醫(yī)院培訓(xùn)課件：《實驗性研究及其實例分析》

實驗性研究及其實例分析醫(yī)學(xué)研究類型/分類法則Cohortstudy研究人群調(diào)查方向追蹤收集資料暴露+—疾病人數(shù)abcd比較a/(a+b)c/(c+d)Experimentalstudy合格的研究對象方向追蹤收集資料隨機(jī)分組實驗組(干預(yù)組)對照組有效應(yīng)無效應(yīng)無效應(yīng)有效應(yīng)實驗性研究

臨床試驗人群試驗動物實驗科研設(shè)計

實施

統(tǒng)計分析

科研選題

總結(jié)歸納

臨床試驗RCT（隨機(jī)對照試驗）

類實驗（非隨機(jī)對照臨床試驗）研究因素受試對象研究效應(yīng)三要素：其他因素其他效應(yīng)科研設(shè)計的基本要素與原則四原則：對照原則重復(fù)原則隨機(jī)化盲法基本要素?

（詳細(xì)具體/可操作）苦參素制劑治療慢性乙型肝炎的臨床試驗增液承氣湯對胃排空障礙的療效研究Q&A以“新生兒在藍(lán)光照射治療高膽紅素血癥時采用布尿布和紙尿褲遮會陰的對比研究”為例，說明“隊列研究”和“實驗性研究”這兩類研究在下面幾個方面的異同：

1.研究對象的選擇/分組；

2.暴露因素/處理因素、結(jié)局的確定，資料收集；

3.研究難易程度及科學(xué)性強(qiáng)弱。RCT

RandomizedControlledTrial

隨機(jī)對照試驗

RCT設(shè)計RCT：設(shè)計與實施

制定計劃

1.確定研究目的

2.研究對象

3.研究因素與觀察指標(biāo)

4.實驗設(shè)計的基本原則

5.倫理學(xué)

6.其他，如分析方法/質(zhì)量控制/人員組織安排等實施,資料的整理分析一、研究對象的選擇診斷標(biāo)準(zhǔn)是確定研究對象的首要條件

納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

RCT設(shè)計模式納入與排除標(biāo)準(zhǔn)在納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的共同控制下，使符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的人組病例，相對“單純”，從而避免過多因素的干擾，使得研究結(jié)果有著相對可靠的病例基礎(chǔ)。其次，有試驗藥物的不良反應(yīng)史者、病情危篤而有意外事件發(fā)生的可能者亦應(yīng)列入排除的標(biāo)準(zhǔn)。除非專業(yè)研究需要，一般孕婦不宜列為新藥治療性的研究對象。研究對象的選擇嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)提高了研究群體的內(nèi)在真實性，但所得的結(jié)果無法適用于各種類型的臨床患者，即失去了整體代表性，又影響了外在的真實性。一般可根據(jù)研究的目的，確定納入標(biāo)準(zhǔn)，對抽樣的病例進(jìn)行觀察。然后通過多層次的分別觀察，逐步積累資料，并對這些資料綜合，實現(xiàn)其認(rèn)識整體的規(guī)律。二、研究對象分組

三、處理因素二、研究對象分組

隨機(jī)分組設(shè)置對照隨機(jī)化randomization機(jī)會均等隨機(jī)≠隨便

隨機(jī)抽樣

隨機(jī)分組四級設(shè)計方案一級設(shè)計方案

為前瞻性、隨機(jī)研究設(shè)計方案，具有對照，研究者通過設(shè)計可以主動控制試驗干預(yù)措施或可能影響研究結(jié)果的有關(guān)偏倚因素，因而論證強(qiáng)度佳。包括隨機(jī)對照試驗、半隨機(jī)對照試驗、組群隨機(jī)對照試驗、交叉試驗、單個體的隨機(jī)對照試驗。

二級設(shè)計方案

屬前瞻性，有對照組，但研究者不能主動控制試驗干預(yù)措施，亦不能有效地控制若干偏倚因素對研究觀測結(jié)果的影響。包括隊列研究設(shè)計以及前-后對照試驗。三級設(shè)計方案

