藥品注冊(cè)生物等效性試驗(yàn)中常見問題分析

1、 中國新藥雜志2011年第20卷第1期作者簡介 張玉琥,男,主任藥師,曾從事多年藥物新劑型及新制劑研究工作,現(xiàn)從事化學(xué)藥品技術(shù)審評(píng)工作。聯(lián)系電話:(01068585566,E m ai:l z hangyhcde .org .cn 。新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù)藥品注冊(cè)生物等效性試驗(yàn)中常見問題分析張玉琥(國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心,北京100038摘要 文中對(duì)目前藥品注冊(cè)申請(qǐng)中生物等效性試驗(yàn)方面常見的問題進(jìn)行了分析討論,重點(diǎn)討論了試驗(yàn)設(shè)計(jì)、參比制劑選擇、試驗(yàn)樣品制備及檢驗(yàn)、生物樣本測定方法等方面的常見問題,并對(duì)試驗(yàn)樣品的提供與保存、餐后生物等效性試驗(yàn)、生物等效判定標(biāo)準(zhǔn)等需要進(jìn)一步關(guān)注的問題進(jìn)行討

2、論,提出了相關(guān)建議。關(guān)鍵詞 生物等效性;常見問題;藥品注冊(cè)中圖分類號(hào)R95 文獻(xiàn)標(biāo)志碼C 文章編號(hào)1003-3734(201101-0014-06Analysis on co mm on defects i n bi oequiva l ence studies of drug registrationsZ HANG Yu hu(C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China Abst ract Th is article ana l y zed and di

3、scussed the co mm on defects i n b i o equ i v a lence stud ies of drug reg is trations ,such as defects concerned w it h test design ,choosing o f reference drug produc,t m anufact u re and assay oftest drug produc,t b i o analyticalm ethod etc .The discussi o n a lso dealt w ith consi d erations a

4、nd suggesti o ns on han d li n g and retenti o n of test sa m ples ,food effect bioavailab ility and b ioequivalence li m i.tK ey w ordsb i o equ i v a lence ;co mm on defects ;dr ug reg istrati o n生物等效性試驗(yàn)在藥品研發(fā)過程中發(fā)揮著非常重要的作用。仿制口服固體制劑,需要在藥學(xué)一致的前提下與原研藥進(jìn)行生物等效性試驗(yàn),驗(yàn)證其與原研產(chǎn)品是否生物等效,即在相同的試驗(yàn)條件下,其活性成分的吸收速度和吸收程度是

5、否一致,進(jìn)而確認(rèn)其臨床可替代性。在新藥開發(fā)、新藥處方工藝變更或劑型變更的研究過程中,生物等效性試驗(yàn)也發(fā)揮著重要作用。例如,新藥開發(fā)過程中,擬上市藥品的處方工藝或劑型若與進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥品有區(qū)別,根據(jù)變更的具體情況,可能需要通過生物等效性試驗(yàn)驗(yàn)證變更前后藥品的等效性。近年來隨著研發(fā)水平的提高、新型儀器設(shè)備的應(yīng)用以及新修訂的 藥品注冊(cè)管理辦法!實(shí)施后技術(shù)審評(píng)要求的提高,國內(nèi)生物等效性試驗(yàn)研究水平也有了較明顯的提升。但從審評(píng)實(shí)踐來看,部分申報(bào)資料在生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)樣品制備及管理、生物樣本測定方法學(xué)研究等方面仍存在較多問題;部分申報(bào)單位對(duì)生物等效性試驗(yàn)研究方面的一些技術(shù)問題仍存在著模糊認(rèn)識(shí),導(dǎo)

