【人體寄生蟲(chóng)學(xué)】瘧原蟲(chóng)

第十章

瘧原蟲(chóng)

前言瘧疾(malaria)是世界六大熱帶病和我國(guó)五大寄生蟲(chóng)病之一。近年來(lái)，瘧疾和艾滋病、結(jié)核被世界衛(wèi)生組織列為對(duì)人類健康威脅最為嚴(yán)重的三大傳染病。瘧疾在全球的熱帶和亞熱帶地區(qū)流行在我國(guó)海南和云南兩省是瘧疾流行最嚴(yán)重的流行區(qū)瘧原蟲(chóng)有嚴(yán)格的宿主選擇性，寄生人體瘧原蟲(chóng)有四種：

間日瘧原蟲(chóng)

Plasmodiumvivax

惡性瘧原蟲(chóng)

Plasmodiumfalciparum

三日瘧原蟲(chóng)

Plasmodiummalaria

卵形瘧原蟲(chóng)

Plasmodiumovale

在我國(guó)流行最廣的是間日瘧原蟲(chóng)，其次是惡性瘧原蟲(chóng)，其他兩種少見(jiàn)。

瘧原蟲(chóng)依次在人體的肝細(xì)胞內(nèi)及紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育。用瑞氏或吉姆薩染液染色后，核呈紫紅色，胞質(zhì)為天藍(lán)至深藍(lán)色，瘧色素呈棕黃色、棕褐色或黑褐色。四種人體瘧原蟲(chóng)的基本結(jié)構(gòu)相同，但各期的形態(tài)又各有特點(diǎn)，可鑒別。現(xiàn)以間日瘧原蟲(chóng)和惡性瘧原蟲(chóng)為例描述。一、形態(tài)(morphology)間日瘧原蟲(chóng)

Plasmodiumvivax瘧原蟲(chóng)在紅細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)、發(fā)育、繁殖的過(guò)程中形態(tài)變化很大。一般分為三個(gè)主要發(fā)育期：

-滋養(yǎng)體trophozoite

-

裂殖體

schizont

-配子體gametocyte

StagesofP.vivax

inthinsmearsFig.1:Normalredbloodcell;

2-6:Developingring-formtrophozoites.6-16:Developingtrophozoites;17-18:Maturetrophozoites;19-20:

Trophozoitesdevelopingintoschizonts.19-21:Earlyschizonts;22-24:Developingschizonts;25-27:Nearlymaturetomatureschizonts.28:Developingmacrogametocyte;29:Maturemacrogametocyte(female);30:Maturemicrogametocyte(male)間日瘧的早期滋養(yǎng)體

環(huán)狀體(ringform)胞質(zhì)纖細(xì)呈環(huán)狀，中間為一空泡，核位于一側(cè)，形似紅寶石戒指狀，故稱為環(huán)狀體。紅細(xì)胞正常大小。

隨后蟲(chóng)體長(zhǎng)大，胞核亦增大，胞質(zhì)增多，有時(shí)伸出偽足，胞質(zhì)中開(kāi)始出現(xiàn)瘧色素(malarialpigment)。被間日瘧原蟲(chóng)寄生的紅細(xì)胞體積脹大，顏色變淺，開(kāi)始出現(xiàn)薛氏點(diǎn)(Schüffner’sdots)。此時(shí)稱為晚期滋養(yǎng)體，亦稱大滋養(yǎng)體。

間日瘧的晚期滋養(yǎng)體

間日瘧的裂殖體裂殖體(schizont)：晚期滋養(yǎng)體發(fā)育成熟，出現(xiàn)核分裂后即稱為裂殖體。隨著核的不斷分裂，胞質(zhì)也出現(xiàn)分裂，每一個(gè)核被部分胞質(zhì)包裹，形成裂殖子(merozoite)。早期的裂殖體核分裂而胞質(zhì)未分裂，稱為未成熟裂殖體(immatureschizont)；晚期形成裂殖子，同時(shí)瘧色素已經(jīng)集中成團(tuán)，稱為成熟裂殖體(matureschizont)。

間日瘧的配子體配子體呈圓形或橢圓形，胞質(zhì)無(wú)空胞，內(nèi)有均勻散在的瘧色素，核一個(gè)。雌配子體(macrogametocyte)

核小，較致密，深紅色，常位于蟲(chóng)體的一側(cè)，胞質(zhì)深藍(lán)色。雄配子體(microgametocyte)核大而疏松，淡紅色，位于蟲(chóng)體中央，胞質(zhì)淺藍(lán)略帶紅色。雌配子體

