肝炎危害—中國第一病甲型肝炎病毒乙型肝炎病毒HCV的發(fā)現(xiàn)HoughtonM領(lǐng)導的研究組首次克隆、鑒定丙肝病毒基因序列衣殼RNA基因組病毒顆粒（核心）蛋白ChooQL,etal.Science.1989;244:359-62.

DiBisceglieAM,etal.NEnglJMed.1989;321:1506-10.DavisGL,etal.NEnglJMed.1989;321:1501-06.1989病毒顆粒（核心）蛋白病毒顆粒（核心）蛋白>3%（14省）

2～3%（11?。?lt;2%（6?。┬陆鞑厮拇ㄙF州海南廣東廣西云南河南江蘇安徽湖北臺灣福建江西湖南

寧夏山西陜西遼寧上海天津黑龍江山東青海甘肅北京河北浙江吉林內(nèi)蒙古重慶（1992-1995全國病毒性肝炎血清流行病學調(diào)查）我國省市自治區(qū)抗-HCV流行率SidneyPestka1982年Roche公司生產(chǎn)出基因工程干擾素在HC的發(fā)現(xiàn)同時

開始探索IFN治療丙型肝炎

2項普通IFN對慢性丙肝的前瞻性RCT，均證實對患者有效衣殼RNA基因組病毒顆粒（核心）蛋白ChooQL,etal.Science.1989;244:359-62.

DiBisceglieAM,etal.NEnglJMed.1989;321:1506-10.DavisGL,etal.NEnglJMed.1989;321:1501-06.1989IFN-αIFN-γIFN-βIFN-Ω↓二、慢性丙型肝炎的標準化治療方案SVR率(%)134480010203040506070普通干擾素1998年1普通干擾素+利巴韋林2002年4派羅欣?+利巴韋林2005年6派羅欣?2004年34125PEG-IFNα-2b(12KD)2001年2PEG-IFNα-2b(12KD)+利巴韋林2001554單藥治療方案聯(lián)合治療方案丙型肝炎抗病毒治療的發(fā)展80慢性丙肝抗病毒治療的歷程1.FriedMWetal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82；2./2002/2002HepatitisC2002116main.htm;3.HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140(5):346-55；4.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7;5.Swain

etal,EASL2007

2002200420072005至今羅氏派羅欣全球上市III期臨床派羅欣療效全面優(yōu)于普通干擾素1獲得國際多中心臨床試驗最高總體SVR率4制定慢性丙肝標準治療方案3派羅欣是治療慢性丙肝的標準用藥證實派羅欣治療獲得SVR即為徹底根治5NIH推薦派羅欣+利巴韋林作為丙肝治療的金標準2G1:SVR約40–50%G2/3:SVR約80%SVR=66%HCVRNA維持陰性>99%丙肝治療方案的演變48周固定療程優(yōu)化基因型EVR更優(yōu)化基因型治療期間的病毒學應答病毒載量Fried研究證明

PEG-IFNa-2a的療效全面優(yōu)于普通IFNFriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-82.Hadziyannis研究奠定

慢性丙肝個體化、規(guī)范化方案的基礎(chǔ)HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346-55.基因1型——派羅欣?180

g+RBV1000–1200mg/天，48周療程基因2/3型——派羅欣?180

g+RBV800mg/天，24周療程《丙型肝炎防治指南》的首選用藥以循證醫(yī)學為原則，參照國內(nèi)外研究成果制訂派羅欣+利巴韋林方案是《中國丙肝防治指南》推薦的首選方案中華肝臟病雜志,2004,12(4):194-198中國丙肝防治指南慢性丙肝標準治療方案PEGIFNa-2a180mg+利巴韋林1000mg/d48周>=2logHCVRNA考慮停藥治療到24周HCVRNA檢測丙肝病毒定性試驗(-)丙肝病毒定性試驗(+)繼續(xù)治療至48周停藥觀察HCVRNA定性檢測（-）或定量(-)繼續(xù)治療至48周《中國丙肝防治指南》基因型1型或HCVRNA>2×106拷貝/ml<2logHCVRNA12周早期病毒學反應中國丙肝防治指南

