蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的模型與方法研究

蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的模型與方法研究蛋白質(zhì)組研究是后基因組時(shí)代生命科學(xué)中最重大的研究課題之一，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)是蛋白質(zhì)組研究中一個(gè)發(fā)展已久但仍富有挑戰(zhàn)性的問題，它的研究不僅對(duì)于理解蛋白質(zhì)空間折疊機(jī)制與蛋白質(zhì)功能具有理論價(jià)值，更對(duì)生物制藥、農(nóng)業(yè)生物科技等應(yīng)用領(lǐng)域具有直接的指導(dǎo)作用。針對(duì)這種需求，本文應(yīng)用生物信息學(xué)的方法對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的相關(guān)問題進(jìn)行了深入研究，取得的主要成果與創(chuàng)新工作概括如下：(1)由于傳統(tǒng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法具有“黑箱”的特點(diǎn)，其預(yù)測(cè)或分類能力蘊(yùn)含在它的各種連接參數(shù)之中，在用于結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)時(shí)很難從模型中獲取領(lǐng)域相關(guān)的知識(shí)與信息；而模糊推理系統(tǒng)則使用與人的思維方式接近的邏輯推理機(jī)制，具有易于理解的優(yōu)點(diǎn)，但系統(tǒng)難以訓(xùn)練與學(xué)習(xí)限制了其適用范圍。我們將模糊推理系統(tǒng)與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合建立了自適應(yīng)模糊神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)混合模型，并首次應(yīng)用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。結(jié)果表明，模型導(dǎo)出的規(guī)則具有較好的可理解性，便于從中挖掘出可重用的領(lǐng)域相關(guān)知識(shí)。(2)在自適應(yīng)模糊神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型中，輸入變量維數(shù)過高和模糊規(guī)則數(shù)目太多是關(guān)系到建?？尚信c否的兩個(gè)關(guān)鍵性難題。我們針對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問題的特點(diǎn)，使用模糊聚類和主成分分析方法，對(duì)輸入變量進(jìn)行了有效的降維處理；使用啟發(fā)式方法與遺傳算法，成功解決了模糊推理規(guī)則的精簡(jiǎn)問題。這些方法的運(yùn)用，有效地降低了模型的復(fù)雜性，使模型得以應(yīng)用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，并大大提高了最終生成的規(guī)則的可理解性。(3)相鄰兩側(cè)殘基的局部影響作用是決定蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)類型的主要因素，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)隱Markov模型進(jìn)行蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)時(shí)，模型固有的時(shí)序特性不能充分利用雙側(cè)局部作用信息，從而限制了結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)算法的性能。針對(duì)這種缺陷，我們提出了適用于蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的一種雙向隱Markov新模型，同時(shí)結(jié)合反饋型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，有效減少了自由參數(shù)數(shù)量。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，應(yīng)用雙向HMM與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，可以將預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率提高至78.1％，較目前的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)算法提高2～3個(gè)百分點(diǎn)。(4)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)建模時(shí)經(jīng)常需要對(duì)具有分類屬性的數(shù)據(jù)對(duì)象進(jìn)行聚類分析，對(duì)海量數(shù)據(jù)聚類的內(nèi)存需求和時(shí)間開銷均對(duì)傳統(tǒng)串行聚類方法提出新的挑戰(zhàn)。研究相應(yīng)的并行聚類算法是解決問題的辦法之一，但關(guān)于分類屬性數(shù)據(jù)對(duì)象的并行聚類問題目前尚無(wú)很好的解決方案。我們?cè)诜治龃芯垲惙椒ǖ臄?shù)據(jù)依賴關(guān)系與通信特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，提出并實(shí)現(xiàn)了分布式存儲(chǔ)環(huán)境下分類屬性數(shù)據(jù)的并行聚類方法，理論分析與數(shù)值實(shí)驗(yàn)表明，該并行方法具有較好的加速特性和可擴(kuò)展性。(5)目前的蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)面臨著準(zhǔn)確率難以提高的難題，我們?cè)趯?duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的冗余數(shù)據(jù)進(jìn)行分析研究后發(fā)現(xiàn)，在大約25％左右的序列位點(diǎn)上，蛋白質(zhì)會(huì)形成幾國(guó)防科學(xué)技術(shù)大學(xué)研究生院學(xué)位論文種不同的二級(jí)結(jié)構(gòu)，這表明傳統(tǒng)的二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)算法所隱含的基本假設(shè)“一級(jí)結(jié)構(gòu)決定二級(jí)結(jié)構(gòu)”并不完全成立。對(duì)傳統(tǒng)二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法分析比較的結(jié)果，證實(shí)了蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)的這種可變性是制約結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率提高的重要原因。(6)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)算法的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)直接影響到模型的選擇與構(gòu)建，針對(duì)目前結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中算法評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一的現(xiàn)狀，深入剖析了各種常見性能評(píng)估指標(biāo)的適用范圍及相互聯(lián)系，比較了它們的優(yōu)缺點(diǎn);同時(shí)結(jié)合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模的實(shí)例，討論了性能評(píng)估指標(biāo)對(duì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)建模的