雄配子體惡性瘧的環(huán)狀體惡性瘧外周血涂片中只能見(jiàn)到環(huán)狀體和配子體期體小，纖細(xì)，核1個(gè)，常有2個(gè)，常見(jiàn)多個(gè)環(huán)狀體/細(xì)胞，感染紅細(xì)胞膜上常見(jiàn)茂氏點(diǎn)(Maurer'sclefts)Maurer'sclefts惡性瘧的配子體雌配子體(macrogametocyte)新月形，胞質(zhì)藍(lán)色，核致密，深紅色，染色質(zhì)居中，瘧色素較致密，黑褐色雄配子體(microgametocyte)兩端鈍圓的腎形，胞質(zhì)呈暗藍(lán)色，核大，淡紅色，居中，染色質(zhì)彌散，瘧色素顆粒細(xì)小、稀疏

雌配子體雄配子體二、生活史(lifecycle)生活史特點(diǎn)

人瘧原蟲(chóng)生活史，都需要人（中間宿主）和雌性按蚊（終宿主）做宿主，并經(jīng)歷世代交替。1．在人體內(nèi)發(fā)育

肝細(xì)胞內(nèi)為裂體增殖，稱紅細(xì)胞外期（紅外期）在紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育包括紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖期（紅內(nèi)期）和配子體形成。2．在蚊體內(nèi)發(fā)育在蚊胃腔內(nèi)進(jìn)行有性生殖，即配子生殖在蚊胃壁進(jìn)行的無(wú)性生殖，即孢子增殖寄生部位：肝細(xì)胞、紅細(xì)胞感染時(shí)期：子孢子感染方式：

-含子孢子的雌性按蚊叮人吸血時(shí)，子孢子經(jīng)皮膚感染。

-可經(jīng)輸血或器官移植感染。媒介：雌性按蚊(為終宿主）致病階段：紅細(xì)胞內(nèi)期裂體增殖期（裂殖體）診斷階段：紅細(xì)胞內(nèi)期的原蟲(chóng)目前認(rèn)為間日瘧原蟲(chóng)和卵形瘧原蟲(chóng)的子孢子有：速發(fā)型和遲發(fā)型三、致病(pathogenesis)潛伏期(incubationperiod)

指瘧原蟲(chóng)侵入人體到出現(xiàn)臨床癥狀的間隔時(shí)間，包括紅細(xì)胞外期原蟲(chóng)發(fā)育的時(shí)間和紅細(xì)胞內(nèi)期原蟲(chóng)經(jīng)幾代裂體增殖達(dá)到一定數(shù)量所需的時(shí)間。一般在典型瘧疾發(fā)作之前，患者首先出現(xiàn)疲乏、頭痛、全身不適、食欲減退、畏寒等前期癥狀。

瘧疾發(fā)作(paroxysm)

典型的瘧疾發(fā)作表現(xiàn)為周期性寒戰(zhàn)、高熱和出汗退熱三個(gè)連續(xù)的臨床癥狀。瘧疾的周期性發(fā)作與瘧原蟲(chóng)紅內(nèi)期裂體增殖周期一致。

寒戰(zhàn)期：患者全身發(fā)抖，顏面蒼白，伴頭痛、惡心，寒戰(zhàn)可持續(xù)2～6小時(shí)；高熱期：隨后體溫驟升，出現(xiàn)高熱，體溫達(dá)到39～40℃，顏面緋紅，全身酸痛，頭痛加劇，惡心、嘔吐，發(fā)熱可持續(xù)2～6小時(shí)。出汗期：大汗淋漓、體溫急降，乏力。機(jī)體進(jìn)入發(fā)作間歇階段。發(fā)熱機(jī)制發(fā)作周期和紅內(nèi)期裂體增殖周期一致。瘧原蟲(chóng)代謝產(chǎn)物(外源性熱原質(zhì))裂殖子、殘余和變性血紅蛋白、紅細(xì)胞碎片被吞噬細(xì)胞吞食—產(chǎn)生內(nèi)源性熱原質(zhì)。共同作用于宿主下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱。瘧疾的再燃和復(fù)發(fā)瘧疾初發(fā)停止后，患者若無(wú)再感染，僅由于體內(nèi)殘存的少量紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)在一定條件下重新大量繁殖，經(jīng)數(shù)周、數(shù)月至數(shù)年又引起的瘧疾發(fā)作，稱為瘧疾再燃(recrudescence)。再燃與宿主抵抗力和特異性免疫力的下降及瘧原蟲(chóng)的抗原變異有關(guān)。瘧疾的再燃和復(fù)發(fā)瘧疾復(fù)發(fā)(relapse)指瘧疾初發(fā)患者紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)已被消滅，未經(jīng)蚊媒傳播感染，經(jīng)過(guò)數(shù)周至一年左右，又出現(xiàn)瘧疾發(fā)作。復(fù)發(fā)與“子孢子休眠學(xué)說(shuō)”有關(guān)。惡性瘧原蟲(chóng)和三日瘧原蟲(chóng)無(wú)遲發(fā)型子孢子，因而只有再燃而無(wú)復(fù)發(fā)；間日瘧原蟲(chóng)和卵形瘧原蟲(chóng)既有再燃又有復(fù)發(fā)。瘧疾的并發(fā)癥——貧血