6、致提交的試驗(yàn)資料不能支持所申報(bào)藥品的技術(shù)評(píng)價(jià)和注冊(cè)。本文對(duì)現(xiàn)階段藥品注冊(cè)生物等效性試驗(yàn)中的常見問題進(jìn)行分析討論并提出建議,供相關(guān)研究工作者及藥品注冊(cè)申請(qǐng)人參考,期望有助于進(jìn)一步提升國內(nèi)藥品注冊(cè)生物等效性試驗(yàn)研究水平。1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面1.1 受試者例數(shù)不能滿足要求 關(guān)于受試者例數(shù), 藥品注冊(cè)管理辦法!中要求一般為1824例。對(duì)于大多數(shù)藥物的生物等效性試驗(yàn),受試者例數(shù)為1824例基本可滿足要求。但對(duì)于高變異藥物(個(gè)體內(nèi)變異>30%者,則應(yīng)當(dāng)適當(dāng)增加樣本量。例如某制劑由于已知其主藥具有高變異的特性(個(gè)體內(nèi)變異達(dá)30%,在進(jìn)行生物等效性研究的時(shí)候,根據(jù)變異程度,經(jīng)計(jì)算確定了40例受試者參與試驗(yàn),

7、試驗(yàn)結(jié)果為受試制劑與參比制劑生物等效。如果不中國新藥雜志考慮藥物變異大的特點(diǎn),而是按照一般要求,選擇1824例受試者進(jìn)行試驗(yàn),結(jié)果很可能出現(xiàn)不等效的假陰性結(jié)果。希望藥品研發(fā)者在設(shè)計(jì)生物等效性試驗(yàn)時(shí),充分收集試驗(yàn)藥物的信息,對(duì)于高變異的藥物,應(yīng)考慮增加試驗(yàn)的樣本量,以保證試驗(yàn)有適當(dāng)?shù)陌盐斩取?.2 取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)不合理 等效性試驗(yàn)生物樣本采樣的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)合理設(shè)計(jì),使得到的藥時(shí)曲線能夠覆蓋吸收相、分布相和消除相,并反映制劑的體內(nèi)血藥濃度經(jīng)時(shí)特征。一般建議峰濃度之前不少于3個(gè)取樣點(diǎn),峰濃度附近有3個(gè)取樣點(diǎn),消除相不少于4個(gè)取樣點(diǎn)。有的申報(bào)品種由于吸收快,達(dá)峰時(shí)間較短,而取樣時(shí)間設(shè)計(jì)未做相應(yīng)考慮,導(dǎo)致峰濃度

8、前只有1個(gè)取樣點(diǎn),還有個(gè)別品種,甚至第一取樣點(diǎn)即為峰濃度。再如某腸溶片品種,取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)時(shí)未充分考慮腸溶制劑的特點(diǎn),對(duì)達(dá)峰時(shí)間的估計(jì)有誤,導(dǎo)致前期取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)過密,峰濃度前有5個(gè)取樣點(diǎn),峰濃度時(shí)反而取樣間隔時(shí)間太長,未能充分反映制劑的體內(nèi)特征。另外,有的試驗(yàn)對(duì)長半衰期藥物在設(shè)計(jì)取樣時(shí)間時(shí)未充分考慮其特點(diǎn),如某品種雖然設(shè)計(jì)了13個(gè)取樣點(diǎn),但由于未充分考慮該藥半衰期長的特點(diǎn),峰濃度后的取樣點(diǎn)間隔時(shí)間太短,至取樣結(jié)束時(shí)血藥濃度尚未下降到峰濃度的1/10,導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果不能滿足生物等效性評(píng)價(jià)的需要。1.3 申報(bào)多個(gè)規(guī)格而未合理設(shè)計(jì)試驗(yàn) 同一藥品申報(bào)多個(gè)規(guī)格的,是否需對(duì)每個(gè)規(guī)格均進(jìn)行生物等效性試驗(yàn),取決于各規(guī)