多設(shè)有對照組，研究者是不可能主動控制試驗干預(yù)或影響因一果效應(yīng)的因素的。所以論證強(qiáng)度屬于第三級。包括橫斷面研究、病例-對照研究、非傳統(tǒng)的病例-對照研究以及非隨機(jī)同期對照試驗。四級研究方案

為敘述性研究，含臨床系列病例分析、個案總結(jié)以及專家評述等，這些均非嚴(yán)格科研設(shè)計的產(chǎn)物，而系觀察的描述性經(jīng)驗或評述，所以，科學(xué)論證強(qiáng)度通常是弱的。

系統(tǒng)綜述

隨機(jī)試驗對照研究病例系列個人經(jīng)驗基礎(chǔ)研究最高最低治療效果證據(jù)質(zhì)量的分級每個受試對象以機(jī)會均等的原則隨機(jī)地分配到試驗組和對照組。目的是使各組非實驗因素的條件均衡一致，以消除對實驗結(jié)果的影響。實施隨機(jī)化的原則，最重要的就是為了防止對研究對象的選擇或分組分配時人為的主觀因素的干擾，包括來自于研究者或被研究者的兩個方面人為干擾。隨機(jī)分組單雙號？強(qiáng)調(diào)隨機(jī)對照試驗結(jié)果的真實性和可靠性，并無排斥臨床其他非隨機(jī)試驗的結(jié)果。由于執(zhí)行隨機(jī)的限制，常不得不應(yīng)用非隨機(jī)的隊列研究以及非隨機(jī)同期對照試驗等設(shè)計方案。但在判定和解釋結(jié)果時，其治療效果的真實性有所差別。對效果強(qiáng)大的防治措施和預(yù)后極差的臨床疾病，常無需隨機(jī)對照試驗，也能判斷防治措施的效果。例如青霉素的療效.

隨機(jī)化隨機(jī)分組的方法

（一）簡單隨機(jī)法（二）分層隨機(jī)法（三）區(qū)組隨機(jī)法（四）半隨機(jī)法

簡單隨機(jī)法

1．拋硬幣法2．隨機(jī)數(shù)字表法3．?dāng)S骰子法4．抽簽隨機(jī)法5．電子計算機(jī)或計算器隨機(jī)分組

實驗設(shè)計類型完全隨機(jī)分組設(shè)計配對設(shè)計/交叉設(shè)計隨機(jī)區(qū)組設(shè)計拉丁方設(shè)計/析因設(shè)計/正交設(shè)計1.區(qū)分處理因素與非處理因素的效應(yīng)，是比較的必要基礎(chǔ)

藥物治療例:老年性慢性支氣管炎氣候轉(zhuǎn)暖,自然緩解2.消除和減少實驗誤差3.確定治療或藥物毒副反應(yīng)的可靠方法處理組：對照組：比較結(jié)果處理因素非處理因素+處理效應(yīng)+非處理效應(yīng)非處理因素非處理效應(yīng)處理因素處理效應(yīng)對照的意義四、盲法應(yīng)用概念在臨床試驗中，如果受試者、觀察者和資料分析或報告者不知道試驗對象分配的所在組，接受的是試驗措施還是對照措施，這種試驗的方法，稱盲法試驗?zāi)康氖菫榱擞行У乇苊庋芯空呋蚴茉囌叩臏y量性偏倚和主觀偏見。

盲法的分類單盲:

如果只是研究對象不知道自己是在試驗組還是對照組，叫做“單盲”。對檢驗人員，或病理學(xué)醫(yī)師隱瞞患者的診斷治療情況，讓他們據(jù)實報告實驗結(jié)果與診斷，也屬于單盲。雙盲:

受試者和試驗的執(zhí)行者雙方都不知道分組情況，也不知道受試者接受的屬于哪一種干預(yù)措施。三盲:

受試者、觀察者和資料分析或報告者都不知道參與受試的對象分在哪個組和接受哪種干預(yù)措施，全部采用編號密封，稱為“三盲”。它可避免雙盲法在資料分析時的測量性偏倚。盲法設(shè)盲對象受試者觀察者結(jié)局評估或數(shù)據(jù)分析者不盲單盲雙盲三盲×√√√××√√×××√資料收集與分析評價治療效果的主要指標(biāo)有效率治愈率生存率

評價預(yù)防措施效果的主要指標(biāo)

