紅霉素鏈霉菌發(fā)酵液中提取紅霉素教材

紅霉素鏈霉菌發(fā)酵液中提取紅霉素小組成員：

丁武斌、關祖元、何秀炎、紀昌衛(wèi)、劉蘊杰隊員任務丁武斌關祖元何秀炎

劉蘊杰

紀昌衛(wèi)任務分配撰寫報告，畫流程圖、制作PPT，查找文獻設計背景（紅霉素的性質、紅霉素的生產原理簡介）鏈霉菌發(fā)酵合成紅霉素的過程，料液特性，發(fā)酵液的成分，分離紅霉素時面臨的困難及如何解決各種分離方法的優(yōu)缺點和經濟性、高效性，選出最優(yōu)的分離方法。紅霉素提取方法的選擇、工藝流程的選擇、制作PPT

目錄一、設計背景1234二、紅霉素的生產流程三、提取紅霉素的方法選擇四、工藝流程設計目錄一、設計背景11一、設計背景1.1、紅霉素簡介1、抗生素分類（1）、β-內酰胺類如青霉素類、頭孢類等（2）、氨基糖苷類如鏈霉素、慶大霉素等（3）、大環(huán)內酯類如紅霉素、麥迪加霉素等（4）、四環(huán)素類如四環(huán)素、土霉素類等

紅霉素結構紅霉素是大環(huán)內酯類抗生素，是一種堿性抗生素紅霉素可分為四類：紅霉素A、B、C、D（根據R1、R2基團不同）紅霉素A是白色或類白色的結晶性粉末，微有吸濕性，味苦，易溶于醇類、丙酮、氯仿、酯類（如乙酯、丁酯、戊酯等），微溶于乙醚。在水中的溶解度為2mg/ml（25℃左右），它隨著溫度的升高而減少。在室溫和pH6～8的條件下，其溶液相當穩(wěn)定，溫度升高穩(wěn)定性下降。紅霉素熔點為135～140℃（游離堿水合物），190～193℃（無水游離堿）。且具有旋光性和紫外吸收峰。紅霉素堿能和有機酸或無機酸類結合成鹽，其鹽類易溶于水。在臨床上具有廣泛用途的是紅霉素A，它的抑菌活性最高。2、紅霉素的作用及應用范圍：紅霉素是廣譜抗生素，對格蘭陽性菌作用強，臨床上主要用于呼吸道感染、皮膚與軟組織感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染及胃腸道感染等。用于治療腹瀉、菌痢、膽結石、膽囊炎、綠膿桿菌繼發(fā)感染、支氣管炎、哮喘和膿毒性心內膜炎皆有效。紅霉素還起到預防心臟病的作用，用于輔助治療肺癌和節(jié)段性回腸炎。亦可用于預防風濕季節(jié)性發(fā)作。紅霉素得多副作用小。主要副作用為惡心和嘔吐等胃腸道反應，適用于青霉素過敏者。其作用機理是：核糖體是細胞中蛋白合成場所，無論原核或真核細胞內核糖體的含量都與細胞蛋白合成活性直接相關。一旦核糖體功能受到破壞，細胞會由于不能合成蛋白而死亡。紅霉素在細胞中的作用對象就是核糖體，其作用方式有兩種：一是抑制50S核糖體大亞基的形成，另一個是抑制核糖體的翻譯作用。目前市場上的主要紅霉素商品有：紅霉素軟膏、羅紅霉素、紅霉素眼膏、紅霉素腸溶膠囊、紅霉素腸溶片、紅霉素片、羅紅霉素片、紅霉素分散片等等。1.2、紅霉素的生物合成①丙酸鹽經過多步反應形成中間體6-脫氧紅霉內酯B；②在C-6上進行羥基化反應形成紅霉內酯B；③L-紅霉糖轉至內酯環(huán)的C-3位羥基上形成3-α-L-碳霉糖基紅霉內酯B；④D-紅霉氨基糖結構部分轉移至C-5羥基后得到紅霉素D；⑤紅霉素D在C-12羥基化可得紅霉素C，紅霉素C再甲基化則得紅霉素A；⑥紅霉素D的紅霉糖部分甲基化可形成紅霉素B。

