505b2申請(qǐng)及復(fù)方藥物非臨床安全評(píng)價(jià)原則

505b2申請(qǐng)及復(fù)方藥物非臨床平安評(píng)價(jià)原那么藥理中心2021.10.28.行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)—505(b)(2)類申請(qǐng)1.本項(xiàng)指導(dǎo)的目的是什么？2.505b2申請(qǐng)是什么？〔1〕什么類型的申請(qǐng)可以依據(jù)此指導(dǎo)？〔2〕什么類型的申請(qǐng)可以以505b2申請(qǐng)類型提交？3.505b2申請(qǐng)的例子有哪些？4.哪些不可以作為505b2類型來(lái)申請(qǐng)？5.新藥申請(qǐng)是否為505b2類申請(qǐng)有什么影響？6.影響505b2申請(qǐng)的專利及專營(yíng)權(quán)保護(hù)〔1〕505b2申請(qǐng)符合哪種類型的專利和/或?qū)I(yíng)權(quán)保護(hù)？〔2〕哪些會(huì)延遲505b2申請(qǐng)的審批或備案？7.505b2申請(qǐng)應(yīng)包括哪些內(nèi)容？參考文獻(xiàn)術(shù)語(yǔ)詞匯.該指導(dǎo)的目的是什么？505章描述了三種新藥申請(qǐng)類型〔1〕包括平安性及有效性整項(xiàng)研究報(bào)告的申請(qǐng)〔505b1〕〔2〕包括平安性及有效性整項(xiàng)研究報(bào)告的申請(qǐng)，但局部審批必須信息來(lái)自非申請(qǐng)人所做的研究，并且申請(qǐng)人也未獲得相關(guān)引用權(quán)〔505b2〕〔3〕方案產(chǎn)品的有效成分、劑型、效力、給藥途徑、包裝、質(zhì)量、作用特點(diǎn)及用途等其它性質(zhì)與之前已審批的產(chǎn)品一致，即補(bǔ)充申請(qǐng)也視作新藥申請(qǐng)〔505j〕.該指導(dǎo)的目的是什么？505b2是依據(jù)1984年恢復(fù)方案條款及藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)添加至法案〔Hatch-waxman修訂〕。這項(xiàng)規(guī)定為FDA對(duì)于研究數(shù)據(jù)不是申請(qǐng)人開發(fā)的新藥審批的明確依據(jù)。505b2與505j共同替代了FDA文件的新藥審批政策，允許申請(qǐng)人使用一些1962年之后出版的先鋒藥品的有效性和平安性的科學(xué)研究文獻(xiàn)〔見46FR27396，1981年5月19日〕。.1984年后藥物上市申請(qǐng)NewDrugApplications(NDAs)AbbreviatedNewDrugApplications(ANDAs)“FullReports〞ofSafetyandEfficacyInvestigationsApplicanthasrightofreferencetoessentialinvestigations?DuplicateofanalreadyapprovedproductNosafety/efficacydatapermitted(onlybioequivalence)〕YESNO505(b)(1)505(b)(2)505(j).505b2申請(qǐng)是什么？505b2申請(qǐng)是指申請(qǐng)人提交的申請(qǐng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)研究不是申請(qǐng)人親自統(tǒng)計(jì)分析并且也未從原調(diào)查分析人員處取得相關(guān)參考引用權(quán)的申請(qǐng)〔21U.S.C,355b2〕。.申請(qǐng)人可以依據(jù)的信息類型是什么？〔1〕已出版的文獻(xiàn)某項(xiàng)申請(qǐng)的審批只要依賴于已出版文獻(xiàn)，那么其可歸類為505b2申請(qǐng)〔基于文獻(xiàn)的505b2〕。如果申請(qǐng)人未取得相關(guān)已出版文獻(xiàn)的原始數(shù)據(jù)引用權(quán)，那么屬于505b2申請(qǐng)；如果申請(qǐng)人獲得原始數(shù)據(jù)引用權(quán)，那么其申請(qǐng)是一個(gè)完整的新藥申請(qǐng)〔也就是505b1〕。.〔2〕機(jī)構(gòu)發(fā)表的已批準(zhǔn)藥品的有效性及平安性結(jié)論藥物變更申請(qǐng)審批中依據(jù)機(jī)構(gòu)之前的藥物平安性和/或有效性結(jié)論的可以歸為505b2申請(qǐng)。這種21CFR314.54上描述的機(jī)制主要就是使支持505j申請(qǐng)審批的機(jī)構(gòu)結(jié)論也可用于申請(qǐng)人提出的藥物變更申請(qǐng)。.