壓片物料的粉體學性質與片劑成型性的關系

壓片物料的粉體學性質與片劑成型性的關系壓片物料的粉體學性質對片劑質量有重要的影響，充分認識和掌握片劑的粉體學性質有助于更好的評價壓片物料壓縮成型性的好壞，能更好的指導片劑處方篩選，工藝改進，解決生產中的問題。本文從壓片物料的粒徑、晶型、水分、可壓性和流動性評價、潤滑敏感率和出片力等方面探討了壓片物料的粉體學性質與片劑成型性的關系，為更好的運用粉體學性質解決片劑生產中的問題、優(yōu)化生產工藝提供參考。片劑（tablets）是將藥物與適宜的輔料混合均勻壓制而成的片狀固體制劑[1]。形狀各異、外形美觀，劑量準確、服用方面，給藥途徑多，可以滿足不同的臨床需要，是現(xiàn)代固體制劑中最主要的劑型之一。自1943年WilliamBrockendon發(fā)明壓片機以來，片劑得到了迅速發(fā)展。片劑的制備要求成型性好、釋藥穩(wěn)定以及生產的高效性，因此對壓片物料的壓縮成型性和溶出度要求較高。但在處方設計和輔料的篩選中人們經常忽略了壓片物料的粉體學性質對片劑成型性的影響，缺乏對壓片物料流動性、壓縮成型性系統(tǒng)、可量化的分析，在片劑生產過程中往往都憑經驗處理松片、裂片、粘沖、片重差異大、崩解溶出困難等問題。隨著片劑成型理論的深入研究，新型輔料、高效壓片設備迅速發(fā)展，先進的制粒技術和新型直壓輔料更是將片劑規(guī)?；a帶到了高效、節(jié)能、高質量的時代。FDA也積極的倡導制藥工業(yè)實施“質量源于設計（qualitybydesign，QbD）”的研發(fā)策略[2][3]；現(xiàn)在，人們對于片劑成形性好壞的判斷需要更加科學、真實、詳細的理論和數(shù)據為依據，對于片劑制備工藝的優(yōu)化更需要深入了解結構、性質、工藝、性能之間的關系，多學科交叉進行處方篩選和制備工藝的優(yōu)化。

壓片物料的壓縮特性通常是多種壓縮變形機制和多種粉體學性質的綜合體現(xiàn)。壓片物料的壓縮特性和流動性直接影響其對生產中高速壓片的適應性，理想的壓片物料要具有極好的流動性和可壓性，如何科學合理的評價物料的流動性和可壓性，提高生產效率是指導片劑處方篩選、壓片工藝優(yōu)化的關鍵，也是解決生產中松片、裂片、偏重差異過大等問題的重要手段。本文從壓片物料的粉體學性質出發(fā)來闡述壓片物料與片劑壓縮成型性的關系，為進一步認識物料的壓縮特性和解決片劑生產中存在的問題提供參考。1粒徑分布及大小

粒徑分布及大小對壓片物料的可壓性、片重差異和有效成分的溶出都有顯著影響。壓片物料的粒徑分布均勻，能改善物料混合均勻度，提高片劑含量的均勻度。對于全粉末壓片，藥物和輔料粒徑分布均勻對于改善壓片物料的流動性更加重要，避免因機器震動或攪拌器攪拌不均帶來的粉末分層，偏重差異變化大等問題。粒徑越小、壓縮時粒子重排空間越大，有利于粒子群趨向于更大變形的位置排列，片面光潔度越好，藥物的溶出度越好。

1.1粒徑大小對壓片物料溶出度的影響

固體藥物的生物利用度主要體現(xiàn)在藥物活性成分溶出的速度和程度。粒徑越小的物料制備片劑的溶出度越高，特別對于以原料藥入藥的中藥物料，利用超微粉碎技術將藥材粉末粉碎成極細粉，細胞破壁，相對增加了溶劑與粉體接觸的表面積和溶劑的穿透能力，有效成分不用突破細胞壁、細胞膜的阻礙，溶出度顯著增大；藥材超微粉碎后，還可使固態(tài)的物料實現(xiàn)液相混合——揮發(fā)油或脂肪油等水不溶物性物質與藥材中的水分形成“乳化結構”，增強其溶出，減少了揮發(fā)油的損失[4]。超微粉碎潤濕性好、粘附性強，崩解后粘附于胃腸道壁增強了藥物的吸收。細胞級的微米中藥制劑也一度被認為是采用現(xiàn)代高科技與傳統(tǒng)炮制、制劑技術研制出來的一種新劑型[5]。

1.2粒徑大小對物料可壓性的影響

在制藥行業(yè)中經常用中位徑D50比較顆粒粒子大小，幾何標準差D84/D50或者span[(D90-D10)/D50]表示粒徑分布的均齊度[6]。楊昕等[7]研究顆粒的粒徑分布對片重差異的影響，以片重差異極值對粒度分布標準差作圖，線性關系顯示二者呈明顯的正相關（r=0.844,P＜0.01)。通過川北方程和久野方程計算得粉體中的大粒特性的裝置集合在一起，組成粉體綜合特性測定儀，由該儀器可同時測定多種粉體特性，并根據這些特性所對應的經驗指數(shù)求得Carr流動性指數(shù)[20]，Carr流動性指數(shù)的范圍是0～100，Carr指數(shù)越大，粉體的流動性越好。

