藥理學(xué)胰島素和抗糖尿病藥

33胰島素和抗糖尿病藥

Insulin&AntidiabeticDrugs1編輯ppt本章內(nèi)容1、糖尿病(DiabetesMellitus)2、胰島素(Insulin)3、口服降血糖藥(OralHypoglycemicDrugs)3-1磺酰脲類(Sulfonylureas)3-2雙胍類(Biguanides)3-3α-葡萄糖苷酶抑制劑

(α-glucosidaseinhibitors)3-4噻唑烷二酮類(thiazolidinediones)4、新型降血糖藥：GLP-1類似物和DPP-4抑制劑2編輯pptDiabetesMellitus糖尿病(diabetesmellitus)：由遺傳、環(huán)境等因素所致體內(nèi)胰島素分泌絕對或相對缺乏引起的代謝性疾病。以慢性高血糖為特征。顯著高血糖的病癥：多尿、多飲、多食及體重減輕。3編輯pptDiabetesMellitus1999年，WHO提出的新分型標(biāo)準(zhǔn)：臨床階段分型：正常血糖、正常糖耐量階段高血糖階段——糖耐量減退〔IGT〕及〔或〕糖耐量異常(IFG)；糖尿病。4編輯pptDiabetesMellitus7.8FPG(mmol/L)7.05.611.12-hourOGTT(mmol/L)IFHIsolatedFastingHyperglycemiaCombinedHyperglycemiaIFGIsolatedImpairedFastingGlucoseIFG+IGTIsolatedPost-challengeHyperglycemiEuglycemiaIGTIsolatedImpairedGlucoseTolerance5編輯pptDiabetesMellitus以病因為依據(jù):〔四型〕Type1diabetesmellitus由于β細(xì)胞破壞，常導(dǎo)致胰島素絕對缺乏.〔1〕自身免疫性〔免疫介導(dǎo)糖尿病〕〔2〕特發(fā)性糖尿病〔原因未明確〕Type2diabetesmellitus以胰島素抵抗為主伴有胰島素相對缺乏以胰島素分泌缺陷為主伴有胰島素抵抗6編輯pptDiabetesMellitusType1Type2AgeOnset<30>40BodyWeightNormalorLessObesityInsulinLevelLowerNormalorLowerorHigherAutoimmunityYesNo7編輯pptDiabetesMellitusType3diabetesmellitus1、胰島β細(xì)胞功能基因異常

2、胰島素作用基因異常

3、胰腺外分泌疾病所致繼發(fā)性糖尿病

4、藥物和化學(xué)制劑誘導(dǎo)的糖尿病

5、內(nèi)分泌疾病

6、感染

7、非常見型免疫介導(dǎo)性糖尿病

8、其他伴有糖尿病的遺傳綜合征8編輯pptDiabetesMellitusType4diabetesmellitus

懷孕前并無糖尿病病史，妊娠時發(fā)現(xiàn)或者發(fā)生的糖尿病。懷孕前已有糖尿病史者，稱為糖尿病合并妊娠。9編輯pptDiabetesMellitus10編輯ppt治療糖尿病藥物的分類胰島素口服降糖藥：磺酰脲類：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列苯脲，

格列喹酮，格列齊特，格列吡嗪；雙胍類：苯乙福明，二甲雙胍；

-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖

胰島素增敏劑：羅格列酮新型降血糖藥：艾塞那肽11編輯pptInsulin胰島

A細(xì)胞分泌：胰高血糖素

B細(xì)胞分泌：胰島素

D細(xì)胞分泌：生長抑素相互產(chǎn)生旁分泌調(diào)節(jié)。

Insulin:A鏈：21aa殘基

B鏈：30aa殘基二硫鍵相連。12編輯pptInsulin

sulfonylureadrugs1、分泌：血糖濃度2、調(diào)節(jié)

-糖

-化學(xué)調(diào)節(jié)

-激素調(diào)節(jié)

-神經(jīng)調(diào)節(jié)3、消除

60%-肝臟

40%-腎

-Insulin-treated60%-腎

40%-肝臟13編輯pptInsulin【生理及藥理作用】1.代謝作用

①糖代謝：促葡萄糖的轉(zhuǎn)運、有氧氧化、無氧酵解、糖原合成，抑制糖原分解、異生→血糖↓；

②脂肪代謝：促合成、抑分解→游離脂肪酸↓，酮體↓；

14編輯pptInsulin【生理及藥理作用】1.代謝作用

③蛋白質(zhì)代謝：促氨基酸轉(zhuǎn)運、蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解；

