固體制劑工藝中的粉末混合過程

固體制劑工藝中的粉末混合過程1.引言混合工序是口服固體制劑生產(chǎn)中最為基礎的工序之一，混合完成后的粉末狀態(tài)對后續(xù)生產(chǎn)單元的一致性有重要影響，并最終可能影響單位制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。雖然混合操作通常被認為是十分簡單的操作，是非關(guān)鍵工序，但對于粉末混合過程相關(guān)影響因素的研究、粉末狀態(tài)的評價、不同設備的轉(zhuǎn)化和放大等方面的認識仍然是不夠的。這可能在處方工藝設計時因為對混合單元考慮不周，而在研發(fā)過程中發(fā)生各種意外情況，影響研發(fā)過程的順暢性。更為深入地理解混合過程，了解其中的物料變化，能夠更好地規(guī)避各種風險。本文將探討粉末混合的詳細過程。2.混合的基本過程（1）概述眾所周知，對于溶液混合而言，溶液分子在接觸后由于分子的熱運動，整個體系向著自由能更低的方向進行，振蕩、攪拌等外力過程將加速這一過程，最終達到分子級別的混合。然而，固體粉末的混合卻截然不同，對于尺寸在幾百微米甚至低至幾微米的粒子而言，靜止狀態(tài)下幾乎無法自發(fā)運動，無法自發(fā)達到類似混合溶液的顆粒級別的混合。從本質(zhì)上看，粉末的混合是粉末在外力的作用下，固體顆粒在空間上的重新分布，這種分布不可能是完全規(guī)則有序的分布，而是混亂無限的分布，因此被稱之為隨機混合，其顯然很難達到顆粒尺度下的完美混合。雖然粉末無法達到顆粒級別的混合，但是隨著觀測尺度的增加，只要能夠獲取的每一份特定大小的樣品中的各個組分的含量是一致的，便在宏觀上獲得了均勻程度足夠的粉末。在實際的藥學研究中，對混合程度評價往往是基于原料藥的含量分布情況，往往以后續(xù)的壓片或填充工藝的單位制劑含量的一致性為目標。在某些情況下，我們也可能期望個別物料的均勻性不能超過某種程度（例如作為潤滑劑的硬脂酸鎂）。但實際上，混合粉末的狀態(tài)除去影響原料藥含量之外，更為重要的是進一步影響各種粉體性質(zhì)，例如流動性、可壓性、流變性能等。為了減小后續(xù)工序的變異性，保持粉體性質(zhì)的一致性，所制定的混合工藝應該能夠使混合粉末能到到一種穩(wěn)定的混合狀態(tài)，但在實踐中仍然是以粉末含量為主要的研究研究對象，卻很少判斷粉末中的其他組分是否到混合的穩(wěn)定狀態(tài)。此外，混合過程也受到物料性質(zhì)的影響。在穩(wěn)定的工藝參數(shù)下，物料性質(zhì)的初始輸入的變異性可能造成造成混合粉末狀態(tài)的差異。在具體研究中，這種變異性由于影響因素眾多且可能存在交互作用，實際上很難評估，因此更多還是采取以結(jié)果為導向的試錯法。雖然隨著技術(shù)手段的進步，一些在線檢測手段期望能夠?qū)崿F(xiàn)改變固定的參數(shù)的工藝過程，但是科技的發(fā)展仍然任重而道遠。（2）混合的伊始，膨脹為了理解混合過程，關(guān)注混合容器中粉末的運動方式是十分必要的。不同種類的混合粉末加入混合容器后，需要在外力作用下開始運動，這些作用力來自設備運動帶來的作用力或粉末的重力。然而，混合粉末在運動之前，各個粒子可能按照不同的形式堆疊（例如對于規(guī)則球體典型的面心立方、體心立方等），粒子間的空間位阻卻讓粒子無法移動。在外力作用下，粒子克服重力或粒子間的相互作用力脫離緊密的堆疊形式，可以在粒子接觸面發(fā)生移動，甚至粒子與粒子之間發(fā)生分離，形成空隙，這些過程無可避免地會使得整個粉體發(fā)生膨脹，體積增大，這也是在混合過程中需要控制適當?shù)难b量原因之一。對于制藥工藝的粉末而言，其處理的粉末顆粒粒徑和密度相對較小，粒子表面的作用力，可能將這種膨脹狀態(tài)維持至混合工序完成的很長一段時間?？傊?，對于混合而言，這個膨脹過程是必須的，其使得粒子可以克服體積位阻，進一步發(fā)生運動，從而實現(xiàn)不同位點上的粒子的交換，進而實現(xiàn)混合。由此，我們可以了解只有能夠發(fā)生相對位移改變的粒子才可能參與混合過程，這些運動可能由作用于粒子的重力、設備表面的剪切力或摩擦力實現(xiàn)的。