皮膚遞藥制劑課件

第十三章皮膚遞藥制劑局部作用：軟膏劑、凝膠劑、硬膏劑、氣霧劑全身作用：經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)〔TDDS〕——貼劑2外用膏劑軟膏劑〔ointments〕軟膏、乳膏、糊劑、凝膠劑硬膏劑〔plasters〕——黏性基質(zhì)膏藥：黑膏藥、白膏藥貼膏劑：橡膠膏劑、凝膠膏劑、貼劑3藥物的經(jīng)皮吸收藥物透皮吸收過程：釋放、穿透及吸收釋放：基質(zhì)→皮膚或黏膜外表穿透：經(jīng)表皮進入真皮，皮下組織局部作用吸收：血管或淋巴管→體循環(huán)全身作用45藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運藥物從介質(zhì)中釋放表皮附屬器角質(zhì)層細胞內(nèi)細胞間毛囊、皮脂腺汗腺活性表皮真皮毛細血管吸收6影響藥物經(jīng)皮吸收的因素dQ/dt：透皮速率；K：藥物皮膚/基質(zhì)分配系數(shù)；D：藥物擴散系數(shù)；A：給藥面積；C：藥物濃度；T：有效屏障厚度。dQdtTKDAC=7影響藥物經(jīng)皮吸收的因素皮膚的滲透性用藥部位〔耳后>頭皮>手臂>腿部>足底〕皮膚狀態(tài)皮膚的溫度與濕度藥物性質(zhì)基質(zhì)性質(zhì)：種類〔O/W〕；pH；水合作用附加劑：外表活性劑；透皮吸收促進劑氮酮及其類似物脂肪酸和脂肪醇：油酸、月桂醇肉豆蔻酸異丙酯N-甲基吡咯烷酮有機溶劑：丙二醇、DMSO角質(zhì)保濕劑：尿素、水楊酸中藥：萜〔薄荷醇、精油〕與丙二醇合用外表活性劑dQdtTKDAC=8第三節(jié)軟膏劑乳膏劑糊劑

一、概述軟膏劑〔Ointments〕指藥物與油脂性或水溶性基質(zhì)混合制成的半固體外用制劑。乳膏劑〔creams〕藥物溶解或分散于乳劑型基質(zhì)制成的均勻的半固體外用制劑。糊劑〔pastes〕大量固體粉末〔25%以上〕均勻分散在適宜基質(zhì)中制成的半固體外用制劑。水凝膠性糊劑和脂肪糊劑9二、軟膏劑〔一〕常用基質(zhì)基質(zhì)對軟膏的質(zhì)量及藥物的釋放與吸收都有重要影響。油脂性基質(zhì)親水或水溶性基質(zhì)10①性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥或附加劑無配伍禁忌；②均勻細膩，具有適宜的稠度、潤滑性和涂展性；③具有吸水性，能吸收傷口分泌物；④無生理活性，不影響皮膚的正常功能；⑤易清洗，不污染衣物。⑥具有良好釋藥性軟膏劑基質(zhì)的要求111.油脂性基質(zhì)動植物油脂、烴類、類脂及合成油脂類等疏水性物質(zhì)。涂于皮膚形成封閉性油膜，促進皮膚水合作用，但釋藥性差，不易洗除。主要用于遇水不穩(wěn)定藥物制備軟膏，一般不單用。常參加外表活性劑以增加吸水量，或制成乳劑型基質(zhì)應(yīng)用。12油脂類已少用烴類基質(zhì)常用凡士林，固體石蠟與液狀石蠟用以調(diào)節(jié)稠度類脂中以羊毛脂與蜂蠟應(yīng)用較多，羊毛脂可增加基質(zhì)的吸水性及穩(wěn)定性合成油脂穩(wěn)定無刺激，易涂布皮膚吸收好油脂類高級脂肪酸甘油酯及其混合物。單軟膏：花生油670g＋蜂蠟330g氫化植物油：植物油氫化成飽和或局部飽和半固體或固體。類脂類13烴類飽和烷烴，與其它基質(zhì)合用凡士林軟石蠟，黃、白，后者由前者漂白而得，性質(zhì)穩(wěn)定，無刺激性。適于遇水不穩(wěn)的抗生素類。吸收約5％水，加羊毛脂提高吸水性。液狀石蠟石蠟