合成主要步驟：原料來源：紅霉素的生源主要來自葡萄糖和氨基酸產生菌培養(yǎng)1.3、紅霉素的生產一般原理及步驟簡介生物合成發(fā)酵發(fā)酵液預處理和過濾紅霉素的提取精制目錄2二、紅霉素的生產流程2.1、一般流程2.2、發(fā)酵工藝要點2.3、發(fā)酵液的成分和提取難度分析2二、紅霉素的生產流程2.1紅霉素生產的一般流程沙土孢子母斜面孢子子斜面孢子孢子培養(yǎng)37℃,7～10天

孢子培養(yǎng)一級培養(yǎng)液二級培養(yǎng)液發(fā)酵液提取與精制種子培養(yǎng)5℃.60～70h種子培養(yǎng)33～35℃,35～40h

發(fā)酵

31℃,150~160h

2.2、發(fā)酵工藝要點

1、種子2、培養(yǎng)基3、培養(yǎng)條件的控制1、種子紅霉素斜面袍子培養(yǎng)基是由玉米漿、淀粉、氯化鈉、硫酸銨等組成袍子培養(yǎng)基消毒后必須快速冷卻為妥，過長對袍子生長不利。溫度37℃，濕度要求50％左右，母瓶斜面培養(yǎng)9d，子瓶斜面培養(yǎng)7d。要求成熟的孢子菌落呈深米黃色，色澤新鮮、均勻、無黑點，并要求每瓶的孢子數不低于1億個。將子瓶斜面孢子菌落制成袍子懸浮液，用微孔接種的方式接人種子罐

2、培養(yǎng)基發(fā)酵培養(yǎng)基成分由黃豆餅粉、玉米漿、淀粉、制鉤糖、碳酸鈣、硫酸銨、磷酸一氫鉀等組成。（1）氮源（2）碳源（3）前體（1）氮源以黃豆餅粉為主，其次是玉米漿和硫酸銨中間補料有花生餅粉、蛋白陳、酵母粉及氨水。分析：1、黃豆餅粉因消毒時泡沫較多，故一、二級種子罐及后期補料用部分花生餅粉代替，玉米槳質量對紅霉素生物合成也有影響。

2、有的工廠以玉米胚芽粉代替，因玉米胚芽粉的合磷量低于玉米漿，因此配方中無機磷用量相應增加。

3、采用豐富培養(yǎng)基往往能提高發(fā)酵單位，但培養(yǎng)基豐富了，固形物增加使溶解氧隨之下降，限制了抗生家產量的近—步提高。采用基礎原料液體化，即用蛋白酶水解各種餅粉，取濾液(酶解液)代替固體餅粉進行發(fā)酵，加上酶解液進行中間補料就使搖瓶發(fā)酥單位大幅度提高。

（2）碳源以葡萄糖為主(占80％一85％)，其次是淀粉(占15％一25％)。為了降低成本與節(jié)糧，生產上常用母液糖代替固體葡萄糖。（3）前體根據紅霉家生物合成途徑，紅霉素c轉為紅霉素A需要甲基供體，發(fā)酵過程加入丙酸或丙醇作為前體以提高紅霉家A的產量。注意:

丙酸或者丙醇作為前體時其加入量、加入速度及加入濃度控制不當易使菌絲自溶，甚至全罐損失。最好加入水稀釋降低丙酸濃度，減慢加入速度或用丙酸鈉代替。丙醇作前體時，代謝較穩(wěn)定，對pH影響小，發(fā)酵單位及成品的量都比較高，但要注意防火安全。菌種選育時用豆油作碳源可使產生菌利用脂肪酸的能力提高，培養(yǎng)基用豆油作碳源，可不加前體，不但能提高單位，還可延長周期3、培養(yǎng)條件的控制（1）通氣攪拌（2）溫度（3）pH（4）中間補料（5）通氨（6）發(fā)酵液濃度的控制（7）消泡（1）通氣攪拌發(fā)酵最初12小時內通氣量保持在0.4vvm，12小時后控制在0.8～1.0vvm，所用攪拌輸入功率為1.5～2kW/1000L。增大空氣流量和加快攪拌轉速會提高發(fā)酵單位，但必須加強補料的工藝控制，防止菌絲早衰自溶。（2）溫度采用全程31℃培養(yǎng)，紅色鏈霉菌對溫度較敏感，若前期33℃培養(yǎng)，則菌絲生長繁殖速度加快，40h新度即達最高峰，但衰老自溶亦快，發(fā)酵液容易下降。31℃培養(yǎng)菌絲生長雖比33℃饅，48h新度方達最高峰，但衰老較饅，使新度下降速度減緩，轉稀時間推遲。（3）pH整個發(fā)酵過程維持在6.6—7.2，菌絲生長良好，不自治，發(fā)酵單位穩(wěn)定。如在接種后24h內pH過低或偏高，則菌絲生長較饅，生物合成水平的差別也很顯著，特別在發(fā)酵前期，當pH為5.7—6.3時發(fā)酵終廠的單位僅為對照的一半。當PH為5.3時已經生成的紅霉素全部失效，菌絲自溶。當PH為6.3時紅霉素部分失效，pH在6.7—6.9有利于紅霉素的生物合成。

