卵巢過度刺激綜合征

卵巢過度刺激綜合征

OHSS

(ovaryhyperstimulationsyndrome)卵巢過度刺激綜合征（OHSS）是輔助生殖技術(shù)促排卵治療的較常見并發(fā)癥促排卵藥——OHSS

OHSS是一種醫(yī)源性疾病

COH

（controlledovarianhyperstimulation，有多個卵泡發(fā)育而實施控制下超促排卵治療)

發(fā)生率：0.6%-14%.

OHSS有一定自限性通常10-14天可自行緩解必須提供支持治療,以避免嚴(yán)重并發(fā)癥早診斷、早治療是保證患者生命安全的關(guān)鍵

OHSS的病理生理與發(fā)病機(jī)制

OHSS的病理生理與發(fā)病機(jī)制多個卵泡的生長雌激素水平過高激發(fā)體內(nèi)的一系列反應(yīng)*毛細(xì)血管通透性增加水分向血管外滲出形成腹水、胸水血管內(nèi)的水分丟失，造成血液濃縮器官缺血缺氧，重者功能衰竭，危及生命*引起血管通透性增加的原因目前尚未完全闡明，可能與E2、P、T、PRL、組胺、5－羥色胺、前列腺素（PG)等相關(guān)*

OHSS與腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、內(nèi)皮素、IL-1、

IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)等細(xì)胞因子的關(guān)系是目前研究的熱點E2

血E2＞3000pg/ml

發(fā)生OHSS危險性大

組胺

眾所周知的血管通透因子，OHSS的血組胺濃度高于對照組動物試驗中H1-R阻斷劑可以減少腹水生成,但不能阻止卵巢增大、卵巢內(nèi)

PGF升高前列腺素（PG)

過高的E2可以刺激PG合成，從而引起血管通透性增加動物實驗中用PG抑制劑消炎痛（吲哚美辛）可以防止OHSS的體液滲出腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin

aniotension

aldosterone

system,RAAS)

RAAS是調(diào)節(jié)血壓、維持電解質(zhì)平衡的主要物質(zhì)，血管緊張素Ⅱ（angiotensionⅡ,AGⅡ)與醛固酮（aldosterone,ALD）共同調(diào)節(jié)體內(nèi)的水、鈉潴留、動脈壓、血鉀平衡。

在促超排卵中，血漿與卵液中的PR均升高，卵液中的PR為血中濃度的12倍，同時在卵液中可測到活性P、PR、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensionconvertingenzyme,ACE)、AGⅠ、AGⅡ。人類循環(huán)中90％的腎素R(Renin)為無活性的腎素原PR（prorenin),女性體內(nèi)的PR的部分來源于卵巢，LH和HCG可以刺激卵泡膜細(xì)胞和黃體PR的基因表達(dá)，血管緊張素Ⅰ，Ⅱ增多

PG合成增加，AGⅡ還可以抑制纖溶活性，促使血栓形成細(xì)胞因子在OHSS患者血、卵液、腹水中，內(nèi)皮素-Ⅰ、IL-1、IL-6、IL-8等，TNF-α、VEGF均有升高，它們是否為OHSS的發(fā)病因子是當(dāng)前研究的熱點。

OHSS發(fā)生的高危因素

年輕人瘦小多囊卵巢綜合癥應(yīng)用HCG

妊娠后內(nèi)源性HCG

釋放取卵日卵泡數(shù)＞20個

臨床表現(xiàn)OHSS多發(fā)生于促排卵周期中的黃體期卵巢增大液體滲入第三腔隙形成腹水、胸水繼而引發(fā)血容量減少、血液濃縮、電解質(zhì)紊亂、少尿，嚴(yán)重時發(fā)生低血容量性休克、肝腎功能衰竭、血栓形成卵巢過度刺激綜合癥時兩側(cè)卵巢增大，即使已經(jīng)穿刺過卵泡，仍然有很多卵泡擴(kuò)張

卵巢囊性增大超聲檢查觀察到腹腔內(nèi)有腹水征象

偶有病人因為卵巢過度增大發(fā)生扭轉(zhuǎn)外陰或尿道水腫少見有腦血栓形成報道偶有自然妊娠時發(fā)生OHSS報道，

2004年為止報道有15例，其中11例單胎妊娠或雙胎妊娠，4例葡萄胎

分類1989年Golan根據(jù)臨床癥狀、體征、B超以及實驗室檢查將OHSS分為輕、中、重三度，Ⅰ～Ⅴ5個級別，并且結(jié)合了1967年Rubau分級法

