神經(jīng)綜述：急性播散性腦脊髓炎的研究進展

神經(jīng)綜述：急性播散性腦脊髓炎的研究進展急性播散性腦脊髓炎(ADEM)是特發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的一種，兒童多見，亦可發(fā)生于任何年齡段。依據(jù)國際兒童多發(fā)性硬化研究組(IPMSSG)的定義，急性播散性腦脊髓炎是呈急性或亞急性發(fā)病、伴腦病表現(xiàn)(行為異?；蛞庾R障礙)，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個區(qū)域，且為首次發(fā)生的脫髓鞘疾病。典型的急性播散性腦脊髓炎為單相病程，預后良好，復發(fā)型和多相型需注意與多發(fā)性硬化(MS)相鑒別。本文擬從急性播散性腦脊髓炎的流行病學、病理學、免疫學機制、臨床和影像學特點、診斷和鑒別診斷及治療等方面進行概述。一、流行病學急性播散性腦脊髓炎臨床少見，年發(fā)病率為(0.20-0.80)/10萬，以10歲以下兒童好發(fā)，發(fā)病率約為80％，成人罕見。有70％-93％的患者發(fā)病前數(shù)周有感染史或疫苗接種史。據(jù)Torisu等報告，15歲以下兒童發(fā)病率為0.64/10萬，平均發(fā)病年齡為5.70歲，男：女比例為2.30:1。Tselis報告，疫苗接種后發(fā)病率為1:1000-1:20000，以麻疹疫苗接種后發(fā)病率最高。急性播散性腦脊髓炎的發(fā)生與年齡相關(guān)，兒童多見，原因不明，推測可能與兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘發(fā)育不成熟或免疫應(yīng)答與成人不同有關(guān)。醫(yī)源性因素亦是致病原囚之一，如腎移植、應(yīng)用腦組織提取物、試驗性治療阿爾茨海默病的β-淀粉樣蛋白42(Aβ42)疫苗等，在Aβ42疫苗臨床試驗過程中有6％的患者出現(xiàn)急性播散性腦脊髓炎，而安慰劑組未發(fā)生此類事件。二、病理學急性播散性腦脊髓炎的主要病理改變?yōu)榇竽X、腦干、小腦、脊髓發(fā)生播散性脫髓鞘改變，以腦室周圍白質(zhì)、顳葉、視神經(jīng)最為顯著，脫髓鞘改變多以小靜脈為中心，可見小靜脈炎性細胞浸潤，其外層表現(xiàn)為以單個核細胞為主的血管周圍浸潤，即血管“袖套”，靜脈周圍白質(zhì)髓鞘脫失，并呈散在神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生。急性播散性腦脊髓炎與多發(fā)性硬化的區(qū)別：首先，急性播散性腦脊髓炎病灶從小血管周圍呈放射狀延伸，而多發(fā)性硬化病灶多為不連續(xù)性；其次，急性播散性腦脊髓炎巨噬細胞圍繞在小血管周圍，而多發(fā)性硬化則圍繞在斑塊周圍；再次，急性播散性腦脊髓炎病灶邊界模糊，而多發(fā)性硬化病灶邊界清晰；進展至疾病后期，多發(fā)性硬化可出現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞反應(yīng)伴纖維膠質(zhì)增生，而急性播散性腦脊髓炎則無此種表現(xiàn)。三、免疫學機制目前的證據(jù)表明，急性播散性腦脊髓炎是自身T細胞激活導致針對髓鞘或其他自身抗原的短暫性自身免疫反應(yīng)?？赡芘c以下機制相關(guān)：(1)分子模擬假說。發(fā)病前有病毒感染史或疫苗接種史支持這一理論。分子模擬假說認為，病原和宿主結(jié)構(gòu)的部分相似誘導T細胞激活，但不足以使其耐受。動物實驗結(jié)果顯示，健康動物注射髓鞘蛋白可以誘發(fā)實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)。(2)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染作但多數(shù)表現(xiàn)為較長脊髓節(jié)段(>3個節(jié)段)甚至為全脊髓受累。隨訪期間有37％-75％的患者MRI病灶可消失，25％-53％的患者病灶可改善。國際兒童多發(fā)性硬化研究組建議：急性播散性腦脊髓炎患者發(fā)病5年內(nèi)至少應(yīng)進行兩次隨訪，以排除多發(fā)性硬化及其他疾病。六、診斷與鑒別診斷1.診斷由于缺乏特異性生物學標志物，急性播散性腦脊髓炎的診斷主要依賴臨床表現(xiàn)和影像學特點。臨床主要表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)受累、皮質(zhì)癥狀與體征、周圍神經(jīng)受累、意識改變、認知功能障礙，腦脊液白細胞計數(shù)增加、寡克隆區(qū)帶陰性或陽性后迅速轉(zhuǎn)陰，均支持急性播散性腦脊髓炎的診斷。