（4）中間補料

發(fā)酵過程中還原糖控制在1．2％一1．6％范圍內，每隔6h加入葡萄糖，直至故罐前12—18h停止加糖。有機氮源一般每B4r3—4次。根據發(fā)酵液濃度的大小決定補入量的多少，若濃度低可增加補料量；反之，則減少補料量，甚至適量補水，故罐前24h停止補料。前體一般在24h，當發(fā)酵液變濃，pH高于6．5時開始補入，每隔24hAR一次，全程共加4至5次，總量為o．7％一o．8％。（5）通氨紅霉素適宜后期通氨對提高發(fā)酵單位和成品質量均有好處，氨水加入方式以滴加最好。（6）發(fā)酵液濃度的控制

在一定的強度范圍內，紅霉素c含量與發(fā)酵液濃度呈負相關的關系。因此，適當提高發(fā)酵液濃度能減少紅霉素c組分的比例，從而保證成品質量。發(fā)酵液熟度與攪拌功效、氮源補人量及培養(yǎng)溫度有關。通過減慢攪拌轉速、改變攪拌葉型式、降低罐溫、增加有機氮源補量，滴加氨水等能提高發(fā)酵液的教度。但熟度過高會影響溶解氧的濃度，單位明顯下降，所以必須因地制宜進行發(fā)酵工藝控制。(7）消泡因發(fā)酵培養(yǎng)基有黃豆餅粉，故在培養(yǎng)基消毒及通爭氣時泡沫較多。一般以植物油(豆油或菜油)做消沫劑，不宜一次多量加入。

目錄3三、提取紅霉素的方法選擇3三、提取紅霉素的方法選擇分離提純發(fā)酵液成分產品性質用途性質不穩(wěn)定，pH過高、過低均會破壞紅霉素的結構直接作為醫(yī)藥用品僅有約4%~8%的紅霉素，其余為菌體、蛋白質、色素、油脂等提純的特點：

1、目標產物低；

2、雜質多，黏度大；

3、紅霉素是多組分抗生素；

4、性質不穩(wěn)定；

5、（藥品）符合特殊的質量和安全要求；傳統(tǒng)的提取工藝：1、溶媒萃取法。堿性條件下，紅霉素可以由水相轉移到有機相——萃?。凰嵝詶l件下，紅霉素由有機相轉移到水相——反萃取；反復的相轉移中實現濃縮和除雜。

當pH＞10.0時紅霉素基本以游離堿的形式存在，能溶于乙酸丁酯中，當pH＜6.0時，紅霉素以鹽的形式存在，其在水中的溶解度隨pH降低而迅速增大。

提取采用在乙酸丁酯及在醋酸緩沖液中反復萃取。

發(fā)酵液［預處理、過濾］工藝流程0.05％甲醛，3%~5%ZnSO4,NaOH調pH7.8~8.2濾洗液［提取、離心分離］用BA做二級順流萃取，一級pH10~10.2，二級Ph10.4~10.6一級萃取液［提取、離心分離］醋酸緩沖液做二級逆流萃取，一級pH5.0~5.2，二級Ph4.6~4.8醋酸緩沖液［提取、離心分離］用BA做三級順流萃取，pH分別為9.8~10、9.9~10.2、10~10.2，38~40％二級萃取液［結晶］加10%的丙酮，-5%以下，靜置24~36h結晶液［分離、洗滌］離心甩濾，蒸餾水洗滌濕晶體70~80℃，2666Pa干燥20h成品［制粒、干燥］2、中間鹽沉淀法：

