富馬酸替諾福韋二吡呋酯顆粒-藥品臨床應(yīng)用解讀

富馬酸替諾福韋二吡呋酯顆粒通用名富馬酸替諾福韋二吡呋酯顆粒規(guī)格0.3g*30袋中國大陸首次上市時(shí)間2022年12月（化藥3類）大陸地區(qū)同通用名藥品上市情況無全球首個(gè)上市國家及上市時(shí)間美國2012年1月是否為OTC否適應(yīng)癥HIV-1感染適用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用，治療2歲及以上體重至少10公斤的兒童和成人HIV-1感染患者。慢性乙型肝炎適用于治療2歲及以上體重至少10公斤的兒童和成人慢性乙肝（HBV）患者。用法用量按照體重精準(zhǔn)給藥參照藥品建議：富馬酸替諾福韋二吡呋酯片1.基本信息富馬酸替諾福韋二吡夫酯片為醫(yī)保乙類藥品本品為創(chuàng)新顆粒劑型，適應(yīng)癥彌補(bǔ)了2-12歲兒童患者適應(yīng)癥空白。顆粒劑采用聚合物包衣掩味技術(shù)，提高兒童、老年患者及無法吞咽的患者的用藥依從性。1.基本信息兒童乙肝用藥值得關(guān)注中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.中華肝臟病雜志,2022,30(12):1309-1331.我國一般人群HBsAg流行率為6.1%，慢性HBV感染者高達(dá)8600萬例1~4歲、5~14歲流行率分別為0.32%、0.94%，兒童感染者約為200萬例最新指南對兒童慢乙肝治療態(tài)度非常積極兒童（進(jìn)展期）：無論年齡大小均應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，但需考慮長期治療的安全性及耐藥性問題。1歲及以上兒童可考慮普通干擾素-α治療，2歲以上可選用ETV或TDF治療。兒童（免疫耐受期）：對于年齡1~7歲的免疫耐受期患兒，及時(shí)缺少肝組織學(xué)檢測證據(jù)，也可考慮抗病毒治療。使用抗病毒藥物和方案參照兒童進(jìn)展期CHB。但目前針對兒童的乙肝抗病毒藥物極度匱乏藥物使用年齡制劑上市狀態(tài)恩替卡韋年齡≥2歲，且體重≥10kg口服溶液/顆粒劑已上市，已進(jìn)醫(yī)保富馬酸替諾福韋年齡≥2歲，且體重≥10kg口服粉劑（國內(nèi)叫顆粒劑）FDA2018年12月增加了2-12歲兒童乙型肝炎治療的適應(yīng)癥顆粒劑目前南京海納獨(dú)家上市2.有效性(AASLD2018)(EASL2017)（APASL2016）（WHO2015）（CMA2022）替諾福韋二吡呋酯被國內(nèi)外指南推薦一線抗病毒治療藥物普通干擾素1992LAM1999聚乙二醇干擾素α-2aADV2005ETV

2006聚乙二醇干擾素α-2bLdT2007TDF2013(國際2008)TAF2018中國慢乙肝抗病毒藥物發(fā)展迅速，目前有2-12歲兒童適應(yīng)癥的只有TDF,ETV迄今為止，尚未檢測到替諾福韋相關(guān)耐藥2.有效性替諾福韋治療慢性乙肝患者8年，強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，針對2-12歲兒童亦療效顯著第48周的終點(diǎn)富馬酸替諾福韋二吡呋酯N=60安慰劑組N=29HBV

