糖皮質激素性骨質疏松癥的診治進展課件

糖皮質激素性骨質疏松癥防治

〔GLUCOCORTICOID-INDUCED

OSTEOPOROSISGIOP〕目錄GIOP的根本概念GIOP的發(fā)生機制GIOP的治療骨質疏松癥的概念及分類骨質疏松癥：一種以骨量低下，骨微結構破壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病(WHO)電鏡下正常骨微結構：骨密度高，骨小梁壯而堅硬，不易骨折電鏡下骨質疏松癥表現(xiàn)：骨密度低，骨小梁脆而疏松，易發(fā)生骨折骨質疏松癥的分類由于疾病或藥物等原因所致的骨量減少、骨微結構破壞、骨脆性增加和易于骨折的代謝性疾病繼發(fā)性骨質疏松癥主要發(fā)生在青少年，病因未明特發(fā)性骨質疏松癥老年人70歲后發(fā)生的骨質疏松一般發(fā)生于婦女絕經后5-10年內I型：絕經后骨質疏松癥原發(fā)性骨質疏松癥II型：老年性骨質疏松癥由糖皮質激素引起有過由糖皮質激素引起的脆性骨折即可診斷為GIOP符合骨質疏松癥診斷標準GIOP的診斷標準T值：骨密度低于同性別、同種族健康成人的骨峰值的標準差正常+1～-1 骨量減少-1～-2.5 骨質疏松≤-2.5 嚴重骨質疏松≤-2.5和至少一處骨折糖皮質激素治療導致骨量流失vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.多項縱向研究顯示：糖皮質激素在治療數星期后骨量開始流失，最初數月骨量流失迅速，1年后流失率到達5-15%1,2長期接受糖皮質激素治療〔1年以上〕的患者骨質疏松癥發(fā)生率高達30-50%3<10mg/天<10-20mg/天>20mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)糖皮質激素治療后骨折發(fā)生率vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.糖皮質激素治療前和治療1年中椎骨骨折的發(fā)生率糖皮質激素治療前椎骨骨折發(fā)生率低于0.2%，應用>7.5mg/d劑量后6個月時升高達6倍以上，組也明顯升高vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.

糖皮質激素治療后骨折發(fā)生率月非椎骨骨折發(fā)生率(%)1年前糖皮質激素治療前和治療1年中非椎骨骨折的發(fā)生率00.511.522.533.5>7.5mg/天天0-33-66-99-12<2.5mg/天英國全科醫(yī)師研究數據庫〔GPRD〕選取244235名口服糖皮質激素人群和244235名對照組人群vanStaaTP,etal.Rheumatology,2000,39:1383-9.口服糖皮質激素劑量低于5mg/d時，非椎體骨折相對發(fā)生率高20％左右；當日劑量達20mg/d時，那么比對照組高出約60％

骨折危險與糖皮質激素日劑量關系非椎體骨折校正相對發(fā)生率日平均使用劑量〔mg〕2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.10510152025AngeliA,etal.Bone,2006,39:253-9.糖皮質激素治療后無病癥性椎骨骨折發(fā)生率椎骨骨折中僅有30％有病癥，然而臨床及放射學證實的椎骨骨折均導致相關并發(fā)癥及死亡率升高研究顯示：長期應用糖皮質激素的絕經后婦女無病癥性椎骨骨折發(fā)生率高達37％551例服用糖皮質激素至少6個月，累積劑量≥1350mg，無后背痛病癥的絕經后婦女無病癥性椎骨骨折發(fā)生率(%)目錄GIOP的根本概念GIOP的發(fā)生機制GIOP的治療GIOP的骨骼內機制：

抑制成骨細胞介導的骨形成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮質激素成骨細胞

增殖

分化

凋亡

基質形成

骨鈣素

BMP-2

Cbfa1

Bcl-2

Bax

膠原I

β-1整合素

膠原酶3BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1：核心結合因子Bcl-2：B細胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調節(jié)因子Bax：Bcl-2相關X蛋白糖皮質激素通過對成骨細胞的功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成骨形成