紅霉素分子結構中有一個二甲基氨基官能團，是一個弱堿，pKa=8.6，在酸性條件下與某些酸會形成鹽，如紅霉素乳酸鹽。

在一次或二次有機溶劑萃取液中或者在一次或二次反萃液中使紅霉素轉成鹽的形式沉沉下來，包括草酸鹽、乳酸鹽和硫氰酸鹽，以硫氰酸鹽和乳酸鹽最為廣泛。發(fā)酵液［預處理、過濾］紅霉素乳酸鹽沉淀的工藝流程：0.05％甲醛,3%~5%ZnSO4,NaOH調pH7.8~8.2濾洗液［提取、離心分離］用BA做二級順流萃取，一級pH10~10.2，二級Ph10.4~10.6一次萃取液［乳酸鹽沉淀］緩慢加入用BA稀釋至20%~30%的乳酸pH6.0加完后繼續(xù)攪拌0.5h乳酸鹽濕晶體［提取、離心分離］適量BA洗滌，55℃干燥干晶體［溶解］在攪拌下將紅霉素乳酸鹽加入10%丙酮水溶液中溶解，pH6.0紅霉素溶液［堿化轉化］加氨水堿化，pH10水解溫度55℃濕晶體［分離、洗滌、干燥］甩濾，水洗至pH7~8,55℃干燥成品傳統(tǒng)工藝存在的問題：

1、ZnSO4作為絮凝劑

(1）濾餅中含有大量Zn2+，濾餅無法實現在利用，污染土壤；

(2）濾液萃取后的廢水中存在大量SO42+，廢水處理時產生有毒氣體H2S，污染大氣；

2、板框過濾

(1）過濾質量差，導致了乳化現象，降低了萃取收率，增加了溶媒用量，影響了產品的品質；

(2）過濾過程加入助濾劑影響產品的純度和收率；

(3）需要人為添加濾布、清洗濾布，無法自動化，生產效率低；

(4）產生廢水量大，增加廢水處理成本；

3、DRY500碟片式離心機（國內對紅霉素分離時多采用）。自動化程度低，需要人為拆卸、清洗，費時費力，影響生產進度；人為監(jiān)測pH值，不能及時監(jiān)控生產實況。

4、乳化現象。降低了萃取收率。5、破乳劑。用量大，價格昂貴，對人體有害，污染環(huán)境。6、萃取劑。消耗大，成本高，回收耗能大，廢液處理處理困難。7、其他

(1）萃取時pH一般在>10，反萃取時pH一般在<5，容易引起紅霉素的降解，尤其易發(fā)生酸性降解；

(2）發(fā)酵液堿化過程中，局部的過酸過堿降解紅霉素；

(3）板框過濾各板框間差異性大，過濾工藝穩(wěn)定性差，導致產品質量和收率波動較大。

改進工藝：

1、萃取法改進的工藝(1）固定床溶劑萃取法：將萃取劑（醋酸丁酯）浸漬在多孔介質（浮石顆粒）運用固定床技術萃取。

——避免乳化，減少產品損失，提高萃取收率及產品品質，不使用離心機

——處理效率低，廢料難以處理（2）以乙酸仲丁酯為萃取劑

——紅霉素的萃取收率提高

——高度易燃，長期接觸對眼、粘膜、皮膚有害；沒有解決多數問題

如何解決上述問題？

(3）薄膜濃縮：薄膜濃縮板框過濾后濾液

——減少溶媒耗量，但收率低(4）雙水相萃取：往發(fā)酵液中加入EOPO及K2HPO4晶體，攪拌靜置離心分相后萃取。

——分相迅速，濃縮倍數高，節(jié)省溶媒

——EOPO使用時有大量泡沫產生；生產成本高(5）相轉變萃?。禾砑右环N溶于水而不溶于萃取劑的惰性物質，降低萃取劑在發(fā)酵液中的溶解度。

——收率提高

——萃取劑乙腈易揮發(fā)易燃有毒；NaCl用量大，廢水難處理

2、鹽析法：向發(fā)酵液中加入足夠量的氯化鈉或硫酸鈉或其他鹽類，降低紅霉素的溶解度，提高紅霉素在萃取劑中的分配系數?！獪p少溶媒，紅霉素得率增加——采用離心或過濾；鹽用量大，廢液處理難；pH=7.5~11.5，破壞紅霉素結構3、膜分離處理

