醫(yī)藥生物行業(yè)：從ADC到XDC靶向化療邁入新時(shí)代

從ADC到XDC，靶向化療邁入新時(shí)代中國(guó)銀河證券股份有限公司CHINAGALAXYSECURITIESCO.,LTD.從ADC到XDC，靶向化療邁入新時(shí)代?市場(chǎng)規(guī)?？焖僭鲩L(zhǎng)，萬(wàn)物偶聯(lián)、聯(lián)合用藥成為未來(lái)風(fēng)向。2023年全球ADC藥物銷售總額有望突破百億美元?全球積極開(kāi)發(fā)布局，國(guó)內(nèi)緊隨行業(yè)熱潮。ADC領(lǐng)域的研發(fā)熱潮主要由Seagen、第一三共等Biotech實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破后掀起，吉利德、羅氏等BigPharma亦通過(guò)收購(gòu)合作等方式積極布局其后，邁威生物的Nectin-4ADC、科倫博泰的TROP-2ADC等在海外上市產(chǎn)品?投資建議：ADC是創(chuàng)新藥領(lǐng)域優(yōu)質(zhì)賽道，其技術(shù)壁壘高且平臺(tái)擴(kuò)展性強(qiáng)，1.1五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘1.2研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點(diǎn)潛力巨大2.1ADC市場(chǎng)規(guī)模巨大，授權(quán)交易熱點(diǎn)頻現(xiàn)2.2數(shù)款產(chǎn)品陸續(xù)獲批，聚焦腫瘤治療領(lǐng)域2.3整合創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)升級(jí)，未來(lái)發(fā)展前景廣闊I3.全球藥企積極開(kāi)發(fā)布局，國(guó)內(nèi)公司緊隨行業(yè)熱潮3.1海外Biotech率先突圍3.2海外BigPharma積極布局3.3國(guó)內(nèi)公司快速跟進(jìn)I4.投資建議與風(fēng)險(xiǎn)提示五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘?抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-DrugConjugates，ADC）是指將單克隆抗體（Antibody）與有效載荷（Payload）通過(guò)鏈接體（Linker）共價(jià)偶聯(lián)而形成的靶向化療藥。ADC同時(shí)結(jié)合了單抗?ADC進(jìn)入血液循環(huán)，其抗體部分識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原，被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞形成早55五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘6五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘?ADC的抗腫瘤活性還包括介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒作用（ADCC）、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用圖4–ADC誘導(dǎo)旁觀者效應(yīng)圖5–ADC介導(dǎo)ADCC、ADCP和CDC效應(yīng)圖6–ADC抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)通路資料來(lái)源：Nature,中國(guó)銀河證券研究院五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘?靶抗原為ADC與腫瘤細(xì)胞特異性識(shí)別并結(jié)合的靶抗原為非分泌型，以避免ADC在腫瘤靶點(diǎn)圖7–腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境的重要靶抗原88五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘?在腫瘤免疫領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的推動(dòng)下，靶抗原的選擇已從傳統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞抗原發(fā)展為腫瘤微環(huán)境抗原，通過(guò)降低基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子濃度來(lái)抑制腫瘤；同時(shí)基質(zhì)細(xì)胞表1–ADC靶抗原類型與疾病分布實(shí)體瘤血液瘤過(guò)表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面腫瘤基質(zhì)抗原腫瘤脈管系統(tǒng)抗原基因突變抗原9五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘?抗體承擔(dān)ADC靶向定位和毒素運(yùn)載功能，需具備高特異性、低免疫原性、促進(jìn)有效內(nèi)化和長(zhǎng)半衰期等特征。ADC開(kāi)發(fā)的早期階段多采五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘?抗體與腫瘤表面抗原的親和力越高，形成復(fù)合物后的內(nèi)化效率越快；但高親和力抗體可能減少對(duì)實(shí)體瘤的滲透，因?qū)嶓w瘤存在“結(jié)合位點(diǎn)屏障（BSB）”,抗體與抗原過(guò)強(qiáng)的結(jié)合毛細(xì)血管和腫瘤基質(zhì)構(gòu)成挑戰(zhàn)，因此早期ADC主要針圖9五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘?連接體將抗體與有效載荷共價(jià)偶聯(lián)，是決定ADC臨床療效和毒副作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。連接體在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放毒素，在血液循環(huán)和靶外組織中保持穩(wěn)定，根據(jù)性質(zhì)可分為可裂解連接體和不可裂解連接體。a.可裂解連接體利用血液循環(huán)與腫瘤細(xì)胞間環(huán)境差異分解并釋放毒素，可進(jìn)一步分為化學(xué)裂解連接體（如：腙鍵、二硫鍵）和酶裂解連接體（如：肽鍵、糖苷鍵）。I.可裂解——腙鍵是典型的酸敏感連接體，在PH=7的生理?xiàng)l件下保持循環(huán)穩(wěn)定，其內(nèi)化至腫瘤細(xì)胞后，在溶酶體（PH=4.5-5.0）和內(nèi)體（PH=5.5-6.2）中水解并釋放載荷。Mylotarg?與Besponsa?均采用腙鍵連接體，但由于體內(nèi)嚴(yán)格區(qū)分PH=5和PH=7.4的環(huán)境較為困難，為確保有效載荷精準(zhǔn)釋放，目前大多數(shù)ADC已不采用酸敏感連接體，轉(zhuǎn)而探索更高腫瘤選擇性的方式。表2–采用酸敏感連接體的ADC產(chǎn)品五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘II.可裂解——二硫鍵是化學(xué)敏感連接體，對(duì)還原型谷胱甘肽（GSH）敏感。GSH對(duì)細(xì)胞存活、增殖和分化的氧化還原平衡起到關(guān)鍵作用，在血液中的濃度遠(yuǎn)低于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度，因此二硫鍵連接體可在血液循環(huán)中維持穩(wěn)定，而在GSH水平升高的腫瘤細(xì)胞內(nèi)可水解并釋放載荷。III.可裂解——肽鍵對(duì)溶酶體蛋白酶敏感，該蛋白酶在腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)，使肽鍵在其內(nèi)部水解并釋放載荷，而血液循環(huán)中存在蛋白酶抑制劑，可維持連接體穩(wěn)定。目前上市的15款產(chǎn)品中有8款采用可被組織蛋白酶B水解的肽鍵連接體，主要包括mc-VC-PABC二肽、Val-Ala二肽和Gly-Gly-Phe-Gly四肽，其中VC二肽是最常用的可裂解連接體，VA二肽在連接親脂性載荷PBD方面表現(xiàn)優(yōu)異，GGFG四肽的穩(wěn)定性和有效性最為顯著。圖12–可裂解連接體（二硫鍵、肽鍵）表3–采用化學(xué)敏感連接體和酶敏感連接體的ADC產(chǎn)品五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘IV.可裂解——糖苷鍵可被β-葡萄糖醛b.不可裂解連接體經(jīng)蛋白酶降解為氨基酸-細(xì)胞毒素復(fù)合物發(fā)揮效用，連接體呈現(xiàn)化學(xué)惰性，脫靶裂解連接體中，酸敏感連接體最初展示出一定臨床前景，但由于高圖13–可裂解連接體（糖苷鍵）和不可裂解連接體表4–采用酶敏感連接體和不可裂解連接體的ADC產(chǎn)品/五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘?有效載荷為ADC遞送至腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮細(xì)胞毒性的化學(xué)分子，通常靜脈注射給藥后僅2%的藥物可到達(dá)腫瘤部位，因此有效載荷應(yīng)具備較高的抗腫瘤活性，單藥IC50需達(dá)到0.01-0.1nM。常見(jiàn)的有效載荷包括微管蛋白抑制劑、DNA損傷劑及免疫調(diào)節(jié)劑。a.微管蛋白抑制劑：可阻止微管蛋白二聚體聚合形成成熟的微管結(jié)構(gòu)，IC50為0.05-0.1nM，其中奧瑞他汀衍生物MMAE和MMAF最常見(jiàn)，全球上市的15款產(chǎn)品中有6款使用MMAE/MMAF作為有效載荷；另外還包括美登素衍生物DM1和DM4，上市產(chǎn)品Kadcyla?和Elahere?均通過(guò)偶聯(lián)DM1/DM4發(fā)揮效用。