STORM研究介紹文檔

醫(yī)脈通：ASCO上公布的STORM研究評估了索拉非尼用于肝細胞性肝癌切除或射頻術后輔助治療的療效和安全性。您能否為我們簡單介紹一下這項研究？近年來，肝癌輔助治療研究取得了哪些進展？秦叔逵教授：這項研究是一項失敗的研究，研究的初衷是希望早期的肝癌經過手術切除或者射頻術后，口服索拉非尼能夠預防或者推遲肝癌的復發(fā)。但是現在看來這項試驗沒有達到它預期的效果，與安慰劑相比，無論是復發(fā)率還是復發(fā)時間都沒有改善。這個結果出乎意料，卻也在意料之中。為什么這樣說呢？因為肝癌是一種非常復雜的腫瘤，是同一個病人、在同一個時間、在同一個臟器具有兩種性質不同的疾病，既有高度惡性的肝癌，也有肝炎、肝硬化的背景。兩種疾病互相影響，惡性循環(huán)，所以在整個診斷治療的過程中，不能夠顧此失彼。在這項研究中，它就沒有重視對肝炎、肝硬化的預防，沒有提到要用抗病毒藥物、保肝藥物、利膽藥物等。第二個失敗的原因是，東西方肝癌有很大的差異，比如說中國和韓國的肝癌主要是乙肝病毒感染，而歐美主要是丙肝病毒引起。在我們國家還有水的污染、酗酒的問題、黃曲霉素的問題，而在西方國家主要是代謝性肝病引起的肝癌在逐步的增多。因此，東西方肝癌不論在發(fā)病原因上、臨床表現和進程上、臨床分期和治療策略上都有很大的不同。而這種不同已經很明顯的影響到預后。因此，我們認為應該把東西方肝癌當作兩種疾病來看待，而這項研究卻將東西方肝癌混為一談。第三個失敗的原因是這項研究的策略不對。本來早期肝癌復發(fā)和轉移率就比較低，而且血管侵犯和其他的機會就比較少，這個時候再想做錦上添花非常難。失敗的原因與選擇的病例有關。選擇早期的肝癌不如選擇中期的肝癌，轉移和復發(fā)風險比較大的肝癌會更好。第四個方面就是索拉非尼也好，其他的抗血管生成藥物也好，沒有一個分子標志物可以預測它的療效或者預測它的毒性。以不變的一種藥物來預防所有類型肝癌的復發(fā)與轉移是很困難的。未來應該研究索拉非尼的分子maker，以此篩選出可能有效的患者。胃癌的治療中化療占據重要地位，在肝癌的治療中化療也要占據重要地位。全世界都在討論高效低毒的新一代化療藥物包括奧沙利鉑、吉西他濱、卡培他濱可能在肝癌治療中占據重要位置，那么在輔助治療當中，也應該占據重要位置。而這個研究只用了索拉非尼，這也可能是研究失敗的原因之一。還有一些其他的原因，比如在治療中分層因素是否做得很好等等，這樣的失敗是早就預料到的。我們中心參加了STORM研究，在最初的研討會上，我曾經給拜耳的研究PI和醫(yī)學部提出過，但是沒有引起他們足夠的重視。等到這個試驗失敗以后，他們才告訴我，你提的這個想法現在看來是正確的。當然，亡羊補牢為時不晚，在今后的研究中，特別是輔助治療的研究中，我們需要吸取過去失敗的教訓，也要結合已有的經驗。對于肝癌來說，晚期肝癌取得了索拉非尼這樣的靶向治療的進步，也取得了含奧沙利鉑FOLFOX4方案的進步，將來我們很希望能在輔助治療中啟動一些研究，來預防肝癌的復發(fā)和轉移。國內有一些專家比如陳建教授等應用含奧沙利鉑的方案來作為預防肝癌復發(fā)轉移的嘗試，初步看來苗頭很好，所以我個人認為未來化療或者化療聯(lián)合抗血管生成治療用于肝癌的輔助治療是值得我們去探討的。用于手術切除或局部消融后無可檢測疾病的肝細胞癌（HCC）患者治療的III期STORM試驗，未能達到無復發(fā)生存的主要終點。安全性數據與Nexavar已知的屬性一致。衛(wèi)生部：《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》解讀中華普通外科雜志

2012-09-05

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分享文章作者：高杰

朱繼業(yè)