9、格之間存在生物利用度差異的可能性大小。應(yīng)當(dāng)結(jié)合藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、劑型特點(diǎn)、各規(guī)格處方工藝的異同、體外溶出特性等綜合分析后做出判斷。如果沒有充分的豁免體內(nèi)試驗(yàn)的依據(jù),則應(yīng)當(dāng)對(duì)每一規(guī)格均進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。同時(shí)申報(bào)多個(gè)規(guī)格時(shí),申報(bào)資料中應(yīng)明確是否對(duì)每一規(guī)格進(jìn)行了生物等效性試驗(yàn),若未對(duì)每一規(guī)格進(jìn)行試驗(yàn),應(yīng)提供充分理由。實(shí)際審評(píng)中常見的情況是僅對(duì)一個(gè)規(guī)格進(jìn)行生物等效性試驗(yàn),而不說明選擇該規(guī)格進(jìn)行試驗(yàn)的依據(jù),也不說明其他規(guī)格不進(jìn)行試驗(yàn)的理由。一般來說,如果規(guī)格不同,相關(guān)的處方改變屬于變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則1中規(guī)定的II 類變更范疇時(shí),若各規(guī)格體外溶出行為一致,可僅對(duì)高規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行生物等效性試驗(yàn),而豁免較低

10、規(guī)格產(chǎn)品的體內(nèi)試驗(yàn),比如普通片劑或膠囊劑各規(guī)格之間僅原輔料等比例改變的情況。另如緩釋膠囊(內(nèi)含緩釋小丸,如各規(guī)格之間僅小丸裝量不同,若體外釋藥行為一致,可豁免較低規(guī)格產(chǎn)品的體內(nèi)試驗(yàn)2。2 參比制劑選擇由生物等效性試驗(yàn)?zāi)康目芍?參比制劑應(yīng)當(dāng)選擇原研廠產(chǎn)品,試驗(yàn)結(jié)果才能支持試驗(yàn)制劑與原研產(chǎn)品治療學(xué)等效的判斷。在目前仿制藥生物等效性試驗(yàn)中,大多數(shù)申報(bào)單位都能夠恰當(dāng)?shù)剡x擇參比制劑,尚存在問題主要表現(xiàn)在改劑型產(chǎn)品的仿制藥申請(qǐng)中。如某藥物原研廠產(chǎn)品為片劑,國內(nèi)先有企業(yè)按改劑型產(chǎn)品申報(bào)了膠囊劑,經(jīng)與原研廠片劑進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)后獲準(zhǔn)上市。后續(xù)申報(bào)膠囊劑的企業(yè)則按仿制藥申報(bào),這種情況下,參比制劑仍應(yīng)選擇原研廠

11、片劑,而不是已獲準(zhǔn)上市的膠囊劑,因?yàn)樾枰ㄟ^等效性試驗(yàn)橋接的是原研產(chǎn)品的臨床研究結(jié)果,直接的等效性試驗(yàn)是最佳的方法,若通過已上市膠囊劑間接橋接,由于誤差的傳遞和放大,將導(dǎo)致結(jié)果的把握度降低。但是,一些企業(yè)誤認(rèn)為仿制的是膠囊劑,而將國內(nèi)已上市的膠囊劑選為參比制劑,導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果不能被認(rèn)可。參比制劑選擇方面存在的問題還出現(xiàn)在上市后的變更研究申請(qǐng)中。上市后變更研究中部分情況下需要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn),對(duì)于原研藥,參比制劑應(yīng)選擇變更前的樣品,即進(jìn)行變更前后樣品的比較;對(duì)于仿制藥,這時(shí)的參比制劑仍應(yīng)選擇上市的原研藥,而不是該仿制藥變更前的樣品。部分企業(yè)對(duì)此有誤解,認(rèn)為變更研究中生物等效性試驗(yàn)的參比制劑一律應(yīng)

12、采用變更前的樣品,這實(shí)際上不一定正確。3 試驗(yàn)樣品方面3.1 試驗(yàn)樣品的制備規(guī)模偏小 生物等效性試驗(yàn)樣品的制備應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP 要求,同時(shí)采用的處方工藝、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致,規(guī)模應(yīng)達(dá)到中試以上。一些申報(bào)單位采用小試規(guī)模的樣品進(jìn)行等效性試驗(yàn),放大生產(chǎn)后才發(fā)現(xiàn)處方工藝需要較大變更,導(dǎo)致需要重新進(jìn)行生物等效性研究。3.2 試驗(yàn)制劑與參比制劑的含量差異過大 口服固體制劑通常允許的含量范圍為標(biāo)示量的90%110%,也就是說,上下限之間可能存在20%的含量差異,若不對(duì)試驗(yàn)樣品的實(shí)際含量予以關(guān)注,可能會(huì)導(dǎo)致生物等效性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)大的偏差。通常試驗(yàn)之前應(yīng)測定試驗(yàn)制劑和參比制劑的含量,