圖14–奧瑞他汀衍生物和美登素衍生物的分子結(jié)構(gòu)表5–微管蛋白抑制劑的類別資料來(lái)源：Nature,中國(guó)銀河證券研究院五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘50可達(dá)到pM水平，抗腫瘤活性更強(qiáng)且I.DNA斷裂——卡奇霉素是一類天然烯二炔抗生素，與DNA結(jié)合后產(chǎn)生自由基引起雙鏈斷裂，誘圖15–卡奇霉素和倍癌霉素的分子結(jié)構(gòu)/資料來(lái)源：Nature,中國(guó)銀河證券研究院五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘IV.DNA嵌入——喜樹(shù)堿類衍生物SN38圖16–PBD和喜樹(shù)堿類衍生物的分子結(jié)構(gòu)資料來(lái)源：Nature,中國(guó)銀河證券研究院五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘c.免疫調(diào)節(jié)劑：除傳統(tǒng)的細(xì)胞毒素之外，小分子免疫調(diào)節(jié)劑開(kāi)始應(yīng)用于新型ADC的開(kāi)發(fā)，此類藥物也被稱為免疫刺激抗體偶聯(lián)物（ISAC）。目前免疫調(diào)節(jié)劑載荷可分為Toll樣受體（TLR）激動(dòng)劑和干擾素刺激因子（STING）激動(dòng)劑。I.TLR激動(dòng)劑——TLR是先天免疫中的一組模式識(shí)別受體，在腫瘤免疫領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。比如TLR7/8可誘導(dǎo)激活MyD88依賴性信號(hào)通路，進(jìn)一步激活NF-κB分泌細(xì)胞因子和趨化因子，引起抗腫瘤淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)作用。II.STING激動(dòng)劑——cGAS-STING信號(hào)通路近年來(lái)在腫瘤免疫領(lǐng)域的關(guān)注度逐步提升，STING激動(dòng)劑與第二信使cGAMP結(jié)合后激活TBK1激酶和IKK激酶抑制劑，進(jìn)一步激活轉(zhuǎn)錄因子IRF3和NF-κB，誘導(dǎo)分泌Ⅰ型干擾素和其他炎癥細(xì)胞因子，實(shí)現(xiàn)殺傷腫瘤的效果。圖17–TLR激動(dòng)劑與STING激動(dòng)劑的分子結(jié)構(gòu)五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘I.隨機(jī)——賴氨酸偶聯(lián)：利用連接體中的活性羧酸酯將有效載荷連接到抗體的賴氨酸殘基上，每個(gè)抗體約含80-90個(gè)賴氨酸殘基，其中40個(gè)賴氨酸殘基可被修飾，毒素附著在抗體上，導(dǎo)致較寬的DAR值分布；同時(shí)由于賴氨酸殘基圖19–賴氨酸隨機(jī)偶聯(lián)表8–偶聯(lián)方式的優(yōu)缺點(diǎn)資料來(lái)源：Nature,中國(guó)銀河證券研究院五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘合形成偶聯(lián)物；因半胱氨酸結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量有限且硫醇基圖20–半胱氨酸隨機(jī)偶聯(lián)（上）、二硫鍵重橋定點(diǎn)偶聯(lián)（下）表9–偶聯(lián)方式的優(yōu)缺點(diǎn)分析五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘在曲妥珠單抗的特定位置插入半胱氨酸殘基，將MMAE偶聯(lián)至半胱圖21–工程化反應(yīng)性半胱氨酸偶聯(lián)（上）、非天然氨基酸偶聯(lián)（下）表10–偶聯(lián)方式的優(yōu)缺點(diǎn)分析五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘）；圖22–酶輔助偶聯(lián)（上）、糖基化偶聯(lián)（下）資料來(lái)源：Nature,中國(guó)銀河證券研究院五要素核心技術(shù)，構(gòu)建ADC研發(fā)壁壘表12–ADC上市產(chǎn)品五要素拆解///Adcetris。Adcetris。研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點(diǎn)潛力巨大圖23–全球新增ADC臨床試驗(yàn)登記數(shù)量研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點(diǎn)潛力巨大圖24–全球臨床階段ADC靶點(diǎn)分布圖25–全球臨床前階段ADC靶點(diǎn)分布研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點(diǎn)潛力巨大生HER2基因擴(kuò)增/過(guò)表達(dá)。針對(duì)HER2開(kāi)發(fā)的ADC相較于小分子、單抗治療后進(jìn)展或治療無(wú)效?