④促K+內(nèi)流，提高細(xì)胞內(nèi)K+濃度。15編輯pptInsulin【生理及藥理作用】

2.促生長作用：結(jié)構(gòu)似生長因子，對胎兒生長，組織修復(fù)或再生尤為重要，與其促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂肪、核酸等合成有關(guān)。16編輯pptInsulin【作用機制】通過與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合發(fā)揮作用。受體:兩個a亞單位膜外含Insulin結(jié)合部位兩個?亞單位跨膜蛋白有酪氨酸蛋白激酶TPK活性與受體的親和力可受氫化可的松、生長激素等影響。17編輯pptInsulin【臨床應(yīng)用】1.糖尿病各型均有效。①1型；②飲食及口服藥物不能控制的2型〔重癥〕，③酮癥酸中毒時；④合并感染、應(yīng)激時；⑤全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病。2.細(xì)胞內(nèi)缺K+〔GIP〕防治心梗時心律失常。18編輯pptInsulin【不良反響】1.血糖過低嚴(yán)重可致低血糖昏迷，處置不當(dāng)可致死。2.反響性高血糖3.過敏一般輕微、短暫，偶致過敏性休克。4.胰島素耐受〔抵抗性〕急性：多見于應(yīng)激時，抗胰島素物質(zhì)增加。慢性：體內(nèi)生成胰島素抗體。5.脂肪萎縮〔注射部位，女>男〕。應(yīng)用高純度反響↓。19編輯pptInsulin【藥物相互作用】增強其作用：保泰松，乙醇〔抑制糖異生〕；拮抗其作用：噻嗪類、速尿〔抑制胰島素分泌〕；糖皮質(zhì)激素，腎上腺素，β受體沖動藥〔升高血糖〕。20編輯pptInsulinSyringePortablePenInjectorInsulinPumpsInhaledInsulin21編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas磺酰脲類：一代：甲苯磺丁脲(tolbutamide，D-860,甲糖寧〕氯磺丙脲〔chlorpropamide〕二代：格列本脲〔glibenclamide，優(yōu)降糖〕格列喹酮〔gliqridone，糖適平〕格列齊特〔gliclazide，達(dá)美康〕22編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【藥理作用與機制】①.降血糖：對功能尚存者，促B細(xì)胞釋放Insulin；增強其作用；〔降低代謝；增強靶細(xì)胞的敏感性；久用促生長抑素釋放，使胰高血糖素↓〕②.抗利尿：氯磺丙脲有此作用，可用于尿崩癥。③.影響凝血功能：格列齊特，格列波脲：降低血小板粘附力；刺激纖溶酶原的合成，降卑微血管對血管活性胺類的敏感性→預(yù)防、減少并發(fā)癥。23編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【體內(nèi)過程】口服吸收好，2-6h達(dá)峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率高，格列美脲達(dá)99.5%，肝代謝、腎排。除氯磺丙脲外，消除快。氯磺丙脲大局部原形腎排。易蓄積。24編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【臨床應(yīng)用】

1.糖尿?。阂葝u素功能未全喪失的輕、中度病人。2.尿崩癥〔氯磺丙脲〕。25編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【不良反響】胃腸、肝損傷〔氯磺丙脲更易發(fā)生〕，應(yīng)定期查肝功。低血糖，老年、肝腎功能不良者易發(fā)生。少數(shù)：過敏、共濟(jì)失調(diào)、白細(xì)胞減少，血小板減少等。長效制劑→突發(fā)性嚴(yán)重低血糖→死亡，不可逆腦損傷，需反復(fù)注射葡萄糖解救。26編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【相互作用】

蛋白結(jié)合率高，故與Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因競爭蛋白而作用增強。酶誘導(dǎo)劑、抑制劑也影響本類藥作用。氯磺丙脲可與有機酸競爭腎小管分泌排泄。27編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----biguanides雙胍類：二甲雙胍〔甲福明、降糖片〕丁雙胍〔丁福明〕；苯乙雙胍〔苯乙福明、降糖靈〕—有些國家停用。28編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----biguanides【藥理作用】

僅降糖尿病患者血糖，對正常人無影響。①.促組織攝取葡萄糖；②.增加無氧酵解；③.減少腸道葡萄糖吸收；④.減少肝內(nèi)糖異生；⑤.增強胰島素作用；⑥.拮抗胰高血糖素。二甲雙胍還能降低高血脂病人甘油三酯、膽固醇、LDL、VLDL.29編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----biguanides【臨床應(yīng)用】