國際兒童多發(fā)性硬化研究組于2007年制定新的診斷標準如下：(1)臨床表現(xiàn)。首次發(fā)生的急性或亞急性發(fā)病的多灶性受累的脫髓鞘疾病，表現(xiàn)為多種癥狀并伴腦病表現(xiàn)(行為異?；蛞庾R改變)，糖皮質(zhì)激素治療后癥狀或MRI可好轉(zhuǎn)，亦可遺留殘留癥狀；之前無脫髓鞘特征的臨床事件發(fā)生，并排除其他原因，發(fā)病后3個月內(nèi)出現(xiàn)的新癥狀或原有癥狀波動應(yīng)列為本次發(fā)病的一部分。(2)神經(jīng)影像學表現(xiàn)。以局灶性或多灶性累及腦白質(zhì)為主，且未提示陳舊性白質(zhì)損害。頭部MRI掃描表現(xiàn)為大的(1-2cm)、多灶性位于幕上或幕下白質(zhì)、灰質(zhì)，尤其是基底節(jié)和丘腦的病灶，少數(shù)患者表現(xiàn)為單發(fā)孤立大病灶，可見彌漫性脊髓內(nèi)異常信號伴不同程度強化。另外，對復發(fā)型和多相型急性播散性腦脊髓炎的概念提出規(guī)范意見：(1)復發(fā)型播散性腦脊髓炎(RDEM)，首次急性播散性腦脊髓炎事件3個月后或完整的糖皮質(zhì)激素治療1個月后，出現(xiàn)的新的急性播散性腦脊髓炎事件，但是新發(fā)事件只是時間上的復發(fā)，無空間的多發(fā)，癥狀和體征與首次相同，影像學檢查僅顯示舊病灶的擴大，無新病灶。(2)多相型播散性腦脊髓炎(MDEM)，在首次急性播散性腦脊髓炎事件3個月后或完整的糖皮質(zhì)激素治療1個月后出現(xiàn)的新的急性播散性腦脊髓炎事件，且新發(fā)事件無論在時間上還是空間上均與首次不同，因此癥狀、體征及影像學檢查均可顯示新病灶出現(xiàn)。2.鑒別診斷依據(jù)MRI特點，將急性播散性腦脊髓炎的鑒別診斷進行分類，若為多灶性腦實質(zhì)損害，需注意與多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSDs)、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、神經(jīng)結(jié)節(jié)病、橋本腦病、線粒體腦病、病毒性腦炎相鑒別；若為雙側(cè)丘腦或紋狀體病灶，則應(yīng)與靜脈竇血栓形成、急性壞死性腦病、雙側(cè)丘腦膠質(zhì)瘤、Leigh病、西尼羅河病毒性腦炎、EB病毒性腦炎、日本腦炎等相鑒別；若為雙側(cè)彌漫性白質(zhì)病灶，需與腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、中毒性白質(zhì)腦病、大腦膠質(zhì)瘤病等相鑒別；若伴瘤樣脫髓鞘病變應(yīng)與星形細胞瘤相鑒別。本文重點介紹與病毒性腦炎、多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的鑒別特點。(1)與病毒性腦炎相鑒別：二者均可出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、意識障礙和精神行為異常，但病毒性腦炎為病毒侵犯腦實質(zhì)，腦實質(zhì)損害癥狀更嚴重、更突出，腦脊液檢查抗病毒抗體滴度各項指標高于正常值或病毒PCR反應(yīng)呈陽性，頭部MRI表現(xiàn)為以皮質(zhì)損害為主；而急性播散性腦脊髓炎除腦組織損害外，還可出現(xiàn)視神經(jīng)、脊髓和周圍神經(jīng)損害，MRI表現(xiàn)為彌漫性長T1、長T2異常信號，以白質(zhì)損害為主。二者對藥物治療反應(yīng)亦不同，病毒性腦炎治療周期長且易殘留認知功能障礙，而急性播散性腦脊髓炎對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，預后較好。(2)與多發(fā)性硬化相鑒別：首次發(fā)病的多發(fā)性硬化需與急性播散性腦脊髓炎相鑒別。國際兒童多發(fā)性硬化研究組關(guān)于急性播散性腦脊髓炎與多發(fā)性硬化的鑒別診斷共識提出，急性播散性腦脊髓炎發(fā)病年齡較小，無性別差異；多有前驅(qū)感染史或疫苗接種史；可伴腦病癥狀，癲癇發(fā)作；以單相病程為主；MRI可見灰白質(zhì)大片病灶，病情好轉(zhuǎn)后病灶可消失或明顯縮??；腦脊液白細胞計數(shù)不同程度增加，寡克隆區(qū)帶陰性；對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。多發(fā)性硬化患者多于少年后發(fā)病，女性多于男性；可無前驅(qū)癥狀；極少出現(xiàn)癲癇發(fā)作；可多次反復發(fā)作；隨時間進展可復發(fā)或有新病灶出現(xiàn)；腦脊液白細胞計數(shù)低于50個，寡克隆區(qū)帶陽性者居多；對糖皮質(zhì)激素治療不十分敏感。