根據(jù)沙利文預(yù)測(cè)，國(guó)內(nèi)HER2ADC市場(chǎng)規(guī)模呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，預(yù)計(jì)從2022年的6億元增長(zhǎng)至研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點(diǎn)潛力巨大年12月，第一三共DS-8201橫空出世，在乳腺癌Ⅲ期頭對(duì)vs34.2%,mPFS25.1vs7.2)，開(kāi)啟HER2靶向治療新時(shí)代；榮昌RC48是國(guó)內(nèi)獲批首表14–HER2ADC藥物設(shè)計(jì)及臨床進(jìn)展6//////////4研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點(diǎn)潛力巨大表14–HER2ADC藥物設(shè)計(jì)及臨床進(jìn)展（續(xù)）4////////////4////////////////6//////////研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點(diǎn)潛力巨大表14–HER2ADC藥物設(shè)計(jì)及臨床進(jìn)展（續(xù)）ARX7882//2//////////////2////////////84//研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點(diǎn)潛力巨大?TROP-2在多種高發(fā)和難治性腫瘤中過(guò)表達(dá)，針對(duì)三陰乳腺癌具備較大的治療潛力。根據(jù)Globocan統(tǒng)計(jì)乳腺癌全球每年新發(fā)患者226萬(wàn)，我國(guó)每年新發(fā)患者41萬(wàn)TROP-2表不同類別腫瘤的TROP-2圖27–中國(guó)TROP-2ADC市場(chǎng)規(guī)模（單位：十億元）研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點(diǎn)潛力巨大獲批上市，第一三共的DS-1062針對(duì)乳腺癌和非小表16–TROP-2ADC藥物設(shè)計(jì)及臨床進(jìn)展IMMU-132Immunomedics/吉利德可降解+SN387-8HER2陰性HR陽(yáng)性乳腺癌三線及以上2020.11上市2023.2HER2陰性乳腺癌新輔助治療后高風(fēng)險(xiǎn)//2020.10三陰乳腺癌三線及以上上市2022.6上市2020.4新輔助治療后高風(fēng)險(xiǎn)//2022.12一線//2022.5晚期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌二線及以上2021.8上市2021.4一線//2021.4新輔助治療//2022.10PDL1高表達(dá)非小細(xì)胞肺癌一線2022.112022.11轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線//2022.1二線及以上//2020.9研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點(diǎn)潛力巨大表16–TROP-2ADC藥物設(shè)計(jì)及臨床進(jìn)展（續(xù)）DS1062第一三共/AZ肽鏈+Dxd4HER2陰性HR陽(yáng)性乳腺癌三線及以上2021.102021.10三陰乳腺癌新輔助治療后高風(fēng)險(xiǎn)2023.32022.11一線2022.62022.6PDL1高表達(dá)非小細(xì)胞肺癌一線2022.12022.1無(wú)基因突變非小細(xì)胞肺癌一線2023.12022.9基因突變非小細(xì)胞肺癌二線及以上//2020.7早期可手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌輔助/新輔助//2021.9轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌二線及以上2020.122020.12SKB264科倫博泰/默沙東甲磺?；奏?貝洛替康衍生物8實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)療法難治性2022.122020.2HER2陰性HR陽(yáng)性乳腺癌三線及以上期///三陰乳腺癌三線及以上2022.8//一線2022.7//晚期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌二線及以上2022.12//無(wú)基因突變非小細(xì)胞肺癌一線2022.4//二線及以上2022.4//基因突變非小細(xì)胞肺癌一線2022.4//二線及以上2023.5//轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線//2020.2二線及以上//2020.2研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點(diǎn)潛力巨大表16–TROP-2ADC藥物設(shè)計(jì)及臨床進(jìn)展（續(xù)）BL-M02D1Systimmune/百利天恒肽鏈+Ed-048實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)療法難治性2022.6//三陰乳腺癌三線及以上2022.5//轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌二線及以上2022.5//轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌二線及以上2022.5//ESG-401/STI-3258詩(shī)健生物/聯(lián)寧生物可降解+SN38/實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)療法難治性2021.10//FDA018/F0024復(fù)旦張江肽鏈+SN38/實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)療法難治性2021.11//DAC-002/JS108多禧生物/君實(shí)生物Tub196偶聯(lián)劑+TubulysinB類似物/實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)療法難治性2020.11//SHR-A1921恒瑞醫(yī)藥肽鏈+依喜替康優(yōu)化得到SHR92656實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)療法難治性2021.122021.12轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌二線及以上2023.3//映恩生物馬來(lái)酰亞胺四肽+P10214實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)療法難治性2022.92022.11BAT8008百奧泰肽鏈+依喜替康衍生物8實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)療法難治性2023.2//研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點(diǎn)潛力巨大?Claudin18.2在胃癌的陽(yáng)性率為42-86%，胰腺癌的陽(yáng)性率為且處于早期階段，其中康諾亞CMG901胃癌適應(yīng)癥Ⅰ期臨床2.2mg/kg劑量組的表17–Claudin18.2ADC藥物設(shè)計(jì)及臨床進(jìn)展CMG901康諾亞/美雅珂/AZVC+MMAE4Claudin18.2陽(yáng)性胃癌2020.12//Claudin18.2陽(yáng)性胰腺癌2020.12//LM-302/TPX-4589禮新醫(yī)藥/TurningPointTherapeutixs可降解+MMAE/Claudin18.2陽(yáng)性胃癌2021.122022.2Claudin18.2陽(yáng)性胰腺癌2021.122022.2Claudin18.2陽(yáng)性膽道癌2021.122022.2Claudin18.2陽(yáng)性食管腺癌//2022.2Claudin18.2陽(yáng)性結(jié)直腸癌//2022.2Claudin18.2陽(yáng)性卵巢癌//2022.2Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤2021.122022.1SYSA1801/CPO102/EO-3021石藥集團(tuán)/ElevationOncologyVC-MMAE2Claudin18.2陽(yáng)性胃癌2021.10//Claudin18.2陽(yáng)性胰腺癌2021.10//Claudin18.2陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌2021.10//Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤2021.102022.2研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點(diǎn)潛力巨大表17–Claudin18.2ADC藥物設(shè)計(jì)及臨床進(jìn)展（續(xù)）SKB315/A315/科倫博泰/默沙東可裂解+新型TOPO1抑制劑7-8Claudin18.2陽(yáng)性胃癌2022.6//Claudin18.2陽(yáng)性胰腺癌2021.6//Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤2021.6//RC118榮昌生物VC+MMAE3-4Claudin18.2陽(yáng)性胃癌2022.3//Claudin18.2陽(yáng)性胰腺癌2022.3//Claudin18.2陽(yáng)性膽道癌2022.3//Claudin18.2陽(yáng)性卵巢癌2022.3//Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤2022.32021.11JS107君實(shí)生物MMAE/Claudin18.2陽(yáng)性胃癌2022.8//Claudin18.2陽(yáng)性胰腺癌2022.8//IBI343信達(dá)生物酶重塑定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)4Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤2023.22022.10ATG022德琪醫(yī)藥VC-MMAE4Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤2023.42023.4PR301/BA1301博安生物C-Lock定