Golan分類法

輕中重Ⅰ僅有腹脹及不適ⅡⅠ＋惡心、嘔吐和/或腹瀉卵巢增大＜5mⅢⅡ+B超下有腹水卵巢直徑5－12cmⅣⅢ+胸水/腹水/呼吸困難卵巢≥12cmⅤⅣ＋低血容量改變，血液濃縮、血液粘度增加、凝血異常、腎血流量減少，導(dǎo)致少尿、腎功異常、低血容量休克

Navot于1992年將重度OHSS分為嚴(yán)重與危重2組，其主要依據(jù)為試驗室檢查

Navot重度OHSS的分類

重度癥狀嚴(yán)重危重卵巢≥12cm

卵巢增大卵巢增大腹水、呼吸困難大量腹水伴/不伴呼吸困難大量腹水致腹部脹痛或不伴呼吸困難血液濃縮血球壓積（HCT）＞45％HCT＞55％

WBC＞15000WBC＞25000少尿少尿少尿血肌肝0－1.5mg/dl≥1.6mg/dl肌肝清除率≥

50ml/min＜50ml/min低蛋白血癥重度重度肝功異常腎衰全身水腫血栓

ARDS

OHSS的預(yù)防

㈠病人的選擇【病人選擇】

對于瘦小、年輕、有PCOS卵巢表現(xiàn)的病人，以及既往發(fā)生過OHSS的病人為OHSS的高危人群，在刺激方案上應(yīng)慎重。如用相同方案，PCOS與對照組相比其卵泡數(shù)、取卵數(shù)與血E2值均高于對照組。

㈡刺激方案選擇應(yīng)用克羅米酚（CC)并GnRH的病人很少發(fā)生OHSSCC有抗E2的作用，只引起內(nèi)生促性腺激素暫時升高

GnRH使Gona對卵巢作用時間短減少HMG的劑量，可以降低OHSS的發(fā)生率？⑷高危人群應(yīng)用低劑量促性腺激素緩增方案（low-dosestep-upprotocol)并小心監(jiān)測。將low-dose方案與傳統(tǒng)方案相對比，卵泡總數(shù)明顯減少，而大卵泡數(shù)并不減少，HCG日血中E2低，而OHSS的發(fā)生率明顯降低。

㈢HCG的應(yīng)用在高危人群中不用HCG，可抑制排卵與卵泡黃素化，防止OHSS

未用GnRH-a降調(diào)節(jié)的患者，可用GnRH-a代替HCG促排卵，可以引起自然LH峰，減少OHSS的發(fā)生

促性腺激素的半衰期：

LH:1hFSH:3hHCG:5~6hGnRH激動劑(以天然的GnRH活性為1)：GnRHa生物活性曲譜瑞林（達(dá)菲林、達(dá)必佳）100戈舍瑞林（諾雷德）50亮丙瑞林（抑那通）50布舍瑞林100阿拉瑞林50A.HCG5000IUB.曲譜瑞林0.1mgC.阿拉瑞林0.3mg誘發(fā)LH峰及其峰值下降時間的比較例數(shù)LH峰*（h）LH峰下降（h）組A72/85(84%)16~2036~40組B80/100(80%)6~824組C26/36(72%)6~1024*LH峰–--LH＞60IU/L三組臨床妊娠結(jié)局的比較排卵妊娠流產(chǎn)OHSS*多胎妊娠組A72/85(84%)9(12%)0102組B80/100(80%)16(20%)201組C26/36(72%)4(15%)000P值＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05*2個中度，8個輕度OHSS

誘導(dǎo)排卵日和黃體期血E2和P水平的比較

誘導(dǎo)排卵日E2(pg/ml)黃體期E2(pg/ml）P(pg/ml)組A3442±628

1026±549*#38.65±18.68#組B3648±731605±219*20.63±12.25組C3468±723688±222*22.44±11.73*比較排卵日和黃體期血E2和P水平的差異，P＜0.05#比較組A和組BE2和P水平的差異，P＜0.05結(jié)論阿拉瑞林、曲譜瑞林和HCG有相同的誘導(dǎo)排卵作用GnRHa可以替代HCG誘導(dǎo)排卵，預(yù)防OHSS的發(fā)生GnRHa影響黃體功能，需補(bǔ)充黃體酮減少HCG量，但仍需要最小排卵劑量

5000IUCoasting法：

Sher于1993年提出對于OHSS高危人群采用“prolongedcoasting”,即當(dāng)有30％卵泡直徑超過15mm，血E2＞6000pg/ml,總卵泡數(shù)＞30個時，終止促性腺激素的使用，而繼用GnRH-a，此后每日測定血中E2濃度，當(dāng)E2＜3000pg/ml時再用HCG。Sher報道51例病人Coasting時間＞6天無一例OHSS發(fā)生。黃體支持:

在隨機(jī)研究中，HCG被證實增加OHSS的危險性，所以孕激素被文獻(xiàn)推薦用于黃體支持，尤其是在OHSS高危人群中，可以減少OHSS的發(fā)生。卵泡抽吸:

取卵時盡量穿刺所有卵泡，以減少其內(nèi)容（卵液與顆粒細(xì)胞），從而使血管活性物質(zhì)減少，但不能完全防止OHSS的發(fā)生。選擇性一側(cè)卵泡提前抽吸術(shù)（earlytimedfollicularaspiration,ETFA)

應(yīng)用HCG后10－12小時行選擇性一側(cè)卵泡提前抽吸，可以降低血E2濃度，減少血管活性因子的生成，降低了OHSS的發(fā)病率而妊娠率無改變。

ETFA的有效關(guān)鍵在于時間的選擇，在排卵前24小時內(nèi)卵泡內(nèi)發(fā)生重要的變化，抽吸掉卵液與其內(nèi)的內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌因子，使排卵前卵泡的內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，阻止了抽吸卵泡的黃素化，而對側(cè)卵泡的成熟與黃素化不受影響。白蛋白預(yù)防OHSS:

Ascch第一個提出取卵同時應(yīng)用白蛋白可以減少OHSS的發(fā)生。他通過臨床研究提出白蛋白不僅可以預(yù)防OHSS，而且減輕了其嚴(yán)重程度。但是也有報告用白蛋白并不能預(yù)防OHSS。不同的試驗結(jié)果可能與白蛋白的使用劑量或使用時間長短的差別有關(guān)。所以是否應(yīng)用白蛋白可預(yù)防OHSS仍不確定，其作用機(jī)理仍需探討。冷凍胚胎在高危人群中可采用冷凍胚胎的方法，避免了內(nèi)生HCG的作用。治療OHSS癥狀為自限性,多發(fā)生于HCG應(yīng)用后的3天內(nèi)，出現(xiàn)腹水，10天后緩解，其嚴(yán)重程度與卵泡質(zhì)量及血E2有關(guān)如妊娠，將繼續(xù)持續(xù)一段時間，并可能病情加重如流產(chǎn)，病情很快好轉(zhuǎn)，腹水很快消退合并妊娠者多發(fā)生于HCG應(yīng)用后12－17天，其病情嚴(yán)重程度與胎囊個數(shù)有關(guān)。

治療原則:

一旦診斷OHSS,須及時治療,治療以支持治療為主。目的在于最大程度改善癥狀，避免嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。因OHSS有自限性，在2周內(nèi)可自行好轉(zhuǎn)，故可以根據(jù)病情輕重及是否妊娠，采取不同治療方法。

輕度OHSS：被認(rèn)為在排卵中不可避免，患者可無過多不適，可不予處理。

中度OHSS：可在門診觀察休息，并囑其多飲水，監(jiān)測體重，液體出入量。

重度OHSS：應(yīng)住院治療?！局囟萇HSS】

下述癥狀、體征及試驗室檢查結(jié)果提示為重度OHSS：①病史或癥狀：惡心、嘔吐、腹痛、不能進(jìn)食。嘔吐、腹痛出現(xiàn)在注射HCG48小時內(nèi)，提示重度OHSS發(fā)生。②體征：低血壓，肺部聽診呼吸音降低，大量腹水，實驗室檢查提示血液濃縮及電解質(zhì)紊亂。

㈠

一般治療

治療過程中應(yīng)監(jiān)測血HCT、WBC、電解質(zhì)、肝腎功、尿滲透壓以及出入量、腹圍、體重，B超了解卵巢大小及胸腹水變化，以了解治療效果。尤其HCT與OHSS的輕重程度相關(guān)，可直接反映血容量的多少及血液粘度，影響腎小球流過率，以及有無血栓形成傾向。㈡擴(kuò)容

OHSS因血液濃縮,只用晶體液不能維持體液平衡,故應(yīng)予低右、白蛋白、冰凍血漿、赫斯、萬文等膠體液擴(kuò)容?！镜头肿佑倚囚?/p>

低右可以增加腎灌注量、尿量，降低血液粘滯度，改善微循環(huán)，防止血栓形成。但低右降低血小板粘附，有出血傾向者禁用。【白蛋白】

血液循環(huán)中含量最高的蛋白質(zhì)，75％的膠體滲透壓由其維持，同時還可以結(jié)合并運送大量物質(zhì)如一些激素、脂肪酸、藥物等，可以減少血中血管活性物質(zhì)的生物濃度。

OHSS患者血中白蛋