特點：（1）過程簡單、操作方便、經濟、節(jié)能、高效，無二次污染；

（2）無相變，不破壞產品結構；

（3）分離系數較大，分離效率高，產品收率

和品質好；

（4）不需要大量溶劑，廢水處理容易。膜分離原理：利用膜對混合物各組分滲透性能的差異實現分離、提純、濃縮，近似于篩分過程。應用于紅霉素提取的主要有：微濾（MF,0.02~10um）超濾（UF,0.001~0.02um）納濾（NF,1~10nm）（1）50nm陶瓷膜過濾：對剛出罐的發(fā)酵液直接過濾除渣，收率可達97.5%~99.5%——采用常規(guī)的酸堿清洗法，在60~70℃下循環(huán)清洗60min，可完全實現設備的清洗和膜的再生——工程設備上通量可以達到60L/(m2.h)——消除乳化現象（2）納濾——超濾采用CA-30超濾膜和NF-25納濾膜組合膜分離，總收率達到98%左右?！さ幕謴驮偕に噺碗s（3）微濾——納濾先用200nm的陶瓷膜在5-15℃對發(fā)酵液除雜，后采用NF-4040納濾膜濃縮——簡化了工藝流程，提高了產物收率——納濾處理前要去高價離子——膜通量不高

上述膜分離工藝技術在應用中面臨著：1）水的用量大；2）膜污染；

4、大孔樹脂吸附

吸附：一種物質從一相轉移到另一相

如何設計工藝？

1、預處理2、粗提3、精制4、廢料處理目錄4四、工藝流程設計4四、工藝流程設計4.1、預處理方法的選擇4.2、固液分離方法的選擇：4.3、分離純化方法選擇：4.4、總工藝流程14.1、預處理方法的選擇：離心法設備價格昂貴，能耗大，在實際生產中難以廣泛應用。絮凝法除菌率較高，但去除蛋白和多糖的效果較差，導致溶液黏度很高，影響后續(xù)結晶過程。經過以上分析，決定采用加入絮凝作為預處理的方案。其原理是利用電荷中和及大分子橋聯(lián)作用形成更大的粒子，可以使固形物顆粒增大，容易沉降、過濾和離心，提高了固液分離速度和液體的澄清度。24.2、固液分離及粗提取固液分離是將懸浮液中的固體和液體分離的過程，如將發(fā)酵液中的細胞、菌體、細胞碎片以及蛋白質沉淀物等物質分離。主要固液分離技術及其特點方法原理設備特點缺點離心在離心產生的重力場的作用下，加快顆粒的沉降速度常用碟片式離心機

適用于大規(guī)模工業(yè)應用，可連續(xù)或批式操作，操作穩(wěn)定性較好，易放大、推廣；半連續(xù)或批式操作時出渣、清洗繁雜，連續(xù)操作固形物含水量高，總的分離效率低。設過濾依據過濾介質的空隙大小進行分離常用板框過濾機設備簡單，操作容易，適合大規(guī)模工業(yè)應用分離速度低，分離效果受物料性質變化的影響，勞動強度大，自動化程度很低，需要添加大量助濾劑，更換大量濾布，產生大量廢水廢渣，污染環(huán)境，增加成本，產品質量差、收率低。膜分離依據被分離的分子大小和膜孔大小進行分離平板、卷曲、中空纖維、管式超濾器用于粗分離、脫鹽、濃縮、可無菌、批式或連續(xù)操作，適用性好，容易放大，、易于控制。高效、節(jié)能、環(huán)保。膜容易污染，分離效果與物料處理及性質關系密切。需精心護養(yǎng)、清洗。經過上述分析，我們采用膜分離的方法來進行固液分離34.3、分離純化主要的分離純化技術比較分離純化技術優(yōu)缺點分析萃