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)/Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤2023.4//XNW27011信諾維//Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤2023.1//SO-N102/SOT102Sotio不可切割酰胺/肽接頭+蒽環(huán)類2Claudin18.2陽(yáng)性胃癌//2022.9Claudin18.2陽(yáng)性胰腺癌//2022.9研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點(diǎn)潛力巨大有望成為繼DS-8201后第二款重磅ADC產(chǎn)品；邁威生物9MW2821研發(fā)進(jìn)宮頸癌適應(yīng)癥中展示出優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)；石藥集團(tuán)以750萬(wàn)美元首付款和6.表18–Nectin-4ADC藥物設(shè)計(jì)及臨床進(jìn)展PadcevSeagen/安斯泰來(lái)MMAE尿路上皮癌（1L/2L/3L）上市肌層浸潤(rùn)性膀胱癌新輔助去勢(shì)抵抗性前列腺癌9MW2821邁威生物/上藥所MMAE尿路上皮癌、乳腺癌SYS6002石藥集團(tuán)MMAE實(shí)體瘤BAT8007百奧泰拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑實(shí)體瘤SKB410科倫藥業(yè)/實(shí)體瘤研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點(diǎn)潛力巨大圖28–無(wú)浸潤(rùn)性生存期率圖29–無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期率研發(fā)熱情持續(xù)高漲，多樣化靶點(diǎn)潛力巨大?通過(guò)對(duì)羅氏的兩款同靶點(diǎn)藥物（T-DM1&曲妥珠單抗）進(jìn)行分析比較，觀察到在HE圖30–總生存期率圖31–無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存期的亞組分析ADC市場(chǎng)規(guī)模巨大，授權(quán)交易熱點(diǎn)頻現(xiàn)?全球ADC市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)快速發(fā)展，根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球市場(chǎng)規(guī)模30.0%；ADC在生物制劑市場(chǎng)中的占比也預(yù)計(jì)由2022年的2.2%增長(zhǎng)至0ADC市場(chǎng)規(guī)模巨大，授權(quán)交易熱點(diǎn)頻現(xiàn)全球共有63項(xiàng)ADC授權(quán)交易，總交易金額達(dá)274億美元，較前一年同比增長(zhǎng)238%，主要系2022圖34–全球ADC授權(quán)交易金額及數(shù)量050ADC市場(chǎng)規(guī)模巨大，授權(quán)交易熱點(diǎn)頻現(xiàn)?輝瑞強(qiáng)強(qiáng)合并Seagen，艾伯維溢價(jià)收購(gòu)ImmunoGen：2023年3月輝瑞以每股229美元的價(jià)格收購(gòu)Seagen，總價(jià)值為430億美元，預(yù)計(jì)2030年將為輝瑞帶來(lái)100億美元的風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后收入；同表19–Seagen和ImmunoGenADC上市產(chǎn)品AdcetrisFR“表20–近年ADC出海合作項(xiàng)目ADC市場(chǎng)規(guī)模巨大，授權(quán)交易熱點(diǎn)頻現(xiàn)表21–近年ADC項(xiàng)目交易匯總ADC項(xiàng)目2023.12和鉑醫(yī)藥輝瑞HBM9033MSLN0.532023.12百利天恒BMSBL-B01D1HER3/EGFR8+5712023.5百力司康衛(wèi)材HER2/202023.5禮新醫(yī)藥阿斯利康LM-305GPRC5D0.555.452023.4映恩生物BioNTechDB-1303,HER2+TOP1,TOP12023.4啟德醫(yī)藥PyramidBiosciencesGQ1010TROP-20.202023.2石藥集團(tuán)CorbusPharmaceuticalsSYS6002Nectin-40.0756.852023.2樂(lè)普生物/康諾亞阿斯利康CMG901Claudin18.20.6311.252023.1AmMaxBio信諾維創(chuàng)新性ADC/8.712022.12科倫博泰默沙東臨床前ADC/932022.8云頂新耀I(xiàn)mmunomedicsTrodelvyTROP-22.802022.8賽諾菲信達(dá)生物SAR408701CEACAM50.872022.7石藥集團(tuán)ElevationOncologySYSA1801Claudin18.20.2711.682022.7科