13、為保證測定結(jié)果的可比性,試驗(yàn)制劑和參比制劑的含量測定 中國新藥雜志2011年第20卷第1期應(yīng)由同一實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。一般情況下,二者的含量差異不應(yīng)超過5%。4 生物樣本測定方法4.1 方法的專屬性或靈敏度不能滿足要求 生物樣本中藥物濃度低,干擾因素多,測定方法對(duì)專屬性和靈敏度有較高的要求。審評(píng)中注意到,有的品種采用的測定方法靈敏度或?qū)傩圆荒軡M足要求,導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果不能支持生物等效性的評(píng)價(jià)。例如某制劑試驗(yàn)設(shè)計(jì)有13個(gè)取樣點(diǎn),但實(shí)際測定時(shí)多數(shù)受試者只有6個(gè)點(diǎn)測到了具體數(shù)據(jù),其余取樣點(diǎn)由于檢測方法的靈敏度偏低而未檢出。又如某制劑品種提交的生物等效性試驗(yàn)圖譜顯示,多個(gè)樣本測定的色譜峰受到不明雜峰的干擾,由于

14、方法的專屬性不能滿足要求,該品種未能獲得批準(zhǔn)。4.2 樣品的穩(wěn)定性考察不完善 由于生物等效性試驗(yàn)樣本從采樣到檢測的周期通常需要幾周至幾個(gè)月,在其貯存期間目標(biāo)藥物的穩(wěn)定性需經(jīng)考察驗(yàn)證。申報(bào)資料中應(yīng)提供生物樣本分析測定涉及的穩(wěn)定性研究的詳細(xì)資料,如樣本室溫放置穩(wěn)定性,短期、長期貯存穩(wěn)定性,凍 融穩(wěn)定性,制備后穩(wěn)定性,對(duì)照液和內(nèi)標(biāo)液的穩(wěn)定性等。在樣品穩(wěn)定性考察方面存在的問題,一是僅提供相關(guān)文獻(xiàn),未進(jìn)行樣品穩(wěn)定性的考察。由于含藥樣本穩(wěn)定性受貯存條件、藥物的化學(xué)性質(zhì)、空白生物樣品和容器系統(tǒng)的影響,在特定的容器和生物樣品中待測物的穩(wěn)定性不能外推至其他系統(tǒng),因此相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可供參考,但不能代替實(shí)際的穩(wěn)定性考

15、察。二是雖然進(jìn)行了穩(wěn)定性考察,但試驗(yàn)設(shè)計(jì)不完善,如長期穩(wěn)定性的考察時(shí)間不夠,未能覆蓋從第1個(gè)樣本采集至最后1個(gè)樣本分析的時(shí)間周期;再如考察樣品不夠,僅考察1個(gè)濃度樣品的穩(wěn)定性等。4.3 未進(jìn)行基質(zhì)效應(yīng)研究 基質(zhì)效應(yīng)是生物樣本測定中的常見問題,采用免疫法及液質(zhì)聯(lián)用法LC M S(LC MS /M S等測定方法時(shí),應(yīng)對(duì)基質(zhì)效應(yīng)的研究情況進(jìn)行說明。比如采用LC M S(LC M S /M S分析,特別是電噴霧離子化(ESI方式時(shí)基質(zhì)效應(yīng)通常比較明顯,優(yōu)化樣品前處理過程、提高色譜分離效果可減少基質(zhì)效應(yīng)。目前申報(bào)資料中很少見到對(duì)基質(zhì)效應(yīng)的研究,希望引起研究者的注意。4.4 隨行質(zhì)控不完善 生物樣本中藥物