原發(fā)性肝癌是嚴重危害人類生命健康的重大疾病之一。據2008年最新統(tǒng)計，每年全球新患肝癌人數為74.8萬人，因肝癌死亡者高達69.6萬人，位居全球男性和女性惡性腫瘤發(fā)病率的第5位和第7位，而死亡原因高居第2位和第6位。全球新發(fā)肝癌病例中有50%發(fā)生在中國，我國的肝癌診療形勢十分嚴峻。根據衛(wèi)生部統(tǒng)計，我國肝癌死亡率在各種癌癥死亡率中居第2位。

國際上有多個治療原發(fā)性肝癌的指南，例如，美國國立綜合癌癥網絡(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)、美國肝病學會(AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,AASLD)、巴塞羅那肝癌小組(Barcelona-ClinicLiverCancerGroup，BCLC)、亞太肝病學會(AsianPacificAssociationfortheStudyoftheLiver，APASL)、日本肝病學會(JapanSocietyofHepatology，JSH)制定的治療指南等，但由于中國肝癌患者的特殊性，這些指南沒有一個能被我國醫(yī)生完全接受。為規(guī)范我國原發(fā)性肝癌的臨床診療行為，進一步提高肝癌的總體療效和改善患者的預后，衛(wèi)生部組織專家經過認真的研究和討論，2011年9月制定并頒布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》。

一、原發(fā)性肝癌的篩查監(jiān)測及診斷

原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌(hepatocellularcarcmoma，HCC)、肝內膽管細胞癌(intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC)和肝細胞癌一肝內膽管細胞癌混合型等不同病理類型。由于其中HCC占到90%以上，故本規(guī)范中所指的“肝癌”主要是指HCC。

我國肝癌的發(fā)病病因復雜，但也有特定的因素，主要有肝炎病毒感染，特別是乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)，還有食物污染、長期酗酒，其他肝臟代謝性疾病、自身免疫性疾病以及隱原性肝病等。本規(guī)范強調肝癌的早期篩查和早期監(jiān)測，這在國內各級醫(yī)療機構中便于實施，對于肝癌的早期診斷、早期治療和長期生存尤為重要。

常規(guī)篩查和監(jiān)測指標主要包括血清甲胎蛋白(αfetalprotein，AFP)和肝臟超聲檢查(ultro-sound，US)。近來，有些歐美學者認為AFP的敏感性和特異性不高，2010版AASLD指南已不再將AFP作為篩查指標，但是我國的HCC大多與HBV感染有關，與西方國家HCC致病因素不同（多為HCV、酒精和代謝性因素），結合我國的國情和研究結果，本規(guī)范仍將AFP作為常規(guī)監(jiān)測篩查的指標。對有探索價值的肝癌監(jiān)測篩查的新指標的研究，鼓勵開展臨床與基礎研究予以探索和更新。

肝癌的診斷是進一步治療的前提條件。標準仍以病理學診斷為金標準，包括肝臟占位病變或肝外轉移病灶或手術切除組織標本經病理組織學和（或）細胞學檢查確診。但由于一些特殊原因無法獲取組織標本或細胞學檢查的，目前國內外公認的所有實體腫瘤中，惟有HCC可采用臨床診斷標準。結合我國的國情、既往的國內標準和臨床實際，制定規(guī)范的專家組提議要從嚴掌握和聯(lián)合分析，要求當同時滿足以下條件中的1+2(1)兩項或者1+2(2)+3三項時，可以確立HCC的臨床診斷：

1．具有肝硬化以及HBV和（或）HCV感染[HBV和（或）HCV抗原陽性]的證據。

2．典型的HCC影像學特征：同期多排計算機斷層掃描(computedtomography，CT)和（或）動態(tài)對比增強磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）檢查顯示肝臟占位在動脈期快速不均質血管強化，而靜脈期或延遲期快速洗脫。(1)如果肝臟占位直徑≥2cm，CT和MRI兩項影像學檢查中有一項顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，即可診斷HCC；(2)如果肝臟占位直徑為1—2cm，則需要CT和MRI兩項影像學檢查都顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，方可診斷HCC，以加強診斷的特異性。

3．血清AFP≥400ug/L持續(xù)1個月或≥200ug/L持續(xù)2個月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及繼發(fā)性肝癌等。