倫博泰默沙東SKB315Claudin18.20.359.012022.6多禧生物楊森制藥5個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)ADC//2.702022.6普眾發(fā)現(xiàn)OnCuspTherapeuticsAMT-707CDH6//2022.6和鉑醫(yī)藥LegoChemADC抗體///2022.5科倫博泰默沙東SKB264TROP-20.4713.632022.5禮新醫(yī)藥TurningPointTPX-4589Claudin18.20.25榮昌生物Seagen維迪西妥單抗HER2224數(shù)款產(chǎn)品陸續(xù)獲批，聚焦腫瘤治療領(lǐng)域表22–全球已上市ADC藥物Adcetris/////Akalux////////數(shù)款產(chǎn)品陸續(xù)獲批，聚焦腫瘤治療領(lǐng)域圖36–2012-2023全球ADC藥物銷售總額（單位：億美元）201220132014201520162圖37–2023H1銷售額TOP5的ADC藥物近三年銷售情況BC3L數(shù)款產(chǎn)品陸續(xù)獲批，聚焦腫瘤治療領(lǐng)域2023上半年Enhertu?銷售額達(dá)到11.65億美元，與目前第一位的Kadcyla?僅相球銷售額將突破20億美元，打破原有格局并超越Kadcyla?奪得桂冠；同時(shí)隨圖38–全球ADC藥物未來(lái)銷售預(yù)測(cè)GC3LBC3LGC2L數(shù)款產(chǎn)品陸續(xù)獲批，聚焦腫瘤治療領(lǐng)域和Adcetris?的全球銷售額將分別達(dá)到23億美元和18億美元。201720182019202020212017201820192020數(shù)款產(chǎn)品陸續(xù)獲批，聚焦腫瘤治療領(lǐng)域是目前全球唯一上市的Nectin-4ADC，其與K藥聯(lián)合治療不適合順獲批將Padcev?治療提升至前線，進(jìn)一步拓展尿路上皮癌市場(chǎng)。隨著Pa圖42–不適合順鉑的mUC一線治療的緩解持續(xù)時(shí)間分析圖43–Padcev。上市以來(lái)銷售統(tǒng)計(jì)（單位：億美元）資料來(lái)源：JournalofClinicalOnco2019202020212整合創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)升級(jí)，未來(lái)發(fā)展前景廣闊?第一代ADC處于藥物探索階段，由于免疫原性高，代謝不穩(wěn)定且系統(tǒng)毒性大，導(dǎo)致治療窗口較窄。?第二代ADC采用人源化抗體降低免疫原性，同時(shí)優(yōu)化連接體增加藥物穩(wěn)定性，治療指數(shù)有所提高；但隨機(jī)偶聯(lián)仍導(dǎo)致均一性較差，存在優(yōu)化空間。?第三代ADC升級(jí)為定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，得到DAR值均一穩(wěn)定的藥物；有效載荷也實(shí)現(xiàn)了擴(kuò)展優(yōu)化，可發(fā)揮一代ADC二代ADC三代ADC抗體鼠源抗體/嵌合人源化抗體人源化抗體全人源抗體/Fabs片段連接體不穩(wěn)定，隨機(jī)釋放毒素可裂解/不可裂解，特定部位釋放毒素循環(huán)內(nèi)維持穩(wěn)定，精準(zhǔn)釋放毒素細(xì)胞毒素低效力：利切霉素、阿霉素偶聯(lián)方式定點(diǎn)偶聯(lián)DAR值0-84-82-4代表性藥物Mylotarg?、Besponsa?Adcetris?、Kadcyla?Polivy?、Padcev?、Enhertu?整合創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)升級(jí)，未來(lái)發(fā)展前景廣闊?藥物設(shè)計(jì)優(yōu)化之“XDC萬(wàn)物偶聯(lián)”或有效載荷替換為放射性核素、免疫調(diào)節(jié)劑等；目前關(guān)注度較高的是多肽-藥物偶聯(lián)物和抗體-放）：藥物分子的組織穿透力，使PDC有效滲透至毛細(xì)血管和腫瘤基質(zhì)等目前全球共有兩款PDC獲批上市，其中諾華的多肽-放射性同位素偶聯(lián)物L(fēng)utathera?于2018年獲圖44–ADC抗體部分的替換形式圖45–多肽-藥物偶聯(lián)物PDC整合創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)升級(jí)，未來(lái)發(fā)展前景廣闊?藥物設(shè)計(jì)優(yōu)化之“XDC萬(wàn)物偶聯(lián)”b.抗體-放射性核素偶聯(lián)物（RDC/ARC）：RDC利用放射性核素替代傳統(tǒng)的作用于靶細(xì)胞的同時(shí)可輻射至周圍抗原低表達(dá)或不表達(dá)的腫瘤細(xì)胞效。目前全球共有兩款上市的RDC產(chǎn)品，除前文所述的Lutathera?之外，同屬諾華的Pl于2022年3月獲FDA批準(zhǔn)用于去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC），該藥物2023年前三季度的全球圖46–ADC有效載荷部分的替換形式圖47–抗體-放射性核素偶聯(lián)物PDC整合創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)升級(jí)，未來(lái)發(fā)展前景廣闊?