16、濃度低,干擾因素多,隨行質(zhì)控是保證測定結(jié)果可靠性的重要手段。申報(bào)資料中應(yīng)說明質(zhì)控樣品濃度、制備日期和在進(jìn)行分析前的儲(chǔ)存條件;說明每個(gè)分析批的操作中質(zhì)控樣品測定的數(shù)量、分布、測定結(jié)果及是否符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)指導(dǎo)原則中對(duì)隨行質(zhì)控樣本的數(shù)目、分布有明確的要求,但有的品種隨行質(zhì)控不完善,如質(zhì)控樣品數(shù)不夠,達(dá)不到未知樣品總數(shù)的5%;有的品種不是將質(zhì)控樣品合理分布于分析批的測定過程,而是集中在分析批的開始或結(jié)束前測定質(zhì)控樣品,導(dǎo)致了試驗(yàn)結(jié)果的可靠性不能得到保證。5 試驗(yàn)圖譜生物樣本測定圖譜是數(shù)據(jù)溯源的重要依據(jù),因此申報(bào)資料中要求提供全部的試驗(yàn)圖譜。在圖譜提供方面,有的品種不能提供完整的試驗(yàn)圖譜,如僅提供

17、了受試者樣品的測定圖譜,缺少方法學(xué)驗(yàn)證圖譜,缺少隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線、質(zhì)控樣品的測定圖譜等。有的品種提供的圖譜缺少重要的溯源信息,如未標(biāo)示分析日期和進(jìn)樣時(shí)間,未標(biāo)示受試者編碼、樣品編號(hào)等信息,未提供積分參數(shù);有的采用不合理方式積分;有的采用了手動(dòng)積分,但未提供合理的原因。6 其他需要關(guān)注的問題6.1 試驗(yàn)樣品的提供和保存 試驗(yàn)樣品的真實(shí)可靠是生物等效性評(píng)價(jià)的前提。關(guān)于試驗(yàn)樣品及其保存,申報(bào)資料中應(yīng)有詳細(xì)的說明,包括提交試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的樣品量、批號(hào)、含量,生物等效性試驗(yàn)中已使用的樣品量、剩余量,剩余樣品的保管單位、保管方式及相關(guān)責(zé)任人。美國FDA 在相關(guān)指導(dǎo)原則中對(duì)試驗(yàn)樣品的提供和保存有明確的要求3,可供注冊(cè)

18、申請(qǐng)人參考。一般來說,藥品注冊(cè)申報(bào)單位在獲得生物等效性試驗(yàn)批件后,應(yīng)向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)(臨床藥理基地提供試驗(yàn)樣品(試驗(yàn)制劑及參比制劑,試驗(yàn)樣品的量應(yīng)不低于全檢需要量的5倍,如對(duì)于片劑,試驗(yàn)制劑和參比制劑可各提供300片。用于生物等效性試驗(yàn)的樣品應(yīng)由試驗(yàn)機(jī)構(gòu)從注冊(cè)申請(qǐng)人提交的樣品中隨機(jī)抽取,剩余樣品由試驗(yàn)機(jī)構(gòu)封存。監(jiān)管機(jī)構(gòu)必要時(shí)可對(duì)樣品的真實(shí)性進(jìn)行核查。國內(nèi)生物等效性試驗(yàn)中常見的情況是提交的樣品僅可滿足等效性試驗(yàn)的用量,即使有剩余量,也常常退還申請(qǐng)人,這種情況下,試驗(yàn)樣品的真實(shí)性及其核查就無從保障。6.2 餐后生物等效性 食物可改變藥物的生物利用度,不同制劑之間由于處方工藝的不同,食物對(duì)其釋藥及吸收的影