骨吸收

骨量喪失GIOP的骨骼內機制：

促進破骨細胞介導的骨吸收AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮質激素破骨細胞細胞聚集分化骨骼外表結合能力糖皮質激素對骨吸收作用的具體機制研究尚不如對骨形成作用的研究那么明確骨形成

骨吸收

骨量喪失GIOP的骨骼內機制：

對骨骼局部因子的調節(jié)AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.骨骼局部因子IGF：胰島素樣生長因子；IGFBP：IGF結合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相關蛋白；HGF：肝細胞生長因子RANKL：細胞核因子κB受體活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：護骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2生長因子細胞因子前列腺素類IGF-1IGF-II受體

IGFBPs-3,4,5

IGFBP-rPsHGF

骨粘連蛋白(osteonecti)

PGE2

RANKLCSF-1OPG

PGHS-2糖皮質激素通過影響局部生長因子、細胞因子及前列腺素的合成、釋放或受體結合能力，從而影響骨形成和骨吸收糖皮質激素骨形成

骨吸收

骨量喪失GIOP的骨骼外機制：

對體內鈣代謝的影響

腸鈣吸收

尿鈣排泄負鈣平衡繼發(fā)性甲旁亢

〔iPTH〕骨鈣喪失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.長期應用糖皮質激素導致腸鈣吸收降低、尿鈣排泄增加以及血清甲狀旁腺激素升高，導致骨量喪失糖皮質激素GIOP的骨骼外機制：

對體內激素的影響1.Alesci

S,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.2.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.3.張秀珍.主編上?？萍冀逃霭嫔?2003。P61.性激素是骨代謝的重要調節(jié)因素，性腺機能減退與骨質疏松的形成密切相關1糖皮質激素可降低垂體促性腺激素水平和抑制腎上腺雄激素的合成2，3促黃體生成素〔LH〕促腎上腺皮質激素〔ACTH〕

雌二醇

睪酮雄烯二酮

睪酮

雌酮糖皮質激素糖皮質激素通過多個途徑引起骨量的流失成骨細胞：分化、增殖、凋亡

影響骨骼局部因子合成腸鈣吸收

尿鈣排泄

PTH性激素合成

AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨細胞：聚集

、分化

骨形成

骨吸收

糖皮質激素骨內主要途徑骨外主要途徑骨量喪失目錄GIOP的根本概念GIOP的發(fā)生機制GIOP的治療

必須重視GIOP的防治糖皮質激素治療1年以上的骨質疏松發(fā)生率達30-50%糖皮質激素治療患者的骨折發(fā)生率比不接受糖皮質激素治療者高倍然而：接受糖皮質激素長期治療的患者中不到1/6進行骨質疏松癥的預防同時，多種潛在的慢性疾病也會加重骨骼的破壞BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.防治骨質疏松藥物