盡管本規(guī)范制定了明確的HCC臨床診斷標準，但由于疾病本身的多樣性和不確定性，臨床上具體病例仍需仔細鑒別、嚴密追蹤或建議做選擇性肝動脈造影或進行肝穿刺活檢。針對肝癌的分類和臨床上眾多的分期系統(tǒng)，本規(guī)范確定了應用2005年WHO制定的肝和肝內膽管腫瘤組織學分類標準以及國際抗癌聯(lián)盟(union

forInternationalCancerControl，UICC)的TNM分期（2010年修訂）和BCLC分期（2010年修訂），相信在規(guī)范原發(fā)性肝癌的診療行為方面，會起到非常積極的作用。

二、綜合系統(tǒng)治療是肝癌治療的趨勢

我國HCC患者發(fā)現時多為中晚期，且多有慢性肝病的背景。單一手術或其他治療難以解決所有問題，有必要采取多學科綜合治療。隨著對原發(fā)性肝癌發(fā)病機制和復發(fā)轉移的深入研究，我國對肝癌的治療已由原來的單一治療階段步入了多學科綜合系統(tǒng)治療，這種國內今后的治療趨勢一定會大大提高我國原發(fā)性肝癌患者的長期生存率，降低病死率。

例如一直以來，外科大夫對于肝臟腫瘤個個以手術切除為首選，現在經過對患者進行綜合的評價和客觀的分析，包括腫瘤的大小、數目以及有沒有遠處器官的轉移和患者的全身情況等，手術治療已成為肝癌綜合治療方法中的選擇之一。

本規(guī)范強調多學科共同參與的治療理念。國外在90年代就已經建立多學科的規(guī)范化治療中心，而我國仍未建立。此次規(guī)范的出臺是希望通過借鑒國外的一些先進經驗，建議進一步推行由多學科綜合治療團隊(multi-disciplinaryteam，MDT)對患者進行客觀評估，為患者制定最佳的個體化治療方案。

綜合系統(tǒng)治療包括手術治療（肝切除術、肝移植術）、局部治療（局部消融治療、肝動脈介入治療）、放射治療、系統(tǒng)全身治療（分子靶向藥物治療、系統(tǒng)全身化療、中醫(yī)藥治療、生物治療、基礎肝病和抗病毒治療等）。

三、肝癌切除術與肝移植術的選擇

國內外專家共識：可手術切除的中晚期HCC患者術后長期生存率顯著高于非手術或姑息治療者。本規(guī)范同國際上所有肝癌診療指南一樣，規(guī)定了適合手術切除的肝癌，仍然首選肝癌切除術。在全力追求切除徹底性和安全性的前提下，做好術前肝功能儲備情況的全面評估和適應征的選擇、手術中技術的改進和術后復發(fā)轉移的防治。

不管腫瘤的大小、多少、有無門靜脈或肝靜脈癌栓或膽管癌栓，一般肝功能Child-Pugh評分為A級、肝靜脈壓力梯度(hepaticveinpressuregradient，HVPG)<12mmHg且吲哚氰綠15min滯留率(ICG15)<20%，在此基礎上，可再利用影像學技術估算預期切除后的余肝體積，余肝體積占標準肝體積的40%以上的患者，建議手術切除。

目前，對肝癌的外科治療是否選擇肝移植術的爭議焦點在于可切除的局限性肝癌且肝功能代償良好（Child-PughA級）的患者是否進行肝移植。而對于肝癌合并肝硬化，肝功能失代償（Child-PughC級），且符合移植條件，首選肝移植術毫無爭議。根據中國肝移植注冊系統(tǒng)權威統(tǒng)計，截至2012年7月1日，我國肝移植登記總例數22244例，其中肝癌肝移植的患者約占50%。

我國在沿用國際上肝癌肝移植標準的基礎上，擴大了肝癌肝移植的適應證，為眾多肝癌患者提供了根治的可能和長期生存的希望。但我們同時也應該看到，在供肝日益稀缺的國情下，在國內肝癌肝移植標準尚不統(tǒng)一的情況下，我們仍應對中晚期肝癌肝移植采取“不提倡、不優(yōu)先”的原則，以期為可能獲得長期生存的良性肝病患者和早期肝癌患者獲得供肝的機會。

