制藥工業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新與持續(xù)改進(jìn)

本次學(xué)習(xí)總結(jié)脫胎于FDA的兩個工作小組（工藝分析技術(shù)工作小組和生產(chǎn)科學(xué)工作小組，thePATandManufacturingScienceWorkingGroups）所做的一個關(guān)于藥物生產(chǎn)中的技術(shù)創(chuàng)新和持續(xù)提高的聯(lián)合報告。藥物制劑學(xué)在人類健康中將會扮演越來越重要的角色。公眾的健康取決于能否為其提供安全、有效、價格適宜可接受的藥品。未來的制藥行業(yè)需要積極創(chuàng)新，采納尖端科學(xué)和工程知識以及最好的質(zhì)量管理原則，以應(yīng)對各種新發(fā)現(xiàn)（如復(fù)合給藥系統(tǒng)及納米技術(shù)）的挑戰(zhàn)和個體化治療方法或基因療法等新的治療方式。制藥工業(yè)的現(xiàn)狀：運(yùn)行效率低且成本較高，比起其它工業(yè)部門，制藥業(yè)在引進(jìn)先進(jìn)工程工藝設(shè)計原則、新的質(zhì)量檢測技術(shù)和知識管理制度上顯得較慢。從工程的角度看，通過對生產(chǎn)工藝的設(shè)計和控制來提高效率和保證質(zhì)量還沒有被普遍認(rèn)識到。過去的十幾年中，很多營銷人員的頭腦中形成了一種觀念，即生產(chǎn)制造不再具有“策略競爭力”，這種觀點(diǎn)導(dǎo)致了不論個人還是大眾對基礎(chǔ)科學(xué)和工藝創(chuàng)新缺乏支持，也使人們把生產(chǎn)看作是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的“非親生子女”。其實(shí)，高效的生產(chǎn)工藝可以降低生產(chǎn)成本，這也會成為同行業(yè)中的一個競爭優(yōu)勢。卓有成效的生產(chǎn)工藝開發(fā)會加快公司產(chǎn)品的上市，提高生產(chǎn)效率，促進(jìn)用戶對新產(chǎn)品的認(rèn)同，從而壯大公司的資產(chǎn)和實(shí)力。新產(chǎn)品需要適應(yīng)公眾健康的需求，還要具有更好的競爭力，這一點(diǎn)現(xiàn)在已經(jīng)被人們認(rèn)識到了，但是發(fā)展一個更有效率的生產(chǎn)工藝技術(shù)卻往往不能激起學(xué)術(shù)界、從業(yè)者和普通大眾的興趣。因?yàn)檫@些人往往接觸的是新產(chǎn)品，而不是產(chǎn)出這些產(chǎn)品的工藝過程。FDA科學(xué)委員會及藥學(xué)科學(xué)咨詢委員會分析認(rèn)為生產(chǎn)低效的原因如下：一、 藥品的生產(chǎn)是按照SOP，在固定、僵化的條件下完成的。一個規(guī)范的報告只包括有限的信息（如單批次生產(chǎn)和它所執(zhí)行的工藝規(guī)程的制備工藝和參數(shù)），而這些信息也會變成一種后面參照的范本。車間的操作者被要求完全按照先前一批的條件重復(fù)。在生產(chǎn)中，遵循SOP并在生產(chǎn)過程中和生產(chǎn)后對產(chǎn)品的性能進(jìn)行監(jiān)控和評估來保證藥品的安全性和有效性，要求像藥品標(biāo)簽所說明的那樣。這種類型的操作就被認(rèn)為是“靜態(tài)的操作”。由于它基于有限的數(shù)據(jù)，因此任何改變都要求進(jìn)行通告，并且大多數(shù)情況下需要事先批準(zhǔn)。二、 靜態(tài)的生產(chǎn)會導(dǎo)致一種觀念:這個產(chǎn)品是被批準(zhǔn)的、合理的、不能改變的。三、 工藝控制經(jīng)常以SOP為依據(jù)，即“固定的工序時間”和以實(shí)驗(yàn)室測定原料的結(jié)果為依據(jù)。1、 這種方法要求對引進(jìn)原材料的品質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)量控制；2、 在工藝中沒能很好地理解藥用材料的物理性質(zhì)及其功能。四、 偏離SOP并導(dǎo)致產(chǎn)品不符合技術(shù)規(guī)格時有發(fā)生。1、 對不符合技術(shù)指標(biāo)的檢查耗費(fèi)大量時間和資源，同時，還不能有效地找到一種永遠(yuǎn)正確的預(yù)防方法。2、 一批產(chǎn)品經(jīng)常遭到否決是因?yàn)闊o法拿出有效材料證明其質(zhì)量合格。