慢性丙肝標準治療方案治療方案：PEG-IFN

-2a180μg，每周1次，聯(lián)合應用利巴韋林800mg/d，治療24周。注：不能耐受利巴韋林者：可單用PEG-IFN

《中國丙肝防治指南》基因非1型或(和)HCVRNA

<2

106

拷貝/ml

基因型別病毒載量病毒因素認知水平藥物類型不良反應治療因素應答情況應答快慢應答程度身體狀況肥胖肝硬化合并癥宿主因素個體化治療患者的個體差異需要更個體化的治療方案三、丙肝肝硬化的分級抗病毒治療策略我國丙型肝炎病毒感染的臨床特征以上世紀末輸血或血源感染者為多西部和農(nóng)村地區(qū)發(fā)病比例較高臨床表現(xiàn)隱匿，多數(shù)發(fā)現(xiàn)時就診斷為肝硬化脾功能亢進表現(xiàn)較早，WBC和PLT下降明顯干擾素治療遇到困難缺乏疫苗和有效并可用于治療的中和抗體患者，女，45歲20年前有輸血史抗HCV+,HCV-RNA

106copies/mlALT80u/L,AST58u/LB超未見異常血常規(guī)正常診斷慢性丙型肝炎處理

PEG-IFN-α180ug皮下注射1/周利巴韋林300mg口服3/日

療程48周典型病例一病例2患者，女，47歲，1989年生產(chǎn)時有輸血史抗-HCV+,HCV-RNA

2.8×105copies/mlALT65u/L,AST78/LB超肝光點增粗增強,

脾大,門靜脈內(nèi)徑1.4cm血常規(guī)WBC

2.1×109/L,PLT28×109/L典型病例二診斷丙肝肝硬化伴脾功能亢進處理

失去了干擾素抗病毒機會

只能對癥處理

保肝、升白細胞、抗纖維化等

分析討論已診斷為丙型肝炎10年前通干擾素規(guī)范治療病情穩(wěn)定5年本次病毒定量反彈再次應用PEG-IFN治療病例1病例210年前發(fā)現(xiàn)HCV感染2年前發(fā)現(xiàn)PLT下降發(fā)展到丙肝肝硬化無法用PEG-IFN治療肝功能損傷恢復困難鐘某，女，46歲，(ID:10687216)15年前有輸血史“肝硬化伴門脈高壓”住普通外科“脾功能亢進”進行了脾切除手術(shù)全面檢查發(fā)現(xiàn)，脾亢解除HCV-RNA在104

_106copies/mlALT/AST反復異常PEG-IFN-利巴韋林抗病毒丙肝肝硬化—脾切除—抗病毒治療

丙肝肝硬化脾切除或皮栓塞后抗病毒治療的臨床觀察

外科脾功能亢進的脾切除指證對脾功能亢進患者，首先應治療原發(fā)病。不能收效而原發(fā)病允許，可以考慮脾切除。脾亢脾切除的指征有以下幾點：①脾大顯著，造成明顯壓迫癥狀②嚴重溶血性貧血③相當程度的血小板減少及出血癥狀④粒細胞極度減少并有反復感染史丙肝肝硬化—脾栓塞—抗病毒治療應用部分脾栓塞(PSE)方法治療脾亢是介入治療學發(fā)展的結(jié)果栓塞的范圍選擇一般在40-70%對脾亢的改善有明確的效果與脾切除相比其并發(fā)癥較多對脾臟較大者、伴門脈高壓癥食道靜脈曲張明顯者，不主張進行栓塞治療不同治療結(jié)束后各組病毒學應答例數(shù)（%）分組RVR

EVR

ETVR

CHC組 10（35.7） 19（67.9） 23（82.1） GM-CSF組

7（28.0） 14（56.0） 17（68.0） PEG-IFN6（26.1） 9（39.1） 13（56.5）減量組 GM-CSF“陪伴”PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療丙肝肝硬化

