甘精胰島素與腫瘤風險綜述

甘精胰島素與腫瘤風險綜述甘精胰島素的腫瘤風險起源于2023年2023年6月30日，《Diabetologia》在線發(fā)表了4篇文章|

2德國研究：使用人胰島素或胰島素類似物治療的糖尿病患者惡性腫瘤的風險：隊列研究瑞典研究：甘精胰島素的使用和短期惡性腫瘤的發(fā)病率——瑞典基于人群的隨訪研究蘇格蘭研究：蘇格蘭甘精胰島素的使用和腫瘤發(fā)病率：蘇格蘭糖尿病研究流行病學(xué)組的研究英國研究：降糖藥物治療對2型糖尿病腫瘤風險的影響??üüü蘇格蘭和英國研究顯示甘精胰島素不增加腫瘤風險，而德國和瑞典研究引發(fā)了對腫瘤風險的擔憂總例數(shù)

隨訪時間結(jié)果Hemkens

(德國數(shù)據(jù)庫)1270311.64yrs未經(jīng)校正時甘精胰島素不增加癌癥風險，只有經(jīng)胰島素劑量校正后才與癌癥風險增加相關(guān)。Johansson(瑞典)1148412yrs總體癌癥發(fā)生率沒有改變。甘精胰島素單藥治療增加乳腺癌風險，但聯(lián)合治療則沒有。甘精胰島素聯(lián)合治療時可降低總體癌癥及消化道癌癥發(fā)生風險。Colhoun蘇格蘭糖尿病研究網(wǎng)(SDRN)

流行病學(xué)組362544yrs使用甘精胰島素與蘇格蘭在4年時間內(nèi)各種癌癥或部位特異性癌癥的風險增加沒有關(guān)聯(lián)。Currie英國衛(wèi)生信息網(wǎng)絡(luò)(THIN)628092.42yrs胰島素和磺脲類藥物與癌癥風險增加有關(guān)，而二甲雙胍則降低癌癥風險。胰島素類似物與人胰島素兩者間無差異。甘精胰島素的腫瘤風險成為關(guān)注焦點，體外研究數(shù)據(jù)被重新審視|

4長效胰島素類似物促增殖的可能機制增加的IGF-1受體親和力IGF-1受體胰島素受體延長的與胰島素受體的結(jié)合代謝效應(yīng)促增殖效應(yīng)ERK通路的激活I(lǐng)GF-1受體親和力促增殖能力KurtzhalsP,etal.Diabetes.2000;49:999-1005.一篇發(fā)表于2000年的文章顯示：甘精胰島素在腫瘤細胞中IGF-1受體親和力和促有絲分裂能力高人骨肉瘤細胞

(Saos/B10)–過度表達

IGF-1R1胰島素胰島素受體親和力

(%人胰島素)代謝能力

(%人胰島素)IGF-1受體親和力

(%人胰島素)促有絲分裂能力?

(%人胰島素)B10Asp205207587975門冬胰島素921018158賴脯胰島素848215666甘精胰島素8660641783A21Gly78884234B31B32diArg120752,0492,180地特胰島素18*27?16*11??[3H]胸苷攝取;*無白蛋白緩沖系統(tǒng);?游離(非白蛋白結(jié)合)

能力

甘精胰島素與腫瘤風險綜述2009

觀察性研究引發(fā)了對甘精胰島素腫瘤風險的擔憂2009-2011

大量相關(guān)研究發(fā)表，隨機對照研究結(jié)果一致顯示甘精胰島素不增加腫瘤風險2012

ORIGIN研究中涉及甘精胰島素腫瘤風險的結(jié)果發(fā)布|

62023-2023：大量新研究涌現(xiàn)，大量數(shù)據(jù)被重新審視|

7ABCADA證據(jù)等級隨機對照研究系統(tǒng)綜述及薈萃分析隊列研究系列病例病例報道觀點、述評、意見動物研究體外研究〔包括試管實驗〕病例對照研究多用于發(fā)現(xiàn)問題，但無法證實問題盡可能控制各種混雜因素，減少隨機偏倚最高等級觀察性研究發(fā)現(xiàn)的問題，一般需要隨機對照研究以證實盡可能模擬體內(nèi)的生理情況2023-2023：大量新研究涌現(xiàn)，大量數(shù)據(jù)被重新審視|