取

法溶媒萃取萃取劑消耗大，成本高、溶媒回收耗能大，廢液處理量大，乳化現象十分嚴重，產品質量不高溶媒萃取結合中間鹽沉淀法固定床溶劑萃取法可有效克服乳化、減少紅霉素和溶劑的損失，產品收率和產品質量明顯提高，操作條件溫和、方便，成本較低。但是生產效率低，很難實現大規(guī)?；Ｒ宜嶂俣□ポ腿‘a率提高不是很大，但是成本很高薄膜濃縮法收率低，成本高，生產效率不是很高雙水相萃取分相迅速、節(jié)省溶媒、過程集成，但是環(huán)氧乙烷一環(huán)氧丙烷原料成本高，還未實現大規(guī)模生產相轉變萃取廢液的處理困難，萃取劑乙腈有毒性鹽析法萃取速度快,效率高,產率高。消耗大量NaCl，廢水處理困難膜分離有高效、節(jié)能、環(huán)保、分子級過濾

及過濾過程簡單、易于控制，減少環(huán)境污染、污水排

放，提高紅霉素產品的質量，提高產品的競爭力大孔樹脂吸附法選擇性能好,能耗低,溶劑損耗小,操作完全。但是成本高、樹脂再生困難，能耗較大，使用壽命短，勞動強度大，吸附率低綜合分析，我們選擇陶瓷膜超濾法和納濾膜濃縮法分離純化紅霉素4濾渣脫水干燥肥料納濾膜濃縮醋酸丁酯萃取加丙酮結晶EA工序回收丙酮晶體加水再結晶丙酮溶解NaOH殼聚糖超濾發(fā)酵液透析液用于單細胞蛋白的發(fā)酵結晶過濾烘干4.4、總工藝流程

1、工藝過程

綜合各種紅霉素提取工藝的優(yōu)缺點，結合三達公司提取紅霉素的方法，設想出出了一套全新的紅霉素提取新技術，新工藝采用超濾膜、納濾膜技術來濃縮和純化紅霉素，替代了原有的板框＋萃取來濃縮料液的工藝，可以明顯的降低紅霉素生產成本，再結合新工藝的后續(xù)純化措施，可有效的提高紅霉素產品的質量，提高產品的競爭力。（1）絮凝劑由于發(fā)酵液中存在大量的菌體、蛋白質、脂質等大分子物質，在發(fā)酵液的預處理過程中如果這些物質處理效果不佳，會在后續(xù)提取階段產生乳化現象。根據相關研究，使用膜分離技術，可以有效的減少乳化現象的產生，但是那些雜質的存在會對膜的分離速度產生影響，會使膜的孔道產生堵塞現象，這樣勢必會影響工廠的生產效率。如果往發(fā)酵液中加入絮凝劑，菌體等大分子蛋白就會聚沉，因為聚沉的物質很大，不容易對膜的孔道產生較為嚴重的影響，并且不會影響紅霉素等小分子的過濾。

絮凝劑的選擇：在傳統(tǒng)工業(yè)中使用的絮凝劑多為硫酸鋅，用硫酸鋅加氫氧化鈉調節(jié)pH值來絮凝蛋白質,此工藝雖然絮凝蛋白的效果很好,但含鋅離子的紅霉素發(fā)酵菌渣做飼料有毒性，容易造成紅霉素分子結構的破壞，并且鋅離子對濾渣有毒害作用，用于土壤施肥則使土地板結,不能綜合利用,由此帶來了鋅離子污染問題，使肥料處理成本增加。根據林廣德等的研究使用改性殼聚糖不僅能絮凝溶液中懸浮的固體雜質，而且能絮凝部分溶解的雜質，提高了紅霉素的收率，處理后的廢渣無污染且可綜合利用。在該試驗中生產改性殼聚糖主要是通過水溶性殼聚糖和乙醇攪拌反應生成。對于濾渣，根據王丹等的研究可以用于單細胞蛋白的發(fā)酵