不容易發(fā)生體積膨脹的粒子，難以克服粒子間作用力而脫離原本的堆疊狀態(tài)，需要更多的外力實現(xiàn)體積膨脹，混合可能更為困難，例如粘附力較強的粒子。處在粉末表層的粉末受到的重力更小，摩擦力更低，其在外力的作用下更容易克服重力和粒子間的作用力而脫離原有的堆疊狀態(tài)，開始運動，這些區(qū)域才是實現(xiàn)混合的關(guān)鍵區(qū)域，而處于粉體內(nèi)部的粒子，由于周圍粒子的空間位阻，幾乎無法與周圍的粒子發(fā)生相對運動。（3）混合的宏觀過程，粉末的流動隨著混合設備的持續(xù)運轉(zhuǎn)，粒子持續(xù)受到來自于設備提供的機械力、自身的重力和其他顆粒的壓力或剪切力，伴隨粉體的膨脹，粒子在混合桶中的運動，粒子的相對位置重新分布，并最終達到符合要求的混合程度。很顯然越容易發(fā)生運動的粒子更容易實現(xiàn)混合，這通常與粒徑大小、形狀、表面性質(zhì)有重要關(guān)系?；旌显O備多種多樣，對于制藥行業(yè)而言，最為常用的混合設備是回轉(zhuǎn)式混合桶，同時也存在不同形狀的混合桶（例如圓桶、雙錐、方錐等）和回轉(zhuǎn)模式（二維、三維），但就混合的基本過程而言，其都是處于混合桶中的混合粉末在桶壁作用力和自身重力的作用下發(fā)生運動而實現(xiàn)混合。以圓桶混合桶為例，描述了混合桶中粉末的最為重要的宏觀運動軌跡。首先，混合桶旋轉(zhuǎn)，由于桶壁對粉末的作用力和粉末之間的作用力，處于水平的粉末跟隨混合桶旋轉(zhuǎn)形成坡面；當粉末逐漸上升，重力大小足以克服粉末之間的摩擦力時，粉末將沿著坡面向下運動。由于粉末之間的相互作用力，這些粉末可能是成團運動，在向下運動過程中伴隨與粉末表面的碰撞和摩擦，運動的粉末團會進一步分散，粉末可能隨機地停留在坡面或與在坡面底部桶壁發(fā)生碰撞而分散。隨著運動的持續(xù)，后續(xù)的粉末不斷從坡面高處跌落，混合程度不斷提高。很現(xiàn)實，這個坡面的運動過程才是混合的關(guān)鍵，如果坡面足夠長，重力加速時間足夠，顆粒的運動速度較高，則顆粒之間碰撞等越劇烈，混合效率越高。在實踐中一些小型設備中的容易出現(xiàn)的混合問題，在批量放大后，采用更大尺寸的設備時問題便得到了解決。如果混合桶中的粉末裝填量過大，那么運動坡面過小，則混合效率較低；如果混合桶中粉末裝填量過小，粉末的重力過小不能使粉末與桶壁產(chǎn)生足夠的摩擦力而帶動粉末的整體運動，粉體也無法形成坡面，則混合過程無法實現(xiàn)。如果混合粉末相互作用力太強，粉末形成較大的團塊滾落，滾落過程中的摩擦和碰撞無法分散團塊，很顯然難以達到滿意的混合效果，這種情況下一些額外的分散團塊的設備或操作是提供混合效率的必然選擇。（4）混合的微觀機理，混合機理從微觀層次看，針對不同的粒子運動形式，可以將混合機理通常分為對流、剪切或擴散。一般將粒子成團運動的方式稱為對流，例如在旋轉(zhuǎn)的混合桶中，粉末到達一定高度因為重力落下成堆滾落至下方；或者在攪拌式混合設備中，槳葉帶動粉末成片移動。在混合的初始階段，不同種類的粒子界限分明，這種對流混合是最為常見的方式。伴隨粒子的對流，不同速度的粒子形成的移動界面，在這些界面上，不同界面的粒子產(chǎn)生摩擦，這能夠使不同的粒子團整體發(fā)生形狀改變，這種在剪切作用實現(xiàn)的混合被稱為剪切混合。只有這種剪切作用能夠克服粒子間的相互作用力，才能夠使得其產(chǎn)生相對運動，否則只能以粒子團的形式進行對流。一般的旋轉(zhuǎn)混合桶，設備內(nèi)表面和重力誘發(fā)的剪切作用一般較弱，相互作用力較強的粒子團只能以整體形式進行運動，難以混合均勻，這在含有小粒徑粒子的物料混合時較為常見，例如膠態(tài)二氧化硅在混合后能夠明顯看出較大的結(jié)團。增加混合系統(tǒng)中的剪切作用，對提升混合效率有重要幫助。例如在設備中加入擋板，但擋板的加入容易造成死角，也難以清潔。高速濕法制粒機是利用剪切實現(xiàn)混合均勻典型代表。旋轉(zhuǎn)的槳葉或切刀能夠提供足夠的剪切作用，促使粒子團的形變，也能夠增加粒子與粒子，粒子與設備表面的碰撞，進而提高混合效率。