8ABCADA證據(jù)等級隨機對照研究系統(tǒng)綜述及薈萃分析隊列研究系列病例病例報道觀點、述評、意見動物研究體外研究〔包括試管實驗〕病例對照研究一致顯示甘精胰島素不增加腫瘤風險結(jié)果各異M1終結(jié)爭議體外研究：生理濃度下甘精胰島素和人胰島素的IGF-1受體親和力相當CiaraldiTP,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:5838-5847.*P<0.05vs常規(guī)人胰島素(RHI)在培養(yǎng)的人骨骼肌細胞中：甘精胰島素與常規(guī)人胰島素對胰島素受體和IGF-1受體顯示出相似的親和力，除非在甘精胰島素最大濃度下(200nM)才有顯著統(tǒng)計學(xué)差異[配體](nM)IGF-1結(jié)合(%/100μg蛋白)甘精胰島素常規(guī)人胰島素0510150.010.11101001000*紅線表示甘精胰島素劑量為0.4IU/kg.d時體內(nèi)的根底胰島素濃度。此濃度下甘精胰島素與人胰島素親和力相似藍線表示甘精胰島素劑量為正常劑量10倍時體內(nèi)的根底胰島素濃度，此時甘精胰島素與人胰島素的親和力仍無差異在超過生理濃度1000倍時才可發(fā)現(xiàn)兩者在親和力上的區(qū)別細胞系列作者結(jié)果(與人胰島素相比)大鼠心肌母細胞(H9C2)BahrM,1997未增加有絲分裂活性大鼠纖維母細胞BertiL,1998未增加有絲分裂活性人骨骼肌細胞CiaraldiTP,2001未增加有絲分裂反應(yīng)人上皮細胞(HMVEC,HAEC)ChisalitaSI,2004未增加有絲分裂活性人冠狀動脈內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞(HCAEC,HCASMC)StaigerK,2005a未增加DNA合成,KI-67表達和凋亡人乳腺上皮細胞(MCF-10)StaigerK,2005b無增加有絲分裂活性的證據(jù)人冠狀動脈內(nèi)皮細胞(HCAEC)ChisalitaI,2006對DNA合成的影響無差別體外研究：正常細胞系中來得時不增加促有絲分裂活性細胞系列作者人胰島素甘精胰島素地特胰島素人骨肉瘤細胞(Saos-2)Kurtzhals,2000100783≈11*人乳腺癌細胞(MCF-7)Mayer,2008100133112人乳腺癌細胞(T47D)Mayer,2008100100118人乳腺癌細胞(MCF-7)Shukla,2009100140117人結(jié)直腸癌細胞(HCT-116)Weinstein,2009100122117人前列腺癌細胞(PC-3)Weinstein,2009100116114人乳腺癌細胞(MCF-7)Weinstein,2009100114106體外研究：腫瘤細胞系中長效胰島素類似物增加促有絲分裂活性胰島素在腫瘤細胞體外研究中的促有絲分裂潛能*估計的潛能甘精胰島素皮下注射后迅速轉(zhuǎn)換為活性代謝產(chǎn)物AginA,etal.DiabetesMetab2007;33(3):205–12.胰島素

GlyA21ArgB31[intermediate]胰島素

GlyA21[M1]胰島素

GlyA21desB30[M2]甘精胰島素

[M0]A鏈–GlyA21B鏈

–LysB29-ThrB30-Arg-B31-ArgB32-OHA鏈–GlyA21ChainB–LysB29-ThrB30-ArgB31-OHA鏈–GlyA21B鏈–LysB29-ThrB30-OHA鏈–GlyA21B鏈–LysB29-OH在T1DM患者血漿中，甘精胰島素主要以M1形式存在BolliG,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0071-OR

定量下限(33pmol/L)在T2DM患者血漿中，甘精胰島素主要以M1形式存在LucidiP,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:1092-P

體外研究：代謝產(chǎn)物M1的促增殖活性與人胰島素相似代謝活性促有絲分裂活性親和力代謝能力親和力增值能力IR-AIR-BIGF-1RSOAS-2MCF-7人胰島素1.01.01.01.01.01.0M0(glargine)

GlyA21ArgB31ArgB320.60.50.74.67.65.6IM

Gly21ArgB310.60.50.53.63.32.9M1

GlyA210.50.40.30.40.80.9M2

GlyA21DesB300.50.50.50.70.70.6SommerfeldMR,etal.PloSONE2023Mar4;5(3):e9540.甘精胰島素原型的促有絲分裂能力較人胰島素強，但其代謝產(chǎn)物M1促有絲分裂能力與人胰島素相似，且降糖能力〔即代謝能力〕與甘精胰島素原型相當觀察性研究：多項研究結(jié)論不一|