用于輕、中度II型糖尿病，特別是有胰島素抵抗的肥胖患者。也可與胰島素及/或磺酰脲類合用于中、重度病人→增強療效，減少胰島素用量。30編輯pptOralHypoglycemicDrugs

----biguanides【不良反響】一般：口臭，胃腸道反響發(fā)生率高。抑制VB12吸收→巨幼紅細(xì)胞貧血。嚴(yán)重：乳酸性酸中毒，酮尿。禁用于：肝、腎功能不良，慢性心、肺功能不全，重度貧血，尿酮體陽性者。苯乙雙胍控制使用〔每日不超過75mg〕。31編輯pptOralHypoglycemicDrugs

--α-glucosidaseinhibitors阿卡波糖〔acarbose)，伏格列波糖(voglibose)【藥理作用】在小腸競爭抑制α-葡萄糖苷酶→延緩葡萄糖產(chǎn)生→血糖↓。【臨床應(yīng)用】輕，中度2型病人，單用→餐后血糖值↓，波動↓。用胰島素、磺酰脲治療效果不佳時，可加用本藥。32編輯pptOralHypoglycemicDrugs

--α-glucosidaseinhibitors【不良反響】產(chǎn)氣→腹脹，噯氣，排氣增加。慎用或禁用于：潰瘍病，腸道炎癥，孕婦，乳婦。本身不易引起低血糖，但與其他降糖藥合用→協(xié)同降糖→低血糖，需補葡萄糖。33編輯pptOralHypoglycemicDrugs

--thiazolidinediones胰島素增敏劑：一類新型的治療糖尿病的藥物。羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)34編輯pptOralHypoglycemicDrugs

--thiazolidinediones1.降血糖改善胰島素抵抗性，降低血糖、三酰甘油，提高肌肉、脂肪組織對胰島素的敏感性。機制未明，可能是過氧化物增殖體活性γ受體(PPARγ)的激活劑。2.改善脂肪代謝紊亂糾正胰島素抵抗者的脂質(zhì)代謝異常。降低血中游離脂肪酸、三酰甘油、提高HDL。用于他藥療效不佳的Ⅱ型病人，尤胰島素抵抗者，單用或與磺脲類或胰島素合用。不良反響少，低血糖發(fā)生率低。

35編輯ppt新型降糖藥GLP-1類似物〔胰高血糖素樣肽1〕DPP-4抑制劑〔二肽基肽酶4〕36編輯pptGLP-1類似物：艾塞那肽利拉魯肽DPP-4抑制劑：西他列汀沙格列汀新型降糖藥37編輯ppt腸促胰素效應(yīng)靜脈血糖濃度(mg/dL)時間(分鐘)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時間(分鐘)0202腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖

靜脈用葡萄糖*******平均值±SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖輸注時間。NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.Copyright1986,TheEndocrineSociety?.口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖效應(yīng)的比較38編輯ppt2型糖尿病患者腸促素作用減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0204060800306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*p≤.05comparedwithrespectivevalueafteroralload.NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag?1986.39編輯pptGLP-1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素。胰高血糖素樣肽1(GLP-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌；作用于體內(nèi)多個部位:胰腺β細(xì)胞和α細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等；其作用是通過特異受體介導(dǎo)的。腸促胰素40編輯pptGLP-1在人體中的作用促進(jìn)飽感降低食欲β細(xì)胞:

增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低β細(xì)胞負(fù)荷增加β細(xì)胞反響41編輯pptGLP-1通過多種機制降低高血糖:葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的作用；葡萄糖依賴的抑制胰高糖素分泌的作用；延緩胃排空；改善β細(xì)胞功能；增加β細(xì)胞數(shù)量，增強其功能，促進(jìn)胰島新生〔動物實驗〕。此外，GLP-1還可減少食物攝入，降低體重GLP-1的作用機制42編輯ppt胰高糖素樣肽1(GLP-1)迅速被二肽基肽酶-4(DPP-4)滅活嚙齒類動物中，皮下注射GLP-1后，GLP-1的血漿濃度迅速降低腸促胰素43編輯pptDPP4的作用機制44編輯ppt目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的藥物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物，與白蛋白結(jié)合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類艾塞那肽延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物DPP-4抑制劑DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-294045編輯ppt艾塞那肽不被DPP-4降解46編輯pptDDP-4抑制劑—西他列汀2006年10月FDA批準(zhǔn)上市；西他列汀能夠抑制DDP-4，提高血漿中GLP-1，輕度增加其含量；口服制劑、每日一次、給藥方便；幾乎不發(fā)生低血糖；不會引