地蠟液狀石蠟為液體；石蠟為固體飽，熔程50-65℃；地蠟為C29-35直鏈烴，熔程61-95℃調(diào)節(jié)軟膏稠度，乳劑型基質(zhì)的油相合成油脂角鯊?fù)椋乎忯~肝中提取的角鯊烯氫化制得。無色油狀液體，良好的皮膚滲透性、潤滑性和平安性，加速方中其他活性成分向皮膚中滲透。修護表皮，形成天然保護膜，延緩皮膚老化。羊毛脂衍生物：羊毛醇，氫化羊毛脂，乙酰羊毛脂，聚氧乙烯羊毛脂脂肪酸、脂肪醇：C12-181415簡稱硅油或硅酮(Silicones)疏水性強，外表張力小，潤滑性、涂布性好，釋放快，常用于乳膏中作潤滑劑，最大用量可達10-30％。常與其他油脂性基質(zhì)合用制成防護性軟膏〔強酸、強堿〕。對眼睛有刺激性，不宜作眼膏基質(zhì)。二甲基硅油〔Dimethicone〕162.水溶性基質(zhì)由天然或合成的水溶性高分子物質(zhì)組成。易涂布、洗除，釋藥快；潤滑性差。常用水溶性基質(zhì)主要是合成的PEG類，溶解后形成水凝膠，如CMC-Na，屬凝膠類基質(zhì)。17藥劑中常用PEG300--6000。PEG700以下無色透明液體，1000、1500及1540是半固體，2000以上固體。固體與液體PEG適當(dāng)比例配合可得稠度適宜的基質(zhì)。防油性物質(zhì)(礦物油、漆)刺激的防護性軟膏。吸水性，刺激感，不宜用于遇水不穩(wěn)定藥物。PEG18[處方]PEG3350400gPEG400600gPEG3350500gPEG400500g[制法]將兩種PEG混合后，在水浴上加熱至65℃，攪拌至冷凝，即得。不同季節(jié)使用假設(shè)藥物為水溶液(6-25%的量)，那么可用30-50g硬脂酸取代同重PEG3350，以調(diào)節(jié)稠度。19無水無油基質(zhì)——FAPG基質(zhì)組成：十八醇15~45%，丙二醇45~85%，聚乙二醇0~15%制品潤滑，白晰，柔軟，有珠光特點無水，但具水洗性，適于易水解藥物；皮膚上的鋪展性、黏附性好，形成封閉薄膜；不易水解和酸敗，主要用于類固醇藥物。203.軟膏劑的附加劑抗氧劑防腐劑保濕劑吸收促進劑1.基質(zhì)的處理油脂性基質(zhì)：加熱熔融后用數(shù)層細布或七號銅絲篩趁熱濾過，除去雜質(zhì)。再于150℃滅菌1h并除去水分。21〔二〕軟膏劑的制備方法222.藥物參加方式藥物不溶藥物可溶特殊性質(zhì)藥物

中藥浸出物藥物微粉化，先與適量液體研成糊狀，再與其他基質(zhì)混合。半固體藥物〔直接混合,或先與少量羊毛脂混合再與凡士林混合〕；有共熔組分〔先共熔再與基質(zhì)混合〕溶于基質(zhì)〔油溶藥＋油或少量有機溶劑；水溶藥＋水或水相〕，再與其它成分混合液體浸膏〔先濃縮至膏狀再與基質(zhì)混合〕；固體浸膏〔先與水或稀醇研成糊狀再混合〕藥物+基質(zhì)→研磨適于半固體和液體基質(zhì)適于不耐熱且不溶于基質(zhì)的藥物研缽；三滾筒研磨機研磨法熔融法基質(zhì)→熱熔→+藥物→攪勻適于高熔點基質(zhì)，高熔點先熔，依熔點高低逐一加入藥物不溶于基質(zhì)→細粉化3.制備方法23244.灌封與包裝軟膏管(錫管、鋁管或塑料管等)包裝。鋁管內(nèi)涂環(huán)氧酚醛樹脂保護層。藥廠多用軟膏自動包裝機。陰冷、枯燥處保存。2526清涼油[處方]

樟腦160g薄荷腦160g薄荷油100g桉葉油100g氨溶液(10%)6.0ml石蠟210g蜂蠟90g凡士林200g[制法]石蠟，蜂蠟和凡士林加熱至110℃，放冷至70℃，參加芳香油〔樟腦、薄荷腦研磨使共熔，與薄荷油，桉葉油混勻〕，攪拌，最后參加氨溶液，混勻即得。用于止痛止癢，適用于傷風(fēng)、頭痛、蚊蟲叮咬。27三、乳膏劑