19、響可能不同,有時(shí)雖然空腹服藥生物等效,但也可能餐后服藥的情況下出現(xiàn)不等效。因此,餐后生物等效性研究也不應(yīng)被忽視。從審評(píng)實(shí)踐來看,食物對(duì)生物利用度影響的研究在國內(nèi)尚中國新藥雜志未引起足夠的重視。隨著國內(nèi)研發(fā)水平及審評(píng)技術(shù)要求的提高,在生物等效性試驗(yàn)審評(píng)中提出對(duì)餐后生物等效性的要求是必然的趨勢,這一點(diǎn)希望引起研發(fā)者及早予以重視。對(duì)于仿制普通口服固體制劑,以下幾種情況可不進(jìn)行餐后生物等效性試驗(yàn):所含原料藥為高溶解和高滲透性藥物(即生物藥劑學(xué)BCS 分類I 的藥物,且試驗(yàn)制劑與參比制劑均能快速溶出。這種情況下若受試制劑與參比制劑空腹給藥生物等效,則餐后給藥不等效的可能性很小。#參比制劑說明書中已明確規(guī)

20、定臨床只能在空腹?fàn)顟B(tài)下服用。參比制劑說明書中未陳述食物對(duì)吸收或者給藥方式的影響。除上述幾種情況外,一般均應(yīng)在空腹生物等效性研究的基礎(chǔ)上與原研藥進(jìn)行餐后生物等效性試驗(yàn)。對(duì)于仿制緩釋制劑,均應(yīng)當(dāng)在空腹給藥生物等效的基礎(chǔ)上,進(jìn)行餐后給藥的生物等效性試驗(yàn),證實(shí)在進(jìn)食狀態(tài)下與被仿品亦具有生物等效性。餐后生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的具體方法和要求可參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則4。6.3 預(yù)試驗(yàn) 進(jìn)行正式的生物等效性試驗(yàn)之前,可先進(jìn)行較小樣本的預(yù)試驗(yàn)。通過預(yù)試驗(yàn),可以進(jìn)一步驗(yàn)證建立的生物樣本測定方法的可行性,考察藥物個(gè)體內(nèi)的變異性,驗(yàn)證取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)的合理性,并提供其他有益的信息。比如對(duì)于普通制劑,通過預(yù)試驗(yàn),可以避免第一取樣

21、點(diǎn)已經(jīng)錯(cuò)過了峰濃度的問題;對(duì)于緩釋制劑,可以發(fā)現(xiàn)是否存在時(shí)滯、突釋等現(xiàn)象。預(yù)試驗(yàn)中若發(fā)現(xiàn)問題,可以及時(shí)糾正,改進(jìn)完善方法及試驗(yàn)方案,以免正式試驗(yàn)后才發(fā)現(xiàn)問題而造成更大的損失。6.4 生物等效的判定標(biāo)準(zhǔn) 生物等效性試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析,主要是用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC 和C m ax 經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后以多因素方差分析(ANOVA 進(jìn)行顯著性檢驗(yàn),然后用其幾何均值進(jìn)行雙側(cè)和單側(cè)t 檢驗(yàn)以及計(jì)算90%置信區(qū)間的方法來評(píng)價(jià)和判斷制劑間的生物等效性。FDA 采用的等效性范圍是受試制劑與參比制劑AUC 和C m ax 幾何均值比的90%置信區(qū)間均應(yīng)在80%125%范圍內(nèi)。因?yàn)楦鶕?jù)臨床經(jīng)驗(yàn),對(duì)于大多數(shù)藥品來說,不大于20%的吸收差異被認(rèn)為不會(huì)產(chǎn)生顯著的臨床影響。80%125%的允許范圍是根據(jù)受試制劑和參比制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC ,C max 的幾何均值比%區(qū)別<20%&來設(shè)定的。我國2005年頒布的指導(dǎo)原則中采用的等效性判定標(biāo)準(zhǔn),要求受試制劑與參比制劑AUC 幾何均值比的90%置信區(qū)間在80%125%,C max 幾何均值比的90%置信區(qū)間在70%143%范圍內(nèi)5。可以看出,對(duì)AUC 的要求與FDA 一致,但對(duì)C max 的要求明顯偏低,FDA 對(duì)C m ax 同樣要求在80%125%范圍。E MEA 也規(guī)定C m ax 的等效范圍一般應(yīng)為80%125%,僅對(duì)高變異藥物在滿足特定條件的情況下