保護(hù)率效果指數(shù)論文評價:多中心臨床試驗《臨床科研設(shè)計》學(xué)習(xí)目標(biāo)隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，臨床醫(yī)學(xué)研究的重要性獲得了廣泛的認(rèn)同，越來越多的臨床醫(yī)師在從事忙碌醫(yī)療工作的同時加入到了臨床研究的隊伍中。每年有大量的基于臨床研究的文章發(fā)表于各級不同的醫(yī)學(xué)雜志上，然而很多的臨床醫(yī)師和研究者缺乏在方法學(xué)上批判性地評閱文獻(xiàn)、評估發(fā)表的臨床研究結(jié)果的技巧。

鑒賞科研論文

發(fā)表最適論文臨床試驗研究論文評價標(biāo)準(zhǔn)防治效果的結(jié)論是否從隨機(jī)對照臨床試驗中獲得是否報道了全部的臨床結(jié)果應(yīng)詳細(xì)介紹研究對象的情況是否同時考慮臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義防治措施的實用性論文結(jié)論中是否包括了全部研究對象在試驗研究中患者

是否真正隨機(jī)分配接受防治措施

這是決定防治研究的結(jié)果是否真實的最關(guān)鍵問題，因為只有隨機(jī)分配能真正實現(xiàn)對照組與治療組間已知和未知影響預(yù)后因素的平衡分布，確?？杀刃裕渥罱K觀察到的差異是真正來自防治措施。隨機(jī)分配的方法很嚴(yán)格，應(yīng)特別注重隨機(jī)分配是否為隱蔽的。注意區(qū)分隨意分配和簡單的半隨機(jī)分配。閱讀文獻(xiàn)時，應(yīng)確定其隨機(jī)分配的具體方法。新藥臨床試驗的分期I期臨床試驗：志愿者，初步臨床藥理學(xué)與人體安全性評價實驗。Ⅱ期臨床試驗是采用盲法隨機(jī)對照的小范圍臨床試驗，進(jìn)一步評價新藥的有效性與安全性。一般應(yīng)成立專門的委員會或小組，對各實驗點(diǎn)執(zhí)行情況實施質(zhì)量監(jiān)控。Ⅲ期臨床試驗是擴(kuò)大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵守盲法隨機(jī)對照的原則，進(jìn)一步評價新藥的有效性與安全性。Ⅳ期臨床試驗為上市后的監(jiān)測。在廣泛使用的條件下，考察療效和不良反應(yīng)，應(yīng)注意罕見的不良反應(yīng)。一般所謂臨床試驗是指II、III期臨床試驗。多中心臨床試驗(multicenterclinicaltrial)是指由一個醫(yī)療單位總負(fù)責(zé)、多個單位合作、按統(tǒng)一試驗方案同時進(jìn)行的臨床試驗。多中心試驗優(yōu)點(diǎn)：短時間,范圍廣,代表性。多中心試驗必須在統(tǒng)一組織領(lǐng)導(dǎo)下，執(zhí)行一個共同制定的研究設(shè)計方案，并依此指導(dǎo)整個試驗。多中心臨床試驗論文評價:多中心臨床試驗苦參素制劑治療慢性乙型肝炎的臨床試驗

----------中華內(nèi)科雜志2001Vol.40No.12P.843-846論文評價增液承氣湯對鼻飼患者胃排空障礙作用研究挑戰(zhàn)指數(shù)

★★★★★成就感指數(shù)★★★★★RCT HouFF(候凡凡):EfficacyandSafetyofBenazeprilforAdvancedChronicRenalInsufficiency.NEnglJMed,2006,354:131-140

隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究。貝那普利本是降血壓藥。但該研究表明，用貝那普利治療晚期慢性腎功能衰竭病人，顯著減少了腎功能惡化的危險，即延長了這些晚期腎功能衰竭病人的生命，其創(chuàng)新性顯而易見、科學(xué)性也很強(qiáng)，每組約110例病人，隨訪3年余。增液承氣湯對胃排空障礙作用研究設(shè)計：對象選擇、分組？