但需要注意的長時間或過強的的剪切作用可能影響混合均勻性（發(fā)生分離），或破壞已有的粒子。單個粒子在運動過程中，可能與其他粒子或設備表面發(fā)生碰撞，進而發(fā)生相對位置改變，這種方式被稱為擴散混合。這種混合方式是以粉末的最小單位進行，能夠?qū)崿F(xiàn)混合體系理論上最高程度的混合，但是由于其他粒子的體積位阻等原因，擴散運動的距離很短，混合速度較慢。如果要實現(xiàn)這種混合狀態(tài)，粒子需要能夠克服粒子間的相互作用力發(fā)生運動，否則該粒子只能以粒子團形式運動，可能無法達到滿意的程度。增加單個粒子（或更小的粒子團）的運動幾率，振蕩篩和整粒機是常用的設備。在外力的作用下，促使粒子通過篩網(wǎng)，能夠有效地破壞粒子結(jié)團，促進粒子發(fā)生相對位移，極大地提高混合效率。尤其對對于低含量藥物而言，即使少量的原料藥結(jié)團也可能造成個別制劑的含量偏高很多。對于藥物含量大于0.5%的低規(guī)格制劑，對于采用過篩能夠能夠很好地解決這個問題，即使是規(guī)格低至10μg的藥物，采用尺寸100μm的篩網(wǎng)過篩仍然可以解決問題。過篩或整粒對粒子團施加的作用力相對較小，在很多時候也無法破碎結(jié)團，這需要更為劇烈的破壞手段，例如在某些情況下會采用輔料和原料進行共粉碎，一方面可以使獨立運動的粒子尺寸更小，粉碎過程中原輔料粒子間即可以發(fā)生相對運動。擴散是能夠?qū)崿F(xiàn)最佳混合的運動方式，顯然可以運動的粒子尺寸越小，理論上能夠達到的混合程度越高，因此在很多混合體系中需要對粒子進行過篩，甚至進行粉碎以控制粒徑（對于低劑量藥物，原料藥常常需要進行粉碎）；而在高剪切濕法制粒工藝中，常常選擇粒徑較小的原輔料，這無疑有利于提供混合粉末的均勻程度，提高制粒后粒子的均一性，進而減小后續(xù)工序和制劑成品的變異性。事實上，在整個混合過程中，對流、剪切和擴散這三種運動形式都一直存在。在混合早期，對流運動能夠帶動粒子團進行大幅度的相對運動，混合粉末的均勻程度快速上升，對流運動只能改變粒子團的相對位置，如果這些粒子團中的粉末成分基本一致，那便很難進一步提升混合均勻程度。此時，剪切運動可以進一步改變粒子團內(nèi)部粒子相對位置，提升混合程度。粒子團的運動已經(jīng)無法位移的變化，那么單個粒子的運動，即擴散作用才能提供混合的均勻程度。下圖很好地描述了隨混合時間的延長，主要混合機理的變化形式。（5）混合的孿生兄弟，分離需要注意的是，伴隨粉末的混合過程，粉末的分離過程也可能同時發(fā)生，二者在粉末運動過程的競爭形成了混合的最終結(jié)果。如前文所述，混合是一個外力作用下的隨機過程，若混合過程中作用力存在傾向性，不同類型的粒子可能呈現(xiàn)出某種傾向性的運動形式，造成傾向性的粒子分布，即發(fā)生了分離。對于旋轉(zhuǎn)的混合桶，分離的模式可以分為徑向分離（沿旋轉(zhuǎn)軸垂直的方向發(fā)生分離）和軸向分離（沿旋轉(zhuǎn)軸方向發(fā)生的分離）。徑向分離伴隨混合開始，能夠很快出現(xiàn)。例如，粒徑越大（密度越小）的粒子更傾向于分布在粉末邊緣，粒徑越?。芏仍酱螅┑牧Ｗ釉饺菀追植荚诜垠w中心區(qū)域，從總體上看越容易發(fā)生運動粒子越容易分布在粉體外圍，這些區(qū)域是混合過程中粒子運動的主要區(qū)域。軸向分離過程往往進行得很慢。軸向分離過程可能往往是由于與旋轉(zhuǎn)軸垂直的桶壁誘導形成的，朝特定方向旋轉(zhuǎn)的桶壁，會對粒子施加特定方向的剪切作用，因此靠近桶壁方向會富集粒徑更小的粒子。一般而言，轉(zhuǎn)速越高、裝填比例越高，這種分離傾向越明顯。當設備停止運行，混合設備提供機械力消失，粒子也靜止下來。但是需要注意的是，對于粒子或粉體而言，重力作用是一直存在的，粒子本身卻可能不是完全靜止的，一些緩慢的移動仍然在繼續(xù)（應力松弛現(xiàn)象）。此外，也可能由于外界輕微的擾動，例如振動，取樣的干擾等，粒子發(fā)生運動，粒子位置再次改變。這些混合完成后的粒子運動，可能造成粉體性質(zhì)的改變，甚至粒子分離。一般情況下，與堆密度和振實密度關(guān)系類似，長期儲存的粉體中粒子的堆疊會更加緊