16迄今為止，在甘精胰島素與腫瘤風險領(lǐng)域發(fā)表觀察性研究〔數(shù)據(jù)庫研究〕≥21個，薈萃分析≥3個。結(jié)論一致說明不增加總體癌癥風險，但單個研究對特殊位點腫瘤等結(jié)果不一，但薈萃分析發(fā)現(xiàn)不增加乳腺癌等特殊位點癌的風險20232023202356789101112123456789101112123456789101112臺灣研究西南瑞典研究負面結(jié)果蘇格蘭研究&英國研究香港研究瑞典后續(xù)研究美國研究英國研究Boyle薈萃分析正面結(jié)果佛羅倫薩研究德國研究&瑞典研究2023-2023年間重要的觀察性研究觀察性研究：瑞典研究在延長觀察年限之后修正了之前的結(jié)論隨訪時間2006年2007年2008年Diabetologia2009ActaOncologica2011年IRR單用甘精胰島素組與使用其他胰島素組比較:在新增一年的隨訪期中〔2023年〕，僅使用甘精胰島素的女性患者乳腺癌發(fā)病率與使用其他胰島素患者相似，年IRR僅為0.9〔95％CI：0.39-2.06)甘精胰島素組在2023年未發(fā)現(xiàn)增加乳腺癌風險Ljungetal.ActaOncologica,2023;EarlyOnline4-22-11.“2006年和2007年所觀察到得乳腺癌風險增加可能是由于隨機波動所致〞。統(tǒng)計學(xué)家對觀察性研究的評論--甘精胰島素致癌是無根據(jù)的全球著名的統(tǒng)計學(xué)家在文章中指出：盡管觀察性研究作為健康數(shù)據(jù)庫可以在日常使用中發(fā)現(xiàn)藥物未知的作用，但其所得出的結(jié)論可能存在偏差其主要原因在于決定患者所接受的治療方案是根據(jù)病情確定的，而不是隨機分組總之，我們沒有證據(jù)證實甘精胰島素可增加惡性腫瘤RosenstockJetal.Diabetologia2023;52:1971-3.HomePetal,Diabetologia2023;52:2499-2506.HamatyM,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0365-OR隨機對照研究：甘精胰島素不增加腫瘤風險20232023202356789101112123456789101112123456789101112ACCORD研究平安性分析隨機對照研究31項薈萃分析4016研究ORIGIN研究中期報告

總例數(shù)隨訪時間甘精胰島素

vs

對照組結(jié)果Rosenstocketal.(4016研究)10174.2年甘精胰島素(514)vs

NPH(503)總體腫瘤57例vs62例；惡性乳腺癌3例vs5例校正后的HR0.86(0.63-1.09)未觀察到風險增加Homeetal.(31項RCT的薈萃分析)10880(3238T1,7642T2)6個月-5年甘精胰島素(5657)vs對照組(5223)總體腫瘤45例vs46例(RR0.90,CI0.60-1.36)未觀察到風險增加ORIGIN研究12578迄今4年甘精胰島素

vs

標準治療由獨立數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會進行評估,“報道顯示沒有理由擔憂”ACCORD研究5年數(shù)據(jù)分析10251５年甘精胰島素

vs

非胰島素治療HR1.00(0.53-1.86)未觀察到風險增加4.2年隨機對照研究顯示，甘精胰島素相比NPH腫瘤發(fā)生率有輕微下降趨勢RosenstockJ,etal.Diabetologia.2023;52:1971-1973.患者(%)惡性腫瘤11.112.3所有腫瘤3.96.2甘精胰島素RR=0.90([95%CI,0.64–1.26])甘精胰島素RR=0.63