3.2可壓性評價

3.2.1粒子的結晶形態(tài)

一般認為立方晶系的結晶對稱性好，易壓縮成形；鱗片狀和針狀結晶壓縮時易成層狀排列，機械粘合作用力弱，壓縮成形性差，樹枝狀結晶壓縮時機械結合力大。例如普通淀粉結晶形態(tài)完整，表面光滑，壓縮結合力小，彈性復原率大；可壓性淀粉的結晶表面粗糙，有裂隙和空洞，增加了壓縮時顆粒間嚙合力，受壓時表現(xiàn)為塑性變形，壓縮成型性高[21]。王洪光等[22]對不同晶態(tài)的對乙酰氨基酚原料的彈、塑性比值(ER/PC)、壓縮能比和脆性破碎指數(shù)(BFI)的測定，發(fā)現(xiàn)對乙酰氨基酚的三種不同晶型粉末：塊狀結晶、鱗片狀結晶、針狀結晶中，塊狀結晶ER/PC值小，彈性能小，BFI值小，塑性較大，可壓性好；鱗片狀結晶、針狀結晶壓縮是的壓縮能大，但彈性能也大，直接壓片松片、裂片嚴重。

3.2.2物料的松密度、壓縮度

顆?；蚍勰┑乃擅芏群蛪嚎s度是粒子間摩擦力的體現(xiàn)，反映粉體的凝聚性和松軟狀態(tài)，一般二者結合起來表征壓片物料的流動性和填充性。壓片物料的松密度越小,粒子表面粗糙，比表面積和孔隙率大，粒子流動性差，物料堆積時產生“結拱”現(xiàn)象或形成鼠孔，不利于壓片時物料的填充，增大了片重差異。李超等[23]考察了不同濕度下的愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋片顆粒的壓縮度、休止角與片劑片重差異、脆碎度的關系，發(fā)現(xiàn)顆粒壓縮度與片重差異極值、脆碎度呈負相關(P＜0.05），所以物料壓縮度越小，說明物料內部孔隙率小,粒子之間摩擦力小，流動性、填充性好；另一方面壓縮度還反映物料的可壓性，物料壓縮度越大，孔隙率越大，壓縮時粒子的變形空間大，易朝著塑性變形的方向發(fā)生重排，且粒子之間的結合點越多，機械嵌合作用增大，片劑的抗張強度增大。王晉等[24]以阿司匹林為模型藥物對顆粒的松密度和顆粒強度與片劑的抗張強度的關系進行研究，對12批顆粒在4個壓片力下所得片劑的抗張強度與其顆粒強度、顆粒的松密度作散點圖，發(fā)現(xiàn)在中低壓力下松密度小的顆粒壓片的抗張強度大。李潔等[25]在不同中藥浸膏粉的干法制粒工藝研究中，利用多元線性回歸方程對各浸膏粉的物性指標進行線性回歸，結果浸膏粉的壓縮度和含水量與顆粒得率呈正相關，浸膏粉的壓縮度是物料性質中對干法制粒的顆粒得率影響較大的因素之一：壓縮度越大，浸膏粉的可壓性越好，壓制成胚片越容易，顆粒得率越高;因此在保證物料流動性較好的前提下，適當增加粉末的壓縮度，可以提高浸膏粉的壓縮成形性，降低壓片的脆碎度。

3.2.3抗張強度

片劑抗張強度是指單位面積上的破碎力，是片劑成型性好壞最直接的評價指標，廣泛用于片劑質量評價和處方設計中。計算公式為：

F:片劑徑向破碎力；D：片劑的直徑；L：片劑的厚度。片劑的抗張強度是將顆粒或粉末壓平片，消除厚度和面積的影響，避免因所壓片劑大小不同造成的的誤差。一般認為，普通片劑的抗張強度要求在1.5～3.0之間為好，抗張強度過大，易造成崩解困難，抗張強度太小易在包衣中破碎?？箯垙姸入S壓力和物料的含水量而變化，根據一定壓力和水分下的抗張強度大小可以比較物料的壓縮成型性，也可以根據片劑的抗張強度的大小在壓片機可以承受的范圍內選擇合適的壓力和物料的含水量，避免壓力過大造成的儀器損害和水分過高造成的粘沖現(xiàn)象，保證壓片生產的順利進行。