需要進一步說明的是，本指南對于肝臟功能較好，能夠耐受肝切除手術的患者暫不列入肝移植適應證中。對于肝癌肝移植的適用標準，經專家組充分討論，本指南推薦采用加州大學舊金山分校(UniversityofCalifornia，SanFrancisco，UCSF)標準，即單個腫瘤直徑≤6.5cm，或多發(fā)腫瘤數目≤3個且每個腫瘤直徑均≤4.5cm、所有腫瘤直徑總和≤8cm，不伴有血管和淋巴結的侵犯。

四、外科手術與局部治療的選擇

局部治療手段中的消融治療是借助醫(yī)學影像技術的引導對腫瘤靶向定位，局部采用物理或化學的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括射頻消融(radio-frequencyablation，RFA)、微波消融(microwaveablation，MWA)、冷凍治療(cryoablation)、高功率超聲聚焦消融(highintensityfocusedultrasound，HIFU)以及無水乙醇注射治療(percutaneousethanolinjection，PEI)。

消融治療與肝癌手術切除、肝移植并列為可能根治肝癌的有效治療手段，其有嚴格的適應證和禁忌證，具有良好的療效。目前，對于5cm以下的肝癌是首選外科治療還是經皮消融治療，臨床上存在爭議。近年來不斷有文獻報道RFA和MWA微創(chuàng)、安全、療效滿意，在治療小肝癌方面可以獲得與手術切除相近的遠期生存療效。就治療效果而言，有兩項隨機對照研究顯示消融治療和手術切除者的生存率沒有明顯差別，但在無瘤生存期及復發(fā)率方面，手術更具優(yōu)勢。

根據本規(guī)范的建議，對于單個腫瘤直徑<5cm或腫瘤數目2~3個、腫瘤最大直徑≤3cm的患者，首先建議手術切除治療。依據現有的循證醫(yī)學證據，對于其中腫瘤最大直徑≤3cm的患者，也可考慮消融治療。對于體積較大的肝癌(>5cm)，是否可以多位點或分次消融或開腹或腹腔鏡下消融，缺乏充分的循證醫(yī)學證據可供參考，不作推薦。

局部治療中的肝動脈介入治療，包括經動脈灌注化療(transcatheterarterialinfusionchemotherapy，TAI)、肝動脈栓塞（transcatheterarerialembolization，TAE）、肝動脈栓塞化療(transcatheterarterialchemoembolization，TACE)等，適用于(1)不能手術切除的中晚期原發(fā)性肝癌患者；(2)可以手術切除，但由于其他原因（如高齡、嚴重肝硬化等）不能或不愿接受手術的患者。對于上述患者，介入治療可以作為非手術治療中的首選方法。

規(guī)范明確指出：國內的臨床經驗表明，肝動脈介入治療對于包膜比較完整的巨塊型肝癌和大肝癌具有一定的效果，但是對于可以手術切除的肝癌，優(yōu)先選擇外科切除。但肝癌切除術后或肝移植術后，經病理證實有血管侵犯的肝癌或不能確定病灶徹底切除的患者，為了防治肝癌的復發(fā)轉移，根據患者術后的恢復情況，可以考慮TAI或TACE治療。

五、外科手術與其他治療手段的選擇

放射治療和全身化療是惡性腫瘤的基本治療手段，是臨床上常用的姑息性治療肝癌的手段。雖然以往的經驗顯示放療和化療的療效欠佳，但隨著現代精確放療技術的發(fā)展和新一代化療藥物的相繼問世，放、化療對于合并有肝外轉移的晚期患者、病變雖局限但不適合手術治療和TACE患者、合并門靜脈主干或下腔靜脈癌栓患者有了控制病情和生存獲益的價值。

分子靶向藥物治療肝癌已成為新的研究熱點，受到高度的關注和重視。多項國際多中心Ⅲ期臨床研究證明，分子靶向藥物索拉非尼能夠延緩HCC的進展，明顯延長晚期患者生存期，且安全性較好引。日前，索拉非尼已相繼獲得歐洲EMEA、美國FDA和我國SFDA等批準，用于治療不能手術切除和遠處轉移的HCC。

另外，關于索拉非尼作為根治性切除術或局部消融后輔助治療的研究、肝癌肝移植患者術后早期應用索拉非尼能否延長生存期的研究、有血管侵犯的肝癌切除術后患者早期應用索拉非尼能否預防肝癌復發(fā)轉移的研究、索拉非尼與肝動脈介入治療聯(lián)合應用的研究在一些大中心正在進行中。其他新的分子靶向藥物也值得期待。

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