瘧疾患者的貧血程度常超過(guò)瘧原蟲(chóng)直接破壞紅細(xì)胞的程度。貧血的原因

-瘧原蟲(chóng)直接破壞紅細(xì)胞

-脾功能亢進(jìn):吞噬正常紅細(xì)胞

-免疫病理?yè)p害:

機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致紅細(xì)胞的破壞。

-骨髓造血功能受抑制嚴(yán)重的骨髓抑制現(xiàn)象和紅細(xì)胞生成障礙是導(dǎo)致重度貧血的主要原因。

瘧疾的并發(fā)癥——腦型瘧疾腦型瘧疾(cerebralmalaria,CM)：是惡性瘧原蟲(chóng)感染后出現(xiàn)的最嚴(yán)重的并發(fā)癥，少數(shù)由間日瘧原蟲(chóng)引起，是兒童和無(wú)免疫力成人患者的主要死亡原因。

瘧疾的并發(fā)癥——腦型瘧疾腦型瘧疾發(fā)作突然，有時(shí)可成為感染的首發(fā)癥狀。病人出現(xiàn)明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如嚴(yán)重的頭痛，嗜睡、意識(shí)模糊，抽搐、驚厥，以致持續(xù)昏迷。體溫可高達(dá)40～41℃，但也有不發(fā)熱者。腦型瘧疾的發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為是腦部微血管內(nèi)皮細(xì)胞被感染瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞粘附，造成局部血管阻塞，組織缺氧和營(yíng)養(yǎng)耗竭。

瘧疾的并發(fā)癥——脾大脾大(splenomegaly)：脾臟在宿主抗瘧原蟲(chóng)感染的過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。

原因：是脾充血、受染紅細(xì)胞在脾臟的毛細(xì)血管和血竇中沉積，以及單核－巨嗜細(xì)胞因大量吞噬瘧原蟲(chóng)和瘧色素而增生。

瘧疾的并發(fā)癥——脾大熱帶巨脾綜合征(tropicalsplenomegalysyndrome,TSS):在某些熱帶瘧疾流行區(qū)，由于反復(fù)感染，尤其是三日瘧原蟲(chóng)感染，可出現(xiàn)“巨脾病”。其表現(xiàn)為肝腫大，門脈高壓，貧血，白細(xì)胞和血小板減少，血清免疫球蛋白M(IgM)明顯升高。瘧疾的并發(fā)癥——黑水熱黑水熱(blackwaterfever)：是瘧疾病人的一種急性血管內(nèi)溶血和出現(xiàn)血紅蛋白尿。主要見(jiàn)于惡性瘧原蟲(chóng)嚴(yán)重感染者，病人通常有瘧疾發(fā)病史，偶見(jiàn)于初次發(fā)病者?；颊呖刹l(fā)高熱和出血性黃疸。一般在尿量減少，呈醬油色才被察覺(jué)。目前認(rèn)為是抗紅細(xì)胞抗體增加導(dǎo)致的自身免疫現(xiàn)象?；颊叱Ｋ烙诟文I功能衰竭。瘧疾的并發(fā)癥——瘧疾性腎病瘧疾性腎病(malarianephritis)：嚴(yán)重的惡性瘧原蟲(chóng)感染常常伴有腎臟損害，系III型變態(tài)反應(yīng)所致的免疫病理改變。腎臟可出現(xiàn)點(diǎn)狀出血，由于病變紅細(xì)胞的淤積和腎組織缺氧而導(dǎo)致腎小管硬化，出現(xiàn)腎功能衰竭。該病多見(jiàn)于兒童，引起急性腎小球性腎炎并可導(dǎo)致腎病綜合癥，對(duì)固醇類激素治療無(wú)反應(yīng)。急性患者經(jīng)抗瘧治療易恢復(fù)，但對(duì)慢性患者無(wú)效。瘧疾的免疫先天性免疫(innateimmunity)