各組隨訪時病毒學應答情況例數(shù)（%）分組 ETVR

隨訪24周隨訪48周

SVR

復發(fā)SVR

復發(fā) CHC組23 17（73.9）6（26.1）16（69.6）7（30.4） GM-CSF組

17 11（64.7）6（35.3）9（52.9）8（47.1） PEG-IFN減量組13 5（38.5）8（61.5）4（30.8）9（69.2）GM-CSF“陪伴”PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療停藥后的隨訪丙肝肝硬化“分級”抗病毒概念的提出肝硬化的分期：代償期和失代償期對肝功能的分級臨床上常用Child分級，MELD分級，我們國家1983年武漢會議提出的分級標準對于丙肝肝硬化病人，干擾素治療的限制主要是脾功能亢進導致的血細胞減少問題對脾功能亢進的分級：主要是根據(jù)血細胞下降的程度，分為輕、中、重三個度我們提出：HCV肝硬化的“分級”抗病毒的建議Ⅰ級：HCV肝硬化，脾亢由骨髓代償，應用一般升白細胞藥物可以耐受干擾素抗病毒Ⅱ級：輕度脾亢，應用G-MSF和IL-11，可以耐受干擾素抗病毒治療Ⅲ級：中度脾亢，脾臟重大中度以下，可以應用部分脾栓塞治療脾亢，然后耐受干擾素抗病毒治療Ⅳ級：中或重度脾亢，脾腫大明顯，伴中、重度食道靜脈曲張，采用脾切除后，可應用正常劑量或減少劑量干擾素抗病毒Ⅴ級：丙肝肝硬化肝移植術(shù)后，可應用干擾素抗病毒治療四、DAA抗丙型肝炎治療藥物的進展DAA:direct-actingantiviralagents

蛋白酶抑制劑III期臨床試驗1.JacobsonIM,etal.NEnglJMed.2011;364:2405-2416.2.ShermanKE,etal.NEnglJMed.2011;365:1014-1024.3.ZeuzemS,etal.NEnglJMed.2011;364:2417-2428.4.PoordadF,etal.NEnglJMed.2011;364:1195-1206.5.BaconBR,etal.NEnglJMed.2011;364:1207-1217.TelaprevirTreatment-naiveADVANCE[1]ILLUMINATE[2]Treatment-experiencedREALIZE[3]BoceprevirTreatment-naiveSPRINT-2[4]Treatment-experiencedRESPOND-2[5]已上市的DAA藥物將歐美基因1型患者的SVR提高至65－72%SPRINT-2研究:boceprevir+Peg-IFNa-2b治療G1初治患者PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-4]

隨機分組隊列1=938非黑人患者;隊列2=159黑人患者BOC=boceprevir(800mgPOtid);PEG=Peg-IFNa-2b(1.5mg/kg/wk);RBV=ribavirin(600-1400mg/d)1097G1初治患者042448722812BOC(RGT)N=368BOC+Peg-IFNa-2b+RBVN=366對照組N=368TW8-24HCVRNA陰性TW8-24HCVRNA陽性PEG+RBV4wkPEG+RBV4wkPEG+RBV4wk安慰劑+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV24wk安慰劑+Peg-IFNa-2b+RBV20wk隨訪24wk隨訪24wk隨訪24wk隨訪24wk07247212472241247228241247248282412472048282412472DAA三聯(lián)方案為歐美基因1型患者

帶來更高的治愈希望ADVANCETelaprevir+Peg-IFN-2aSVR(%)SVR(%)4438020406080100020406080100三聯(lián)療法SOC三聯(lián)療法SOCSPRINT-2Boceprevir+Peg-IFN-2b7265JacobsonIM,etal;ADVANCEStudyTeam.NEnglJMed.2011;364(25):2405-16.PoordadF,etal;SPRINT-2Investigators.NEnglJMed.2011;364(13):1195-206.Δ=28Δ=27但是同樣三聯(lián)治療也帶來的新的問題

更加復雜的治療方案是否需要RGTExtendedRVR等概念的提出耐藥問題貧血、皮疹、味覺障礙等不良反應發(fā)生率高>30%和其它合并用藥之間的相互作用尚不明了Boceprevir與Telaprevir的常見不良事件Boceprevir三聯(lián)方案與pegIFN/RBV相比最常見的不良事件是貧血、中性粒細胞減少和味覺障礙不良事件,%Boceprevir+PegIFN/RBVPegIFN/RBV初治患者貧血中性粒細胞減少味覺障礙(n=1225)502535(n=467)301916經(jīng)治患者貧血味覺障礙(n=323)4544(n=80)2011Boceprevir[packageinsert].May2011.Telaprevir[packageinsert].May2011.不良事件,%Telaprevir+PegIFN/RBV

(n=1797)PegIFN/RBV

(n=493)皮疹5634貧血3617肛直腸癥狀297Telaprevir三聯(lián)方案與pegIFN/RBV相比最常見的不良事件是貧血