〔一〕常用基質(zhì)

由含固體或半固體的油相加熱液化后與水相借乳化劑的作用混合乳化，在室溫下形成半固體基質(zhì)。O／W型和W／O型油相多為固體，如：石蠟、蜂蠟、高級醇等，有時為調(diào)節(jié)稠度參加液狀石蠟、凡士林或植物油等。常用乳化劑有肥皂類、月桂醇硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、聚山梨酯、乳化劑OP等。28藥物的釋放和透皮吸收較快，易于涂布含大量水分，為防霉變，常加防腐劑。加甘油、丙二醇、山梨醇等保濕劑，用量為5％-20％。用于分泌物較多的病灶，反向吸收而使炎癥惡化(O／W)型－－“雪花膏〞29能吸收局部水分，緩慢蒸發(fā)，對皮膚有緩和的涼爽感。較O/W型油膩。(W／O)－－“冷霜〞、“香脂〞30

乳劑型基質(zhì)常用的乳化劑

1．肥皂類有一價皂、二價皂、三價皂等。31(1)一價皂32硬脂酸制成的乳劑型基質(zhì)，常加凡士林、液狀石蠟調(diào)節(jié)稠度和涂展性。新生皂反響中堿性物質(zhì)影響基質(zhì)性質(zhì)。鈉皂基質(zhì)較硬，鉀皂較軟，銨皂細膩、光亮、美觀。新生皂作乳化劑應(yīng)防止用于酸、堿類藥物制備軟膏。忌與含鈣、鎂離子類藥物配伍33處方硬脂酸、蓖麻油、液狀石蠟為油相甘油為保濕劑，羥苯乙酯為防腐劑34系由二、三價的金屬(鈣、鎂、鋅、鋁)氫氧化物與脂肪酸作用形成的多價皂。形成W／O型基質(zhì)。形成的W／O乳劑型基質(zhì)較一價皂形成的O／W型乳劑基質(zhì)穩(wěn)定。(2)多價皂35[處方]硬脂酸12.5g單硬脂酸甘油酯17g蜂蠟5g地蠟75g液體石蠟410g白凡士林67g雙硬脂酸鋁10g氫氧化鈣1g羥苯丙酯1.0g蒸餾水401.5g362．脂肪醇硫酸酯類常用十二烷基硫酸鈉(SLS，SDS)陰離子型乳化劑，O／W型乳劑軟膏。HLB值為40，常與其他輔助W／O型乳化劑〔十六醇或十八醇、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦〕合用調(diào)節(jié)HLB值。37處方

硬脂醇220g白凡士林250gSDS15g丙二醇120g尼伯金乙酯1gDW加至1000gO／W型乳膏，SDS為乳化劑參加凡士林，有利于角質(zhì)層的水合而有潤滑作用。383．高級脂肪醇及多元醇酯類

〔1〕十六醇及十八醇十六醇即鯨蠟醇，熔點45-50℃，十八醇即硬脂醇，熔點56-60℃，均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成W／O型乳劑基質(zhì)，可增加乳劑的穩(wěn)定性和稠度。39即單、雙硬脂酸甘油酯的混合物不溶于水，有一定的親水性，是較弱的W／O型乳化劑。與較強的O／W型乳化劑如SDS合用時，可得穩(wěn)定的O／W型基質(zhì)。(2)硬脂酸甘油酯

(GlycerylMonostearate)40脂肪酸山梨坦的HLB值在之間，為W／O型乳化劑。聚山梨酯類的HLB值在之間，為O／W型乳化劑。(3)脂肪酸山梨坦與聚山梨酯類41聚山梨酯類能嚴重抑制一些消毒劑、防腐劑的效能，如與羥苯烷基酯類、季銨鹽類、苯甲酸等絡(luò)合局部失活，可增加防腐劑用量克服。常用的防腐劑有：山梨酸、氯己定、氯甲酚等，用量為0.2％左右。42處方白蜂蠟50g石蠟50g液狀石蠟250g單硬脂酸甘油酯120gTween-8010gSpan-8020g氯甲酚1gDW加至1000gW/O型乳膏Tween-80和Span-80為乳化劑單硬脂酸甘油酯和蜂蠟為弱W/O型乳化劑，起穩(wěn)定作用43

4．聚氧乙烯醚的衍生物類

(1)平平加O(PeregolO)