盲法是否必要，怎么實現(xiàn)？

怎樣遵循倫理規(guī)范？實驗性研究值得注意的若干問題對照原則重復(fù)原則隨機(jī)化盲法基本原則醫(yī)學(xué)倫理研究者有權(quán)進(jìn)行研究和有權(quán)獲得知識被研究者個人有自主權(quán)、隱私權(quán)和尊嚴(yán)權(quán)隨機(jī)分組的方法

（一）簡單隨機(jī)法（二）分層隨機(jī)法（三）區(qū)組隨機(jī)法（四）半隨機(jī)法

簡單隨機(jī)法

1．拋硬幣法2．隨機(jī)數(shù)字表法3．?dāng)S骰子法4．抽簽隨機(jī)法5．電子計算機(jī)或計算器隨機(jī)分組

隨機(jī)區(qū)組設(shè)計具體做法是：將課題需要的研究對象總?cè)藬?shù)，分為四人一區(qū)組，對各個區(qū)組內(nèi)的患者，分別根據(jù)隨機(jī)表的數(shù)字進(jìn)行編號分組，確定奇數(shù)和偶數(shù)各屬于哪一組，例如，設(shè)定奇數(shù)為A組，偶數(shù)為B組，再查隨機(jī)表進(jìn)行分組。又稱隨機(jī)單位組設(shè)計即將幾個受試對象按一定條件配成區(qū)組，再將每一區(qū)組的受試對象隨機(jī)分配到各個處理組中。

A接受甲處理實驗對象→配成區(qū)組→隨機(jī)分配區(qū)組中

B接受乙處理

C接受丙處理

D接受丁處理隨機(jī)區(qū)組設(shè)計Randomizedblockdesign隨機(jī)分組

隨機(jī)分組

隨機(jī)分組

隨機(jī)分組

預(yù)

選

對

象

研

究

對

象

納入

標(biāo)準(zhǔn)

區(qū)組1

區(qū)組2

區(qū)組3

區(qū)組n

?

?

?

按配伍

條件

4個水平

4個水平

4個水平

4個水平

隨機(jī)區(qū)組設(shè)計交叉設(shè)計：增液承氣湯對胃排空障礙作用研究實驗設(shè)計類型完全隨機(jī)分組設(shè)計配對設(shè)計/交叉設(shè)計隨機(jī)區(qū)組設(shè)計拉丁方設(shè)計/析因設(shè)計/正交設(shè)計本例的盲法應(yīng)用醫(yī)學(xué)倫理一方面，研究者有權(quán)進(jìn)行研究和有權(quán)獲得知識；另一方面，被研究者個人有自主權(quán)、隱私權(quán)和尊嚴(yán)權(quán)。雙盲法和對照設(shè)置的倫理問題應(yīng)急信件

在雙盲臨床試驗中，應(yīng)為每一個受試者準(zhǔn)備一份應(yīng)急信件，其中標(biāo)明所屬試驗組別，在發(fā)生緊急情況時，立即揭盲，以保證受試者的安全。不宜使用雙盲法的情況

針對危急病人如惡性腫瘤，以及處理(治療)手段非常特殊如外科手術(shù)等，不宜使用雙盲法。知情同意書/不良事件的妥善處理絕對知情,自愿國際上大多數(shù)醫(yī)學(xué)期刊已經(jīng)遵照國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(ICMJE)從2004年開始實行的規(guī)定，只對進(jìn)行了注冊的臨床試驗論文稿件考慮刊登。我國雖然也有20多家期刊發(fā)表聲明要求對臨床試驗進(jìn)行注冊，但國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)學(xué)期刊沒有實行上述規(guī)定。

關(guān)于臨床試驗注冊納入與排除標(biāo)準(zhǔn)/倫理在納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的共同控制下，使符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的人組病例，相對“單純”，從而避免過多因素的干擾，使得研究結(jié)果有著相對可靠的病例基礎(chǔ)。其次，有試驗藥物的不良反應(yīng)史者、病情危篤而有意外事件發(fā)生的可能者亦應(yīng)列入排除的標(biāo)準(zhǔn)。除非專業(yè)研究需要，一般孕婦不宜列為新藥治療性的研究對象。動物實驗類實驗

思考與練習(xí)以“新生兒在藍(lán)光照射治療高膽紅素血癥時采用布尿布和紙尿褲遮會陰的對比研究”為例，