五、當(dāng)產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)不合乎要求的現(xiàn)象發(fā)生時，檢測系統(tǒng)的可變性和不確定性將對產(chǎn)品物理性質(zhì)（粒徑及溶解度等）的測定構(gòu)成極大挑戰(zhàn)。六、 一般那些可接受的質(zhì)量特性或技術(shù)指標(biāo)往往用一些離散數(shù)據(jù)和屬性數(shù)據(jù)（合格/不合格或75%-125%）來表達(dá)，被稱為“零缺陷或零容忍”其實(shí)并不合適（因?yàn)檫@并非樣品檢驗(yàn)）。1、 OOS發(fā)生的概率會隨著所檢測樣品樣本量的增大而增加。要發(fā)現(xiàn)其可變性（超出工藝規(guī)程信息）和緣由并對可變性做出嚴(yán)格評估會比較困難（因?yàn)樵黾訕颖玖繒黾覱OS的發(fā)生率）。2、 將體系本身或自然的可變性（普通可變性）和因特殊原因?qū)е碌目勺冃詤^(qū)分開來很困難。七、 改進(jìn)工藝所需信息的組織方式不一樣，而且往往不能及時得到。產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率的提高需要對工藝過程有很深的理解，從而減少工藝中的可變性。不論從工業(yè)生產(chǎn)的角度，還是從公眾健康的角度來看，減少可變性都是一個“雙贏”的選擇。如果出現(xiàn)技術(shù)指標(biāo)不合格時，我們很難有辦法通過檢查產(chǎn)品/工藝的原始設(shè)計來評估產(chǎn)品的技術(shù)規(guī)格（質(zhì)量設(shè)計）與臨床藥效間的關(guān)系。在生產(chǎn)中，最重要的是“質(zhì)量符合要求”。質(zhì)量與可變性成反比，提高產(chǎn)品質(zhì)量就是為了直接減少生產(chǎn)中的可變性。如果對可變性的來源沒有一個很好的理解和對可變性有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆治?，那么將會很難糾正錯誤以及很難決定采取怎樣的預(yù)防措施。而且，沒有正確的信息，嘗試改變工藝可能會產(chǎn)生新的問題。因此，在現(xiàn)行狀態(tài)下持續(xù)改進(jìn)會比較困難。有以下幾個問題存在：1、 信息和知識的缺乏會吧基于風(fēng)險的決定排除在外。2、 檢測體系的可變性是總可變性的一個重要組成部分。3、 從工程學(xué)的角度來看，在工藝結(jié)束后進(jìn)行的檢驗(yàn)是不能保證整個工藝流程是在有效監(jiān)控之下的。這種檢驗(yàn)僅能夠表明這批產(chǎn)品合格還是不合格，而且僅僅依靠檢測的特征曲線來判斷，所以“合格的并不見得比不合格的好”。4、 不同產(chǎn)品發(fā)生同樣的OOS現(xiàn)象（如溶出不合格），同時還找不到其根源，這就表明這些現(xiàn)象可能是“普通原因”的可變性導(dǎo)致的（即原料、設(shè)備及檢測體系內(nèi)在的可變性引起的）。信息/知識間的斷層、檢測盒生產(chǎn)過程的脫節(jié)導(dǎo)致了組織和功能上的障礙，從而加劇了這種困難，導(dǎo)致檢測系統(tǒng)穩(wěn)定性、重現(xiàn)性和重復(fù)性上出現(xiàn)可變性和OOS的問題時，不能被及時發(fā)現(xiàn)和處理。未來藥品生產(chǎn)的理想狀態(tài)應(yīng)包括以下特征：1、 通過設(shè)計高效的生產(chǎn)工藝確保產(chǎn)品質(zhì)量和性能。2、 產(chǎn)品的技術(shù)規(guī)格以對配方因素和工藝因素對產(chǎn)品性能影響力的理解為基礎(chǔ)。3、 連續(xù)的實(shí)時監(jiān)控確保質(zhì)量。4、 法規(guī)和程序應(yīng)能夠幫助人們認(rèn)識到科學(xué)知識對產(chǎn)品應(yīng)用、工藝工序確證能力的推動作用。5、建立基于風(fēng)險的法規(guī)審查，它與科學(xué)理解水平密切相關(guān)，如配方和生產(chǎn)工藝因素如何影響產(chǎn)品的質(zhì)量和外觀，以及工序控制策略如何防止質(zhì)量差的產(chǎn)品出現(xiàn)。FDA發(fā)布的產(chǎn)業(yè)PAT指南是創(chuàng)新藥物研制、生產(chǎn)和質(zhì)量保證的框架。該指南有利于采用各種新技術(shù)以提高生產(chǎn)工藝設(shè)計和控制以及質(zhì)量保證的效率和效益。質(zhì)量和效率