系指初次感染瘧原蟲(chóng)的患者體內(nèi)所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。獲得性免疫(adaptiveimmunity)

指人體在感染瘧原蟲(chóng)后所產(chǎn)生的免疫力。

獲得性免疫-帶蟲(chóng)免疫(premunition)：是指人類感染瘧原蟲(chóng)后，多能產(chǎn)生一定的免疫力，抵抗同種瘧原蟲(chóng)的再感染，在其血液中可長(zhǎng)期存在低水平的瘧原蟲(chóng)血癥而無(wú)臨床發(fā)病。這種免疫保護(hù)力的維持有賴于反復(fù)感染的過(guò)程。

-免疫逃逸(immuneevasion)：瘧原蟲(chóng)通過(guò)免疫逃逸達(dá)到與宿主共存。四、實(shí)驗(yàn)診斷(diagnosis)

——病原學(xué)診斷

血膜染色鏡檢(peripheralsmearstudy)

從患者外周血液中檢出瘧原蟲(chóng)是瘧疾確診的依據(jù)。目前仍是“瘧疾診斷的金標(biāo)準(zhǔn)”。取外周血制作厚、薄血膜，經(jīng)吉姆薩或瑞氏染劑染色后鏡檢查找瘧原蟲(chóng)。薄血膜：瘧原蟲(chóng)形態(tài)完整，被感染紅細(xì)胞未被破壞，容易識(shí)別和鑒別蟲(chóng)種，但原蟲(chóng)密度低時(shí)，容易漏檢。厚血膜：原蟲(chóng)集中易檢獲，其檢出率高，但紅細(xì)胞溶解，原蟲(chóng)形態(tài)有所改變，蟲(chóng)種鑒別比較困難?；诖?，最好一張玻片上同時(shí)制作厚、薄兩種血膜。選擇適宜的采血時(shí)間：惡性瘧在發(fā)作開(kāi)始時(shí)，間日瘧在發(fā)作后數(shù)小時(shí)至10余小時(shí)采血。

——免疫學(xué)診斷循環(huán)抗體檢測(cè)：在臨床上僅作輔助診斷而主要用于瘧疾的流行病學(xué)調(diào)查、防治效果評(píng)估及輸血對(duì)象的篩選。循環(huán)抗原檢測(cè)：可檢出現(xiàn)癥感染者分子生物學(xué)診斷

核酸探針（DNA探針）和聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）

敏感性高，但操作繁瑣費(fèi)時(shí)，因需要較高實(shí)驗(yàn)室條件而限制其推廣。五、流行(epidemiology)

瘧疾在全球的熱帶和亞熱帶地區(qū)流行，遍及100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，使世界人口的

51％受到威脅。

流行環(huán)節(jié)

1.傳染源

外周血中有配子體的現(xiàn)癥患者和帶蟲(chóng)者是瘧疾的傳染源。紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)還可經(jīng)輸血感染受血者。2.傳瘧媒介傳瘧按蚊是瘧疾的傳播媒介。目前已證實(shí)的中國(guó)傳瘧按蚊有中華按蚊、嗜人按蚊、大劣按蚊和微小按蚊。

3.易感人群人群除了因某些遺傳因素對(duì)某種瘧原蟲(chóng)表現(xiàn)出不易感及高瘧區(qū)嬰兒在6～9個(gè)月內(nèi)可從母體獲得一定的抵抗力外，對(duì)所有人瘧原蟲(chóng)普遍易感。

瘧疾的流行除具三個(gè)基本環(huán)節(jié)外，傳播強(qiáng)度還受自然因素和社會(huì)因素的影響。六、防治原則(controlandtreatment)

——預(yù)防控制傳染源：

及時(shí)發(fā)現(xiàn)，徹底根治；流動(dòng)人口管理蚊媒防制：

如改善環(huán)境衛(wèi)生、排除積水、通過(guò)殺蚊劑殺滅蚊子、采取個(gè)人防蚊叮措施（避免暴露皮膚、涂抹防蚊劑）和使用溴氰菊酯浸泡蚊帳。保護(hù)易感人群：

對(duì)于初次進(jìn)入疫區(qū)者要提前服用預(yù)防性服藥；疫苗研究——抗瘧藥控制癥狀的抗瘧藥氯喹(chl