復發(fā)型和多相型播散性腦脊髓炎與多發(fā)性硬化有著本質(zhì)的區(qū)別，前者復發(fā)間期不出現(xiàn)慢性脫髓鞘改變；MRI病灶最終可完全消失或明顯縮小。而多發(fā)性硬化患者即使無臨床可見的發(fā)作，其病理上也存在慢性炎癥性脫髓鞘改變，MRI可不斷出現(xiàn)無癥狀性新病灶，累積達一定程度時可以再度出現(xiàn)癥狀；病理和MRI均表現(xiàn)為邊緣清晰的斑塊。Mikaeloff等經(jīng)對132例急性播散性腦脊髓炎患兒隨訪5年余發(fā)現(xiàn)，復發(fā)(相同或不同部位均可)與以下因素有關(guān)，視神經(jīng)受累、脫髓鞘疾病家族史、MRI符合多發(fā)性硬化診斷標準，以及首次發(fā)作后未遺留后遺癥。(3)與視神經(jīng)脊髓炎相鑒別：視神經(jīng)脊髓炎的腦組織損害包括丘腦，間腦，第三、四腦室及側(cè)腦室旁，累及間腦或丘腦時可出現(xiàn)意識障礙和認知功能障礙。因此，首次發(fā)病的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病多伴間腦或丘腦損害。而彌漫性腦白質(zhì)損害者，很難與急性播散性腦脊髓炎相鑒別。急性播散性腦脊髓炎更易累及皮質(zhì)、灰白質(zhì)交界區(qū)，病灶散在、多發(fā)，抗水通道蛋白4(AQP4)抗體表達陰性；而視神經(jīng)脊髓炎主要累及水通道蛋白周圍腦室-導水管-中央管旁組織，而且大多抗AQP4抗體表達陽性。近年來，有以急性播散性腦脊髓炎的臨床和影像學表現(xiàn)首發(fā)的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的文獻報道，提示密切隨訪的重要性。(4)與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎相鑒別：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的特點包括間斷性或持續(xù)性頭痛，伴局灶性或多灶性神經(jīng)功能缺損，呈慢性復發(fā)性病程，可累及灰質(zhì)和白質(zhì)，由于是小血管炎癥性病變，故腦血管造影可無異常，腦組織活檢有助于診斷。七、藥物治療目前尚無關(guān)于急性播散性腦脊髓炎藥物治療的大樣本多中心隨機對照臨床試驗。糖皮質(zhì)激素被認為是一線治療藥物(IV級證據(jù))。但藥物種類、劑量和減量方法至今尚未統(tǒng)一，一項回顧性臨床研究顯示，靜脈滴注甲潑尼龍優(yōu)于地塞米松，應(yīng)用方法為：20-30mg/kg(。Dale等發(fā)現(xiàn)，復發(fā)患者糖皮質(zhì)激素平均應(yīng)用時間為3.20周，而未復發(fā)者約為6.30周。對于不能耐受糖皮質(zhì)激素治療、存在禁忌證或治療效果欠佳的患者，可選擇靜脈注射丙種球蛋白(IVIg)，為二線治療藥物，2g/kg(總劑量)分2-5天靜脈滴注。血漿置換療法主要對體液免疫產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，可清除病理性抗體、補體和細胞因子，用于對糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)的急性暴發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，隔日行血漿置換療法，共5-7次，不良反應(yīng)包括貧血、低血壓、免疫抑制和感染等。其他免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺僅適用于對糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)的成年急性播散性腦脊髓炎患者，500-1000mg/m2，一次性靜脈滴注或分別于治療第1、2、4、6和8天時分次靜脈滴注；嚴重不良反應(yīng)為繼發(fā)惡性腫瘤、不孕不育、出血性膀胱炎、充血性心力衰竭、免疫抑制、感染、Stevens-Johnson綜合征及肺間質(zhì)纖維化等。八、預后與轉(zhuǎn)歸兒童患者預后良好，而對成人預后的研究鮮有文獻報道。有關(guān)兒童急性播散性腦脊髓炎的研究表明，有57％-94％的患兒可完全康復，極少有死亡病例，死亡原因以病灶伴出血或顱內(nèi)高壓為主；康復時間0.25-6個月，遺留神經(jīng)功能缺損癥狀的患者可表現(xiàn)為運動障礙、感覺異常、視力損害、認知功能減退、癲癇發(fā)作等。2011年，Ketel