藥品注冊研制現場核查規(guī)范化

藥品注冊研制現場核查規(guī)范化及試驗室分析管理工作規(guī)范化

王桂珍藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第1頁主要內容一、儀器設備管理二、人員管理三、數據管理藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第2頁一、儀器設備管理藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第3頁儀器設備管理儀器設備使用頻率越來越高種類越來越多管理越來越主要藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第4頁小型儀器：小容量玻璃儀器、天平、PH計、溫度計、溶出儀等。大型精密儀器：HPLC、GC、UV、IR等。為了確保檢驗結果準確性、精密性，以上各種儀器都必需經過校正。儀器設備管理藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第5頁小容量玻璃儀器：各種規(guī)格容量瓶（內、外容量）、移液管、刻度吸管、滴定管、用于測定裝量量筒、注射器等這些儀器均能夠由經過計量所培訓取得上崗證本單位人員進行校正。校正工作必須有詳細統計、校正后儀器必須有明確標識。小容量玻璃儀器校正藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第6頁大型精密儀器校正大型精密儀器：應依據儀器使用頻率，制訂出校正周期和校正項目。普通由當地計量所參考儀器使用說明書進行校正工作。對校正項目、校正數據及相對應譜圖均應一一建檔保留，校正后儀器應有明確標識。凡是試驗中運行各臺儀器均要校正，不得抽檢，各臺儀器均應有編號，尤其是同一廠家、同一型號多臺儀器應有不一樣編號以示區(qū)分。藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第7頁儀器使用登記各臺儀器應隨行“儀器使用登記本”詳細登記使用日期（年、月、日）、測定樣品全名稱（或代號）、樣品批號、測定項目內容（必須詳細）、儀器狀態(tài)、使用者署名、備注。藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第8頁二、人員管理藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第9頁人員管理作為一個藥品分析試驗人員必須具備科學、嚴謹、老實態(tài)度，要加強試驗基本操作、基礎知識訓練。剛從學校出來同學這兩方面是有欠缺，必須多學、多做、多記。原始統計怎樣寫好，怎樣規(guī)范？藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第10頁原始統計怎樣正確書寫

原始統計本必須為帶有連續(xù)頁碼筆記本；有年、月、日；有試驗者、校對者署名；藥學研究部分（質量研究）首先必須統計供研究樣品名稱（代號）、批號、數量、起源。藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第11頁第一部分原料