3.2.4Hecekel方程

Hecekel方程是基于孔隙率與壓力的關系提出的研究粉體壓縮形變的數(shù)學模型，是將一級反應動力學中孔隙率和壓力分別替換濃度和時間后所得的公式[26]：

同一沖模中壓縮的片劑面積、質量不變，將密度ρ換算成片劑的厚度h得公式二：

式中h0為最大壓力下片劑的厚度，即最大壓力是上沖與下沖的最短距離。h為壓力P下片劑彈性復原后片劑的厚度。Py為屈服壓力，可比較物料的塑形變形能力，Py越小，塑形變形能力越好，可壓性越好。在壓片過程中，粉末的壓縮變形行為分為3種：塑性變形、脆性變形和彈性變形。塑性和脆性形變有利于片劑的壓縮成型，彈性形變往往易造成片劑的頂裂、腰裂等問題。在實際應用過程中還發(fā)現(xiàn)，很多輔料的形變機制往往不是單一的，而是上述多種形變機制的結合，或者以其中的一種形變機制為主，且h0測定的誤差對結果的影響較大，因此實驗中最好采用平沖，多次測量減小誤差。

3.2.5Kawakita方程

是研究粉體壓縮時壓力與體積的關系的經驗方程，由川北方程輕敲法中震動次數(shù)換成壓力得到，公式為：

換算得：

式中C代表體積減小度，V0代表壓縮粉體的最初表觀體積，V是粉體在一定壓力P下的體積；a為一定壓力下粉體體積減小的最大量，1/b為壓縮粉體體積減小一半所需要的力，在顆粒壓片中也有認為是粒子開始破碎時的力[27]，通過P/C對P作圖可以求得壓縮物料的a,b，比較粉體的壓縮特性。方程中對V0的測量要根據填料的方式和重量準確測量，以減小誤差。Kawakita方程是將粉末看成理想粉末（內聚力為零，致密時孔隙率為零），因此，該方程比較適合高空隙率的粉體的壓縮特性研究。陳盛君等[28]運用Kawakita方程評價不同孔體積微丸的壓縮特性計算高孔體積微丸易發(fā)生塑形，低孔體積微丸塑形變形差，與掃面電鏡觀察斷面結果一致：高孔體積微丸受壓緩沖、變形，破碎少；低孔體積抵抗外力強，不易塑形變形，破碎多。

4潤滑敏感度和出片力

壓片物料的潤滑敏感度是物料與潤滑劑混合后抗張強度變化的敏感程度的定量測定指標，通常用LSR（lubricantsensitivityratio）表示。出片力是片劑壓縮成型后被下沖推出沖模的力，潤滑劑的加入增加壓片物料的流動性，同時還能減小物料與沖頭、沖模的摩擦，減小出片力。但潤滑劑大多為疏水性物質，粘附于粒子表面形成隔離膜，阻斷粒子之間“固體橋”的形成，降低了粒子機械咬合力的強度，片劑的抗張強度減小，且塑性變形的顆粒和粒徑小的粉末對疏水性潤滑劑的這種作用更加敏感[29]。因為脆性變形輔料和大顆粒壓縮破碎變形后產生新的結合面，受潤滑劑的這種作用影響較小。高春生等[30]將塑性變形特征的直壓輔料Cellactose?80與1%的硬脂酸鎂混合40min后，片劑抗張強度從2.60Mpa減小到1.66Mpa。同時，脆性變形輔料粒子強度高，壓縮時“固體橋”作用強，出片力大。物料的潤滑敏感度和出片力的大小是預測壓片物料能否順利壓片的主要指標，也是潤滑劑優(yōu)選的主要依據，許多新式的壓片機都具有顯示出片力的功能。

潤滑劑粒徑小、比表面積大、粘附性強，能附著于顆粒的表面，改善顆粒的粗糙程度，減少摩擦，增大物料的流動性，保證物料更好的填充及壓片和推片過程中壓力的均勻傳遞，減少粘沖現(xiàn)象，是片劑制備中必不可少的輔料。目前制藥工業(yè)中主要使用的潤滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉、氫化植物油等。潤滑劑減小摩擦，增大物料流動性的同時也會帶來片劑的抗張強度減小，藥物溶出度減小，影響藥物含量的測量等問題，如硬脂酸鎂是潤滑、抗粘效果較好的潤滑劑，被廣泛應用，用量一般在0.5%～3%，但很多藥物和輔料對硬脂酸鎂的敏感度高，實際中起到作用的量很少，為平衡潤滑敏感度和壓片過程中的摩擦，人們研究出具有自潤滑作用的輔料和壓片機。如美國FMC公司將潤滑敏感度低的脆性變形輔料乳糖與潤滑劑復合成可壓性好、具有自潤滑作用LubriToseSD，LubriToseAN[31]。OYSTARManesty公司研制了一個壓片潤滑系統(tǒng)：將10%的硬脂酸鎂乙醇溶液噴涂在中模內壁及沖頭表面，出片力小，硬脂酸鎂的用量少；德國Fette公司將一種硬脂酸鎂的霧化裝置PKB整合在壓片機中，硬脂酸鎂的用量降到0.02%～0.04%，潤滑效果極好[32]。這種儀器的自潤滑系統(tǒng)減少了潤滑劑的用量，同時減少混合的步驟、提高了生產效率，也避免了潤滑劑對含量測定、藥物療效的干擾。

綜上所述，壓片物料壓縮成型性的好壞是物料粉體學性質的綜合反映，對壓片物料粉體學性質深入的研究并作出合理的評測是能更好的探索物料的粉體學性質與片劑質量的關系，對影