什么類型的申請(qǐng)可以視為505b2申請(qǐng)？〔1〕新化學(xué)藥物〔NCE〕/新分子藥物〔NME〕一項(xiàng)NCE申請(qǐng)的局部審批必需數(shù)據(jù)是從非申請(qǐng)人進(jìn)行的研究中推到而出，并且申請(qǐng)人未獲得參考引用的權(quán)利時(shí)，該申請(qǐng)視為505b2申請(qǐng)。對(duì)于NCE，這些數(shù)據(jù)較大可能由已發(fā)表的研究中得出，而不是FDA以前的關(guān)于藥物有效性及平安性的結(jié)論。如果申請(qǐng)人具有審批必須數(shù)據(jù)的引用權(quán)，即使不是親自做的研究分析，申請(qǐng)那么會(huì)被視為505b1申請(qǐng)。.〔2〕已批準(zhǔn)藥物的變更關(guān)于已批準(zhǔn)藥物的變更申請(qǐng)，可依賴機(jī)構(gòu)關(guān)于藥物有效性及平安性的結(jié)論，另加上支持已批藥品的變更所需的信息。附加信息可以是申請(qǐng)人所做的研究或已發(fā)表數(shù)據(jù)。描述在21CFR314.54條款中的505b2的應(yīng)用是為了鼓勵(lì)創(chuàng)新而無(wú)需進(jìn)行重復(fù)的工作，這與505j申請(qǐng)?jiān)敲聪嗤簽榱俗C明關(guān)于藥物已經(jīng)被知道的知識(shí)去開展研究是一種浪費(fèi)且沒有必要。.505b2申請(qǐng)類型有哪些例子？劑型，劑型變更申請(qǐng)，如固體口服制劑到透皮貼劑的轉(zhuǎn)變，這些某種程度上依賴機(jī)構(gòu)對(duì)于已批準(zhǔn)藥物的有效性和/或平安性的評(píng)價(jià)結(jié)果效力，關(guān)于提高或降低效力的變更申請(qǐng)給藥途徑，關(guān)于給藥途徑的變更申請(qǐng)，如從靜脈注射到鞘內(nèi)途徑的變化組合產(chǎn)品中活性成分的取代，是指將組合物中的一種活性物質(zhì)用另外的未被批準(zhǔn)的活性物質(zhì)替代的變更申請(qǐng).附加的505b2申請(qǐng)類型外觀，所申請(qǐng)的藥品的賦形劑的質(zhì)量及數(shù)量與已上市藥品存在差異，且審批所需研究不屬于505j中有限驗(yàn)證性研究范圍給藥方案，關(guān)于新給藥方案的申請(qǐng)，如由每日兩次到每日一次的變更申請(qǐng)有效成分：活性成分的變更申請(qǐng)，如不同的鹽，酯，配合物，螯合物，籠形物，外消旋物，或與已上市藥物中包含的活性局部相同的異構(gòu)體.新分子物質(zhì)〔NME〕，在一些情況下，某種新分子物質(zhì)已被各方同行做過(guò)研究并且相關(guān)信息已出版，而申請(qǐng)人未做此類研究，這些信息也適用于新的申請(qǐng)。這種情況尤其出現(xiàn)在NME為已批準(zhǔn)藥物的前體藥物或活性代謝物時(shí)。在一些情況下，關(guān)于藥物相似藥理作用的數(shù)據(jù)被認(rèn)為是審評(píng)的關(guān)鍵復(fù)方產(chǎn)品，新的復(fù)方產(chǎn)品的申請(qǐng)，其中活性成分已被單獨(dú)批準(zhǔn)適應(yīng)癥，關(guān)于已上市藥物的未批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的申請(qǐng)Rx/OTC變更，關(guān)于藥物由處方藥物到非處方藥物的變更OTC專著，與OTC專著〔21CFR330.11〕描述不同的藥品申請(qǐng)，如專著中未指示或新的劑型.天然來(lái)源或重組的活性成分，申請(qǐng)藥物中含有從動(dòng)物或植物來(lái)源或通過(guò)重組技術(shù)獲得的活性成分，并且為了證明其活性成分與已上市藥物活性成分相同，必須開展相關(guān)臨床試驗(yàn)生物不等效，一般的，符合法案505j申請(qǐng)的藥學(xué)等效的藥物，也需證明其與已上市藥物具有生物等效性〔21CFR314.101d9〕。申請(qǐng)藥物的吸收超出率〔21CFR314.54b2〕與程度〔21CFR314.54b1〕與505j中規(guī)定的與已上市藥物生物等效性標(biāo)準(zhǔn)不同時(shí)，那么以法案505b2的申請(qǐng)依據(jù)提交。這類藥品可能需要另外的臨床研究來(lái)證明其不同分布率和分布程度的有效性及平安性.哪些不可以作為505b2申請(qǐng)?zhí)峤?？符?05j申請(qǐng)資格的已上市藥物的仿制申請(qǐng)〔見21CFR314.101d9〕申請(qǐng)藥品與所參考的已上市藥品的唯一不同在于其某個(gè)〔或多個(gè)〕活性成分的吸收或到達(dá)作用部位的程度比已上市藥品較低〔見21CFR314.54b1〕申請(qǐng)藥品與所參考的已上市藥品的唯一不同在于其某個(gè)〔或多個(gè)〕活性成分的吸收或到達(dá)作用部位的速率比已上市藥品較低〔見21CFR314.54b2〕.