[(95%CI,0.36–1.09])甘精胰島素(n

=

514)NPH(n

=

503)15105031項隨機對照研究的薈萃分析顯示：與對照組相比甘精胰島素的腫瘤發(fā)生率有輕微下降趨勢分類

(n(%))甘精胰島素(n

=

5,657)對照(n

=

5,223)相對風險

(95%CI)所有腫瘤45(0.80)46(0.88)0.90(0.60–1.36)皮膚12(0.21)6(0.11)1.85(0.69–4.92)結(jié)腸直腸6(0.11)10(0.19)0.55(0.20–1.52)乳腺4(0.07)6(0.11)0.62(0.17–2.18)胃腸道6(0.11)4(0.08)1.38(039–4.90)HomePandLagarenneP.Diabetologia2023;52:2499-2506.數(shù)據(jù)庫包括31個使用甘精胰島素的隨機對照試驗12個在1型糖尿病中(1712例使用甘精胰島素，1526例對照)19個在2型糖尿病中(3945例使用甘精胰島素，3697例對照)病程:中位數(shù)~6月;6個>6月,1個5年ORIGIN研究中期平安性分析說明，甘精胰島素不增加腫瘤風險22“截止目前，受試者已進行了平均4年的隨訪，超過50,000患者年的甘精胰島素總暴露量〞“研究過程中收集所有主要嚴重的平安性事件，包括癌癥〞“針對近期相關(guān)報道中提出的質(zhì)疑，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會對研究的兩個治療組中與癌癥相關(guān)的數(shù)據(jù)進行了認真審閱，并且得出結(jié)論：目前沒有必要擔憂,也沒有平安性問題需要改變研究設(shè)計〞ORIGIN研究入選了12,500多例血糖異常受試者〔包括IFG、IGT或早期2型糖尿病患者〕，患者隨機分為兩組，即甘精胰島素組〔每天一次〕或標準治療組。研究目的是評價與標準治療相比，以甘精胰島素控制空腹血糖達標是否能降低心血管事件發(fā)生。2023年8月發(fā)布的ORIGIN研究平安性分析23ACCORD研究5年數(shù)據(jù)分析說明，甘精胰島素不增加癌癥相關(guān)的住院或者死亡風險校正以下因素：年齡、性別、BMI、胰島素的使用、吸煙、飲酒和心血管事件病史；血糖治療組、血壓或血脂治療或強化BP或貝特類藥物治療；治療時平均A1cACCORD研究納入10251例心血管高危受試者，隨機接受強化或標準降糖治療；胰島素的使用非常普遍〔分別為79%和61%〕。平均隨訪5年，進行管理治療和醫(yī)療后果的系統(tǒng)追蹤ACCORD研究5年數(shù)據(jù)分析風險比95%

CIP值所有胰島素1.190.79-1.790.41基礎(chǔ)胰島素1.180.65-2.140.6甘精胰島素1.000.53-1.860.99餐時胰島素2.301.08-4.900.03校正基礎(chǔ)胰島素暴露后的餐時胰島素2.411.05-5.490.03ADA2023.AbstractNo:0365-OR為什么一致的隨機對照研究結(jié)果無法終結(jié)甘精胰島素腫瘤風險的爭議？|

24ABCADA證據(jù)等級隨機對照研究系統(tǒng)綜述及薈萃分析隊列研究系列病例病例報道觀點、述評、意見動物研究體外研究〔包括試管實驗〕病例對照研究一致顯示甘精胰島素不增加腫瘤風險M1例數(shù)不夠多時間不夠長甘精胰島素與腫瘤風險綜述2009

觀察性研究引發(fā)了對甘精胰島素腫瘤風險的擔憂2009-2011

大量相關(guān)研究發(fā)表，隨機對照研究結(jié)果一致顯示甘精胰島素不增加腫瘤風險2012

ORIGIN研究中涉及甘精胰島素腫瘤風險的結(jié)果發(fā)布|

252023：ORIGIN研究結(jié)果公布|

2612537例患者,其中甘精胰島素6264例中位隨訪6.2年中位劑量0.4IU/kg對照組以口服藥治療為主，89%患者單純使用口服藥治療TheORIGINTrialInvestigators.NEnglJMed.2023Jun11.[Epubaheadofprint]

甘精胰島素(N=6264)標準治療(N=6273)P研究結(jié)束時藥物使用情況無糖尿病人群停用胰島素前未服口服降糖藥(%)3519<0.0011種口服降糖藥(%)5139<0.0012種口服降糖藥(%)1228<0.001>3種口服降糖藥(%)314<0.001速效胰島素(%)25<0.001任何胰島素(%)8011<0.001二甲雙胍(%)4760<0.001磺脲類(%)2547<0.001ORIGIN研究結(jié)束時藥物使用情況2023：ORIGIN研究結(jié)果公布--長期使用甘精胰島素不增加腫瘤風險|

28TheORIGINTrialInvestigators.NEnglJMed.2023Jun11.[Epubaheadofprint]HR(95%CI)PHR

甘精胰島素標準治療

人數(shù)(%)率人數(shù)

(%)率癌癥死亡

0.94(0.77,1.15)0.52189(3.0)0.51201(3.2)0.54任何癌癥1.00(0.88,1.13)0.97476(7.6)1.32477(7.6)1.32肺癌1.21(0.87,1.67)0.2780(1.3)0.2266(1.1)0.18結(jié)腸癌1.09(0.79,1.51)0.617