DNA<400copies/ml（69IU/ml）46/60（77%）2/29（7%）ALT正常化38/58（66%）4/27（15%）HBeAg清除17/56（30%）8/29（28%）HBeAg血清轉(zhuǎn)化14/56（25%）7/29（24%）試驗(yàn)144中，89名HBeAg陽性（96%）和陰性（4%）2-12歲慢性HBV患者給藥富馬酸替諾福韋二吡呋酯8mg/kg最高劑量為300mg（N=60）或安慰劑（N=29）每日一次共48周。第48周，與安慰劑組相比，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中HBVDNA<400copies/mL（69IU/mL）和ALT正?；谋壤傮w更高。HBeAg清除和HBeAg血清轉(zhuǎn)化組之間無差異。MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet.2013;381(9865):468-75;11TsaiN,ButiM,EdwardGaneE,etal.SixYearsofTreatmentWithTenofovirDFforChronicHepatitisBVirusInfectionisSafeandWellToleratedandAssociatedWithSustainedVirological,Biochemical,andSerologicalResponsesWithNoDetectableResistance.HepatolInt.2013;7(Suppl1):11.abstract:1888144研究顯示：針對2-12歲兒童療效顯著102，103研究顯示替諾福韋治療8年，98%以上的患者達(dá)到HBVDNA<400拷貝/ml2.有效性富馬酸替諾福韋二吡呋酯顆粒（海復(fù)坦?）-與原研等效結(jié)果：等效性良好：Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的90%置信區(qū)間皆在80.00%~125.00%等效區(qū)間內(nèi)，等效安全性良好：未發(fā)生SAE或需特殊關(guān)注的其他重要不良事件嚴(yán)格遵守新版化學(xué)藥品注冊分類要求開展BE試驗(yàn)隨機(jī)、開放、雙周期、雙交叉設(shè)計(jì)評價(jià)中國健康受試者空腹和餐后單次口服的人體生物等效性研究，48例，各24例受試制劑：富馬酸替諾福韋二吡呋酯顆粒參比制劑：美國上市Viread（40mg/g）

TDF長期治療的安全性、耐受性良好；針對2-18歲兒童亦安全性良好3.安全性不良事件例數(shù)發(fā)生率導(dǎo)致停用研究藥物132.2%死亡122.1%藥物相關(guān)不良事件71.2%藥物相關(guān)3或4級不良事件61.0%血肌酐高于基線≥0.5mg/dL132.2%PO4<2.0mg/dL101.7%肌酐清除率<50mL/min61.0%由于腎臟事件降低用藥劑量，中斷治療或停止治療203.4%原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）142.2%替諾福韋治療8年耐受性良好：

各項(xiàng)腎臟不良事件發(fā)生率均≤2.2%。從第4年開始，每年均通過DXA掃描對骨密度（BMD）進(jìn)行評估，結(jié)果顯示，平均BMD（T評分）持續(xù)保持穩(wěn)定。TDF治療組兒科受試者中的不良反應(yīng)與成人臨床試驗(yàn)中觀察結(jié)果一致。1.

MarcellinP,etal.[J].Hepatology,2014;60(S1):313A,Abs.229.2.

EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection[J].JournalofHepatology,2017,67(2):370-398.4.創(chuàng)新性創(chuàng)新劑型、聚合物包衣掩味技術(shù)尤其適合兒童、老年患者、無法吞咽患者國內(nèi)首個(gè)替諾福韋顆粒劑相對于片劑、膠囊劑等劑型，顆粒劑方便服用，劑量準(zhǔn)確，極大提高用藥依從性。聚合物包衣掩味技術(shù)有效掩味而不影響藥物釋放富馬酸替諾福韋二吡呋酯具有強(qiáng)烈的苦味，對于兒童及吞咽困難患者用藥造成很大困擾。保持與原研一致的處方組成，采用聚合物包衣技術(shù)實(shí)現(xiàn)有效掩味而不影響藥物釋放，特別適合老人和兒童。國內(nèi)上市的恩替卡韋顆粒為普通顆粒，水沖服，無法做到掩味，而且剩余部分也會造成浪費(fèi)基于凝聚法聚合物微囊化包衣技術(shù)實(shí)現(xiàn)有效掩味和最佳釋放4.創(chuàng)新性配備量勺，實(shí)現(xiàn)全齡段精準(zhǔn)給藥目前有2-12歲兒童適應(yīng)癥的抗病毒藥物只有富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩替卡韋，而富馬酸替諾福韋二吡呋酯是更新一代抗病毒藥2022慢乙肝防治指南明確指出：兒童用藥需要更精準(zhǔn)劑量調(diào)節(jié)配備量勺，按照體重精準(zhǔn)給藥，剩余部分25度以下保存可以繼續(xù)使用，確保安全性、經(jīng)濟(jì)性5.公平性全齡段精準(zhǔn)給藥，惠及廣大兒童、老年患者、吞咽困難患者我國慢乙肝兒童感染者約有200萬例，本品適應(yīng)癥涵蓋2歲以上兒童群體，可實(shí)現(xiàn)全齡段精準(zhǔn)給藥。我國老齡化趨勢加劇，據(jù)統(tǒng)計(jì)65歲以上人群吞咽障礙發(fā)生率15%-30%。本品作為顆粒劑，方便服用。價(jià)格合理，企業(yè)愿拿出最大誠意目前企業(yè)已自主降低價(jià)