新藥申請(qǐng)是否為505b2類申請(qǐng)有什么影響？與發(fā)起人所進(jìn)行的數(shù)據(jù)分析或發(fā)起人獲得審批關(guān)鍵數(shù)據(jù)引用權(quán)的完整的新藥申請(qǐng)不同，505b2類申請(qǐng)的備案或?qū)徟鷷?huì)因?yàn)閷?duì)已批準(zhǔn)藥物的專利或?qū)I(yíng)權(quán)保護(hù)而推遲。21CFR314.50i提出505b2申請(qǐng)必須包括對(duì)專利證明的描述，21CFR314.52提出需提供向新藥申請(qǐng)持有者及專利持有者發(fā)出的某些專利認(rèn)證證書的通知。.影響505b2申請(qǐng)的專利及專營(yíng)權(quán)保護(hù)〔1〕505b2申請(qǐng)符合哪種類型的專利和/或?qū)I(yíng)權(quán)保護(hù)？假設(shè)對(duì)審批十分關(guān)鍵的臨床研究〔不同于BA/BE〔生物利用度/生物等效性〕研究〕是由申請(qǐng)人開展或贊助的，那么該505b2申請(qǐng)將被給予3年的Waxman-Hatch保護(hù)期〔21CFR314.50j;314.108b4和5〕。505b2申請(qǐng)如果是一項(xiàng)新化學(xué)物質(zhì)申請(qǐng)〔21CFR314.50j;314.108b2〕、或?yàn)楹币姴∷幬铩?1CFR314.20-316.36〕、或小兒科用藥〔法案505a章〕，那么可以獲得5年的保護(hù)期。.〔2〕哪些會(huì)延遲505b2申請(qǐng)的審批或備案？同505j申請(qǐng)一樣，505b2申請(qǐng)的備案或?qū)徟鷷?huì)因?yàn)橐焉鲜兴幬锷暾?qǐng)的專利或?qū)I(yíng)權(quán)而推遲〔21CFR314.50i,314.107,314.108,法案505a章〕。即使那些包含支持審批的臨床研究的申請(qǐng)，情況也是如此。.505b2申請(qǐng)應(yīng)包括哪些內(nèi)容？申請(qǐng)依據(jù)信息不屬于申請(qǐng)人或申請(qǐng)人不具有引用權(quán)〔如生殖毒性研究〕的證明資料；如果505b2申請(qǐng)以機(jī)構(gòu)先前的對(duì)已上市藥物或藥物的平安性和有效性的研究結(jié)論為依據(jù)，那么需具備已上市藥物確實(shí)定名稱、專利名稱〔如果有的話〕、劑型、規(guī)格、給藥途徑、上市藥品的研發(fā)者的名稱及申請(qǐng)序號(hào)的證明材料〔21CFR314.54a1iii〕。.需要有審批中對(duì)藥物或藥物使用方法專利信息〔21CFR314.50h〕，當(dāng)申請(qǐng)被批準(zhǔn)后，這項(xiàng)專利信息將被發(fā)布在橙皮書上。如果申請(qǐng)人認(rèn)為自己可以有市場(chǎng)專營(yíng)權(quán)，那么需提供314.50j所要求的信息〔21CFR314.54a1vii〕。按法案505b2章的要求，需要有對(duì)相關(guān)專利的專利認(rèn)證及陳述的信息，這些相關(guān)專利內(nèi)容為審批申請(qǐng)中申請(qǐng)人依據(jù)的在已上市藥物或任何其他藥物上開展的研究，或已上市藥物或其他藥物的使用〔21CFR314.54a1vi〕。.如果一個(gè)申請(qǐng)是關(guān)于藥物新適應(yīng)癥審批申請(qǐng)，那么需要提供并非為上市藥物已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的證明〔21CFR314.54a1iv〕。關(guān)于以上提出的已上市藥物是否獲得階段性市場(chǎng)專營(yíng)權(quán)〔21CFR314.108b〕的聲明。如果上市藥物具有專營(yíng)權(quán)保護(hù)，那么505b2申請(qǐng)的備案或?qū)徟鷮⒈谎舆t。所申請(qǐng)藥品與已上市藥品生物利用度/生物等效性〔BA/BE〕的比較研究。.上市藥物或其他藥物〔如果有的話〕的改變或修飾所必需的相關(guān)研究資料。依據(jù)FDA關(guān)于上市藥物有效性及平安性的條款，假設(shè)找到可以提供足夠根底的搭橋研究，那么有效性及平安性的完整的實(shí)驗(yàn)研究那么不是必需的。.美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局復(fù)方制劑非臨床平安性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原那么介紹