（2）超濾

超濾膜的選擇——陶瓷膜在紅霉素發(fā)酵液中，含有大量的菌絲體、未利用完的蛋白質、糖。這些雜質的存在和其他發(fā)酵液相比，紅霉素發(fā)酵液比較粘稠，較難過濾。對于聚礬膜、乙烯類等高聚物膜而言，不適合于粘稠液體的分離，同時，耐熱、耐化學性比較差，容易污染，而且易堵塞，再生比較困難，膜的使用壽命短。無機膜是固體膜的一種，它是由無機材料如金屬、金屬氧化物、陶瓷、多孔玻璃、沸石、無機高分子材料等制成的，在壓力差下，利用膜孔的篩分特性，使混合物組分得到分級或分離半透膜。相比于其他類型的膜，無機膜有以下的優(yōu)點：①化學穩(wěn)定性好，能耐酸、耐堿、耐有機溶劑;②機械強度大，擔載無機膜可承受幾十個大氣壓的外壓，并可反向沖洗;③抗微生物能力強，不與微生物發(fā)生作用，可以在生物工程及醫(yī)學科學領域中應用;④耐高溫，⑤孔徑分布窄，分離效率高。由于陶瓷膜具有耐酸耐堿耐熱耐化學性抗腐蝕性強、清洗方便、易放大等優(yōu)點，所以在生物發(fā)酵領域具有很強的優(yōu)勢根據熊福軍等的研究采用50nm的陶瓷膜過濾紅霉素發(fā)酵液可以去除菌絲體、油脂、蛋白、懸浮物等雜質；實驗的平均通量能達到120----130L/(m2h)，紅霉素的回收率可達到97.5%----99.5%。在同等的操作條件下，工程設備上的陶瓷膜通量達到了60L/(m2·h)以上，回收率96%。陶瓷膜對剛出罐，起始溫度在30℃左右的紅霉素發(fā)酵液進行除雜過濾，控制一定的操作壓力和膜面流速，讓料液在錯流過濾狀態(tài)下，通過陶瓷膜進行澄清分離菌體.當循環(huán)回路中的濃縮液達到一定濃度時，即陶瓷膜的出水低于設計值時，加水進行稀釋過濾。采用常規(guī)的酸堿清洗法，在溫度60一70℃下循環(huán)清洗60min，可完全恢復通量，使設備和膜再生。根據相關研究，50nm膜過濾可以很好的去除紅霉素的乳化現象。

同時為了減弱濃差極化現象的影響采取錯流過濾。

（3）納濾膜濃縮系統(tǒng)

生化制品多具有熱敏性，易因受熱而被破壞。傳統(tǒng)的提純方法不易除去低分子量的鹽分，影響產品純度和質量。采用納濾技術對生化試劑(如氨基酸、抗生素、多膚、多糖等)進行提純與濃縮，不僅可簡化生產工藝，降低有機溶劑及水的消耗量，還可將微量的有機污染物和低分子量鹽分除去，保證產品質量，同時可以節(jié)能降耗。納濾膜的選擇：由于有機膜和無機膜各有千秋，因此，將有機材料和無機材料結合起來，制備出兼具無機和有機材料特點的無機一有機復合納濾膜的研究就日益受到人們重視。納濾膜類型優(yōu)點缺點有機膜制備過程簡單、成本低、柔韌性好耐高溫、耐有機溶劑、耐酸堿性差無機膜高溫熱穩(wěn)定性好、抗化學侵蝕和抗生物降解，易清洗，耐壓降高和機械穩(wěn)定性好制作成本較高，脆性大，加工困難根據相關研究采用SiO2/Al2O3無機超濾膜——聚乙烯醇(聚酞胺)/SiO2-A1203復合納濾膜混合膜分離體系從紅霉素混合溶液中分離提取紅霉素的效果最好，在0.8MPa，15℃條件下，對紅霉素的提取率可達98%。在先用稀鹽酸沖洗，接著用去離子水沖洗干凈后，再用稀氫氧化鈉溶液沖洗后該納濾膜的恢復效果好。采用納濾過程提純陶瓷過濾濾液，可以截留抗生素分子，而使無機鹽透過，實現抗生素的提取純化。與傳統(tǒng)的提取工藝相比較，膜法提純抗生素的工藝過程具有以下優(yōu)點:（1）無相變，濃縮倍數高，使冷鹽水、蒸汽、電、真空等能源大大節(jié)省，且分離效率高，不破壞產品的結構，能較徹底的除去料液中的固體顆粒、可溶性蛋白、多肽、大部分色素等。能實現全封閉運行，減少系統(tǒng)的二次污染，使料液更加透明，效價更高，提高了產品的收率和品質。（2）不需要溶媒或用量大大減少（3）簡化了工藝，一次性投資少，維護、操作簡單，運行費用低，節(jié)省人力資源和物力資源（4）由于溶媒的使