硬脂醇聚氧乙烯醚HLB值為15.9，屬O／W型乳化劑常與柔軟劑SG〔硬脂酸聚氧乙烯酯〕合用提高乳化效率，增加基質(zhì)穩(wěn)定性。44

十六醇50-120g凡士林125g液狀石蠟125g平平加O

25-40g

甘油50g羥苯乙酯1g蒸餾水加至1000g[處方]45烷基酚聚氧乙烯醚HLB值為14.5，可溶于水。本品耐酸、堿、復(fù)原劑及氧化劑，性質(zhì)穩(wěn)定，用量一般為油相重量的5-10％。常與其他乳化劑合用。(2)乳化劑OP不宜與酚羥基化合物如苯酚、麝香草酚、水楊酸等配伍，以免形成絡(luò)合物，破壞乳劑基質(zhì)。4647〔二〕制備油性組分→熱熔(80℃保溫);水溶性組分→溶解，80℃保溫下參加油相中，攪拌，冷至膏狀大生產(chǎn)：兩相摻和，高壓乳勻機連續(xù)相參加分散相：多數(shù)，轉(zhuǎn)型分散相參加連續(xù)相：小體積分散相乳化法48硝酸咪康唑乳膏[處方]硝酸咪康唑2g單硬脂酸甘油酯12g硬脂醇5g液狀石蠟5g聚山梨酯803g丙二醇15g羥苯乙酯0.1gDW加至100gO／W型乳膏，T-80為乳化劑。硝酸咪康唑與適量丙二醇研成糊狀，備用。硬脂醇、單硬脂酸甘油酯及液狀石蠟加熱至75℃熔化為油相。T-80、丙二醇、羥苯乙酯及DW加熱至80℃為水相。水相不斷攪拌參加油相，冷凝，參加糊狀物攪勻即得。49基質(zhì)對軟膏劑經(jīng)皮吸收的影響藥物透皮吸收過程：釋放、穿透及吸收釋放：基質(zhì)→皮膚或黏膜外表水>O/W>W/O>油穿透：表皮→真皮，皮下組織→局部作用乳>油>水吸收：血管或淋巴管→體循環(huán)→全身作用O/W>W/O>水>油50軟膏劑的處方設(shè)計藥物的理化性質(zhì)基質(zhì)載藥微粒皮膚性質(zhì)脂溶性-分子量ˉ

解離度ˉ

基質(zhì)釋放(水﹥O/W﹥W/O﹥油)吸收(O/W﹥W/O﹥水﹥油)附加劑：透皮吸收促進劑皮膚的滲透性用藥部位皮膚水合作用(油﹥W/O﹥O/W)51四、眼膏劑P288廣義：眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑狹義：藥物加適宜基質(zhì)制成的無菌眼用半固體制劑特點：基質(zhì)無水和化學(xué)惰性；緩釋長效制劑，可減少給藥次數(shù)；有助于角膜損傷的愈合。缺點：有油膩感，使視力模糊。52不溶性藥物制成極細粉。眼膏劑基質(zhì)一般用凡士林八份，液體石蠟、羊毛脂各一份混合而成。制備與一般軟膏劑根本相同，但必須在凈化條件下進行。適于劑量較小且不穩(wěn)定的抗生素等藥。53五、軟膏劑的質(zhì)量檢查外觀、主藥含量測定軟膏劑物理性質(zhì)、刺激性、穩(wěn)定性軟膏劑中藥物釋放、穿透、吸收的評定。54

第四節(jié)凝膠劑

一、概述凝膠劑〔Gels〕系指藥物與能形成凝膠的輔料制成溶液、混懸或乳狀液型的稠厚液體或半固體制劑，用于皮膚和體腔。乳狀液型凝膠劑又稱乳膠劑高分子基質(zhì)制成的凝膠劑又稱膠漿劑凝膠：Gel或jelly55單相凝膠兩相凝膠凝膠劑水性凝膠油性凝膠觸變性，如氫氧化鋁凝膠。膠體硅、鋁皂、鋅皂＋液狀石蠟、脂肪油纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鈉、西黃蓍膠、明膠、淀粉+水、甘油或丙二醇分子膠體粒子清爽滋潤56二、水性凝膠基質(zhì)在水中溶脹而不溶解形成水性凝膠。特點：易涂展和洗除，無油膩感，能吸收組織滲出液不阻礙皮膚的正常功能。利于水溶性藥物的釋放。缺點：潤滑作用差，易失水和