Ⅰ相關物質Ⅱ

含量測定Ⅲ殘留溶劑藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第12頁Ⅰ相關物質交代依據初始原料，生產工藝可能存在全部雜質名稱（代號）、起源。依據屬性查閱資料（附相關內容）確定檢測方法。藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第13頁Ⅰ相關物質假如采取HPLC法，統計最初色譜條件，樣品制備（應詳細統計試驗樣品對象：粗品、各雜質單體和混合體），試驗現象，試驗結果，討論下一步試驗改進辦法（均要一一附圖）……列出第二次色譜條件，試驗現象、試驗結果、討論……結論。統計完整初步分析方法。在統計以上內容時，應首先統計所使用儀器型號、編號、色譜柱各種參數（尺寸、品牌、粒徑、孔徑等）。藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第14頁強破壞試驗：詳細統計強破壞條件，強破壞樣品溶液制備（假如是原料，則是單一；假如是制劑，則必須是原料、制劑、輔料各一份），各條件下試驗結果，結論，確定下一步試驗（初步分析方法或者需要再改進）直至確認訂入質標最終分析方法。Ⅰ相關物質藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第15頁各雜質線性，檢測限、穩(wěn)定性、回收率，中間精密度試驗、結果、結論、耐用性試驗：應統計耐用性改變參數、（柱子種類、PH、柱溫、波長）耐用性試驗對象、衡量耐用性指標。系統適用性試驗：分離度，主峰與已知雜質峰或主峰與降解產物（光、熱、H+或OH-）。這個指標很主要。Ⅰ相關物質藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第16頁雜質分析：可能出現各雜質精制方法、批號、數量（能夠見合成統計）各雜質結構確證（提供圖譜、協議、協議書、判定匯報）。各雜質標化統計——雜質名稱、參考方法依據，標化項目，詳細各項目試驗數據及對應圖譜。Ⅰ相關物質藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第17頁全部色譜圖必須標注試驗樣品全稱，試驗項目、批號、及詳細試驗內容，試驗條件（穩(wěn)定性）；假如包括保密性或樣品全稱太長，能夠用“代號”表示，但必須在原始統計中交代清楚，且整個試驗中確定代號必須一致，不可隨意改變。Ⅰ相關物質藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第18頁統計依據結構確認分析方法——首選經典容量法；統計用什么方法、牽涉到標準溶液配制、標定、復標、尤其是非水滴定一定要統計標定日期、標定溫度；統計樣品批號，統計終點指示方法（電位或指示劑），進行對比，要有詳細數據及電位曲線，確認方法后，進行方法研究；統計試驗日期，室內溫度，樣品稱量（必須手寫），消耗ml數（手寫）。Ⅱ含量測定藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第19頁容量分析方法學研究沒必要做線性，關鍵是稱樣量使消耗體積普通為7-8ml或15ml上下；重復性，中間精密度（誰做誰寫）；回收率沒必要做；假如是對光不穩(wěn)定，應做光線和避光對比試驗，（必須詳細統計滴定環(huán)境和使用器具，統計計算公式。）Ⅱ含量測定藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第20頁HPLC法：假如方法和色譜條件與相關物質一致，或僅將梯度改成等度，則用相關物質項下系統適用性溶液進樣，觀察出峰現象，確定是否要對色譜條件進行修改；必須統計下試驗者試驗方案：試驗日期、試驗內容（含量測定方法確實定）含量測定方法依據、試驗樣品名稱和配制、試驗現象、結論、確定方法（色譜條件）。Ⅱ含量測定藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第21頁方法學含線性，定量限，對照品溶液進樣精密度，供試品溶液穩(wěn)定性、重復性、中間精密度[應為同一批號樣，2-3人，各做三份樣品，時間3天，每人必須自稱對照品，自稱樣品，自己統計，自己進樣和計算，要求最好用不一樣柱子，不一樣品牌儀器（waters、安捷倫、島津）]Ⅱ含量測定藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第22頁在進行以上方法學試驗時，必須詳細統計供試品起源，進樣溶液配制、穩(wěn)定性試驗條件、儀器型號、柱子品牌及規(guī)格，樣品稱樣量等，給出試驗結論和結果。假如HPLC方法色譜條件與相關物質不一致（組份不一樣、色譜柱不一樣），則應象相關物質方法學一樣，詳細統計方法起源（附資料），方法探索詳細過程，現象，結論、討論。Ⅱ含量測定藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第23頁總而言之，不論是相關物質、含量、異構體等、原始統計內容表達試驗者研究水平：必須思緒清楚，有層次，有邏輯性及嚴密科學性。Ⅱ含量測定原始統計完整，讓他人看懂！藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第24頁原始統計中色譜柱不要寫代號，應寫明填料種類，統計所用溶媒名稱，附溶媒色譜圖。統計完整方法學內容：色譜條件探索過程，結論；各溶劑單一配制，內標配制，并一一附定位圖。圖譜標識要清楚。線性，進樣精密度、回收率、重復性、中間精密度、樣品測定。Ⅲ殘留溶劑藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第25頁第二部分制劑

要求基本與原料一樣，統計樣品批號、規(guī)格、起源、參比制劑廠名、批號、規(guī)格、所用對照品批號，純度、水分。相關物質與含量測定同上。假如原料與制劑同時申報、相同試驗內容（線性，定量限，檢測限，對照品溶液穩(wěn)定性等），能夠不做，但必須在原始統計中注明，不可缺項，統計全處方空白輔料成份，配料數量并注明用途（相關物質、含量、溶出度等）。藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第26頁原始統計內容基本同原料，重點增加輔料干擾試驗，輔料破壞試驗，制劑過程可能產生雜質及破壞試驗統計測定方法依據、測定方法、測定條件，試驗樣品批號，配制，探索過程中改變條件、現象、結果、討論、并一一附圖。相關物質藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第27頁增加供試品回收率試驗，應統計主藥稱量、輔料稱量、回收率樣品詳細配制；重復性試驗：應有平均片（囊）重數據；中間精密度：各人必須稱取不一樣10片（或20片）片重（但為同一批號），進行稱量、配制。含量測定

藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第28頁統計溶出度溶出方法依據；溶出介質、體積、轉速依據、取樣時間、試驗樣品批號和市售樣品批號、溶出度測定方法（UV或HPLC）選擇依據。溶出度藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第29頁進行UV或HPLC法方法學研究——測定波長選擇，統計溶媒選擇→樣品溶液制備和全波長掃描圖；輔料干擾；測定方法探索（色譜條件）；線性（對照品稱量）、線性溶液制備，測定數據（可列Excel表）、線性圖、回歸方程；溶出樣品溶液穩(wěn)定性（以吸收度或峰面積表示）、溶出溶液過濾方式選擇；回收率（50%—100%）；溶出曲線（批間）,均一性（片間）——必須詳細統計各數據及繪出曲線；重復性、中間精密度不做。溶出度藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第30頁①漿法、轉籃法。②轉速比較——50、75、100轉。③溶出介質比較——水、0.1NHCL、PH4.5HAC、PH6.8PBS（此四個介質需分別做測定波長選擇、輔料干擾），均要一一列出數據，并附上應名溶出曲線及均一性曲線。最終制訂出訂入質標溶出度方法。記住：凡是資料中出現數據，曲線，原始統計必須有。溶出度方法比較藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第31頁性狀——多批數據綜合，范圍可稍寬。溶解度——慣用酸、堿、水、有機溶媒，為制劑選擇提供依據。吸收系數——必須用對照品、扣除水分、五臺儀器、稀釋一倍兩個濃度（0.7-0.8、0.3-0.4）、狹縫寬度。比旋度——統計溫度、管長、溶媒，儀器型號。普通理化檢驗藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第32頁判別——化學反應、光譜（UV、IR）色譜（TLC、HPLC），假如是制劑可參考原料，必須做輔料干擾，其中化學反應應統計取樣量、反應詳細條件（溫度、時間等）必須寫清楚。（UV統計溶媒、全波長掃描，統計最大峰、最小峰、肩峰；IR，統計對照圖譜或寫明紅外光譜集編號圖譜）。熔點——儀器型號、溫度計校正數據，升溫速率，初熔、終熔現象。最少一批樣測三份，結論。普通理化檢驗藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第33頁溶液顏色和澄清度——統計溶媒、樣品溶液制備。PH——儀器型號、儀器校正、測定溫度，最少一批測三份，結論。水分——結晶水——水分測定法：應統計水標化值，結論。普通理化檢驗藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第34頁干燥失重——吸附水殘留溶劑，應統計干燥條件（溫度、時間），要統計空瓶和瓶+樣恒重數據。熾灼殘渣——應統計溫度、空坩鍋和坩鍋+樣恒重數據、坩鍋種類。重金屬——應統計樣品前處理、程度制訂、標準鉛液取用量。普通理化檢驗藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第35頁氯化物——應統計樣品前處理、程度制訂、標準NaCl取用量（普通取用量5-8ml）硫酸鹽——應統計樣品前處理、程度制訂、標準K2SO4取用量。砷鹽——應統計樣品前處理、程度制訂、標準As取用量（標準砷斑必須為2ml，依據程度、改變樣品取用量）。普通理化檢驗藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第36頁原始統計必須實事求是統計各試驗放樣時間、放樣條件、取樣時間，測定時間，如不能即時測定，必須統計原因，統計取出樣品存放狀態(tài)。統計穩(wěn)定性試驗測定項目，（按照藥典附錄指導標準）測定方法——必須按照質量標準。穩(wěn)定性試驗這項工作被否定很多藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第37頁三、數據管理藥品注冊研制現場核查規(guī)范化第38頁數據必須真實，原始統計中牽涉數據必須