抑制骨吸收

促進骨形成 其它藥物

的藥物

的藥物

雙膦酸鹽

氟制劑 鈣、維生素DSERMS PTH及其衍生物

降鈣素

雌激素

鈣和維生素D是預防骨質疏松的主要藥物是治療骨質疏松的根本藥物阿侖膦酸鈉的藥理作用方式阿侖膦酸鈉定位于骨吸收陷窩，并被破骨細胞攝取被攝取后，阿侖膦酸鈉通過抑制褶皺邊緣形成和破骨細胞活性，來減少骨轉換和骨喪失。BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表層細胞源于成骨細胞活性破骨細胞無活性破骨細胞凋亡的破骨細胞能使尿鈣排出增加，同時也促進尿鈉、鉀、鎂、氯等的排泄調鈣的作用主要是通過抑制骨的溶解，使骨鈣釋放減少還是一種重要的神經遞質，控制疼痛，并可改善情緒、緩解緊張降鈣素與1.25-(OH)2D3和PTH是調鈣激素，維持血鈣平衡降鈣素的生理作用降鈣素與破骨細胞降鈣素作用于破骨細胞上的特異性降鈣素受體降鈣素雌激素維持骨量的作用機制降低骨對甲狀旁腺的反響,減少骨吸收增加1α羥化酶的活性，1.25(OH)D3生成增多,促進腸鈣的吸收促進降鈣素的分泌,抑制破骨細胞分泌成骨細胞和破骨細胞均有雌激素受體,可使成骨細胞形成功能增強,并抑制破骨細胞功能通過胰島素樣生長因子、轉化生長因子等增加骨形成中國GIOP診治指南對于長期應用糖皮質激素治療的病人應每6-12月檢測BMD一般措施：盡量減少糖皮質激素用量、更換劑型或給藥途徑；充足營養(yǎng)和足夠的飲食鈣攝入，適當的負重體育活動、戒煙、忌酒根底藥物治療：鈣劑和維生素D聯(lián)合使用藥物治療：必要時應給予抗骨質疏松藥物治療骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、HRT、降鈣素美國風濕病學會(ACR)GIOP防治建議治療≥3個月改善生活方式〔禁煙、減少飲酒量〕適當負重體育運動補充鈣劑和維生素D處方二膦酸鹽〔絕經前婦女慎用〕長期治療改善生活方式〔禁煙、減少飲酒量〕適當負重體育運動補充鈣劑和維生素D性激素替代治療〔如果存在性腺功能障礙或有其他臨床使用指征〕檢測腰椎和/或髖部BMDBMD異常〔T值<-1〕，處方二膦酸鹽〔絕經前婦女慎用〕，禁忌或不耐受二膦酸鹽者采用降鈣素BMD正常，隨訪并每年或每兩年檢測BMDAmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum,2001,44:1496–1503.正在應用糖皮質激素〔劑量相當于強的松≥5mg/d〕治療的患者ACR和Hoc委員會建議開始接受長期糖皮質激素治療的患者測根底骨密度，以后每6個月復查一次接受預防骨喪失治療的患者，每一年復查一次鈣和維生素D所有接受糖皮質激素治療的患者必須補充鈣劑(1000~1500mg/d)和維生素D〔普通和活性形式〕對接受中、小劑量GC治療，性腺功能正常的患者，鈣和維生素D能維持骨質對接受中、大劑量GC治療，補充鈣和普通VitD不能預防骨質喪失，補充鈣和活性VitD預防骨質喪失沒有任何證據說明鈣劑和活性VitD能對抗骨折發(fā)生在剛開始接受GC治療，同時補充活性VitD時，要警惕高血鈣和高尿鈣激素替代療法(HRT)有性腺功能減退又接受長期糖皮質激素治療的患者給予HRT沒有證據證明激素替代療法對于預防糖皮質激素性骨質喪失和椎體骨折有效沒有實驗證實SERMS在預防和治療GIOP中的有效性二磷酸鹽類藥物二磷酸鹽預防和治療糖皮質激素性骨量喪失有效二磷酸鹽能降低絕經后婦女GIOP所致骨折推薦：所有男性和絕經后女性接受每天≥5mg/dGC開始或BMDT-值小于正常時即給予二磷酸鹽預防骨量喪失

降鈣素用降鈣素治療6~12月，與單獨補充鈣劑比，能更有效的維持長期應用GC治療患者的腰椎骨密度不能降低發(fā)生腰椎和股骨頸骨折的危險性是長期用GC治療伴低BMD病人的二線藥物不主張在GC應用之初使用氟化物組別腰椎BMD股骨頸BMD骨折氟化鈉（50mg/d）2.2%↑3.8%↓NSCa+VitD3.0%3.0%↓NS氟化鈉+依替磷酸鹽9.3%↑2.4↓↑↑依替磷酸鹽0.3%↑4.0↓甲狀旁腺激素采用間斷小