研發(fā)復(fù)方制劑旨在通過(guò)聯(lián)合用藥提高療效和(或)降低單藥的某些不良反響。因?yàn)樗幬镩g可能產(chǎn)生多種相互作用,如藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)、化學(xué)的相互作用,所以復(fù)方制劑非臨床平安性評(píng)價(jià)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注單藥間相互作用可能帶來(lái)的平安性問(wèn)題。

.復(fù)方制劑中的組方藥物有3種類型

均為已上市藥物1種或1種以上為新化合物(NME),另1種或1種以上為已上市藥物2種或2種以上均為新化合物。

.2種或2種以上已上市藥物組成復(fù)方制劑平安性考慮①先前人體的聯(lián)合用藥經(jīng)驗(yàn)②單藥在動(dòng)物與人體的用藥信息,以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究(PK,PD,毒理學(xué))與人體相關(guān)研究信息的一致性③可能的PD相互作用

④可能的PK相互作用

⑤毒理學(xué)的相互作用

⑥單藥的平安范圍

⑦可能競(jìng)爭(zhēng)或改變同一酶或其他細(xì)胞內(nèi)分子內(nèi)

源物質(zhì)的水平或活性

⑧可能的化學(xué)相互作用

⑨一個(gè)藥物可能影響另一個(gè)治療急癥藥物的有效性

.a.評(píng)價(jià)單藥C.進(jìn)入臨床研究b.復(fù)方制劑是否存在以下風(fēng)險(xiǎn)〔PK/PD..〕d.僅限于代謝的相互作用？f.是否存在代謝相互作用？e.首先進(jìn)行體外代謝研究g.建議進(jìn)行相關(guān)毒理研究h.優(yōu)化臨床研究設(shè)計(jì)沒有有是否是否.一種為新化合物,另一種或1種以上為已上市藥物組成復(fù)方制劑

一般毒性研究生殖毒性PD研究動(dòng)物模型附加研究

.c.毒性研究顯示有藥物相互作用？d.如果相互作用不明顯，建議進(jìn)行相關(guān)研究說(shuō)明藥物的相互作用e.可根據(jù)毒性試驗(yàn)結(jié)果開始進(jìn)行臨床研究有沒有.NME與NME組成復(fù)方制劑非臨床平安性研究的一般程序

一般毒理學(xué)研究PD研究動(dòng)物模型平安藥理學(xué)PK/ADME和毒動(dòng)學(xué)研究遺傳毒性特殊研究生殖毒性附加研究致癌性實(shí)驗(yàn)