臨床應(yīng)用探索之“IO+ADC聯(lián)合用藥”mPFS分別為31.5m和12.5m，較吉西他濱聯(lián)合順鉑/圖49–Padcev。聯(lián)合K藥治療la/mUC整合創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)升級(jí)，未來(lái)發(fā)展前景廣闊?臨床應(yīng)用探索之“非腫瘤藍(lán)?！笨垢腥?、眼科疾病等非腫瘤適應(yīng)癥仍有待拓展，是AD?ABBV-3373是Abbvie開(kāi)發(fā)的一款針96%表24–ADC非腫瘤適應(yīng)癥研發(fā)進(jìn)展自身免疫疾病類固醇難治性急性移植物抗宿主病Xenikos/HenogenT-Guard類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎AbbvieABBV-3373類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、風(fēng)濕性多肌痛AbbvieABBV-154抗感染金葡菌感染GenentechDSTA4637s慢性乙肝病毒SilverbackSBT8230臨床前造血干細(xì)胞移植預(yù)處理造血干細(xì)胞移植預(yù)處理MagentaMGTA-117系統(tǒng)性疾病AL型淀粉樣變性Sorrento/浙江艾森STI-6129肝纖維化肝纖維化SilverbackASGR1-TGFβR1臨床前資料來(lái)源：ClinicalTrials,全球積極開(kāi)發(fā)布局ADC，國(guó)內(nèi)藥企緊隨行業(yè)熱潮海外Biotech率先突圍?Seagen是一家成立于1997年的美國(guó)生物技術(shù)公司，專注于ADC藥物研發(fā)，目前共有3款A(yù)DC獲批上市，包括針對(duì)血液瘤CD30的Adcetris?,針對(duì)尿路上皮癌Nectin-4的Padcev?及針對(duì)宮頸癌TF的Tivdak?,三款產(chǎn)品2022年全年?duì)I收13.5億美元，較去年同期增長(zhǎng)28.6%。?2023年3月輝瑞以430億美元對(duì)價(jià)收購(gòu)Seagen，較市值溢價(jià)33%；輝瑞與Seagen均為各自領(lǐng)域的表25–SeagenADC上市產(chǎn)品444海外Biotech率先突圍?第一三共是全球公認(rèn)的ADC行業(yè)龍頭，其基于DxdADC技術(shù)開(kāi)發(fā)的Enhertu?（DS-8201）在行Dxd的高效力確保其作為ADC有效載荷的強(qiáng)效性；同時(shí)Dx圖51–T-Dxd的藥代動(dòng)力學(xué)曲線圖52–T-Dxd的抗腫瘤活性表26–第一三共ADC上市產(chǎn)品DAR8海外Biotech率先突圍?2019年12月基于Ⅱ期臨床試驗(yàn)DESTINY-善了PFS，該數(shù)據(jù)支持DS-8201成為HmBC的二線標(biāo)準(zhǔn)治療。表27–DS-8201臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)//海外Biotech率先突圍immurgen海外Biotech率先突圍一款采用PBD作為有效載荷的ADC，主表29–ADCTherapeuticsADC上市產(chǎn)品資料來(lái)源：公司官網(wǎng),ClinicalT海外BigPharma積極布局?吉利德2020年9月以210億美元對(duì)價(jià)收購(gòu)ImmunomedicsFDA批準(zhǔn)其用于不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌新適應(yīng)癥表30–吉利德ADC上市產(chǎn)品2海外BigPharma積極布局腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后水解為賴氨酸-MCC-DM1復(fù)合物，生理PH下攜帶電荷?第二款藥物Polivy?是子公司基因FDA批準(zhǔn)聯(lián)用苯達(dá)莫司汀加利妥昔單抗治療r/rDLBCL海外BigPharma積極布局國(guó)內(nèi)藥企快速跟進(jìn)?邁威生物的9MW2821是目前國(guó)內(nèi)進(jìn)展點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，DAR值為4的主成分占比高達(dá)97.3%，相較于Padcev?DAR值在0-8間波動(dòng)的隨機(jī)偶國(guó)內(nèi)藥企快速跟進(jìn)的18例受試者ORR=55.6%，10月份公布的37例受試者圖54–9MW28212023ESMO數(shù)據(jù)披露國(guó)內(nèi)藥企快速跟進(jìn)?科倫博泰擁有全球?yàn)閿?shù)不多的ADC一體化研發(fā)平臺(tái)OptiDC，基于該平臺(tái)開(kāi)發(fā)的TROP-2ADC水性更強(qiáng)，可提高循環(huán)內(nèi)穩(wěn)定性；同時(shí)SKB264圖55–Trodelvy。分子結(jié)構(gòu)圖56–SKB264分子結(jié)構(gòu)國(guó)內(nèi)藥企快速跟進(jìn)時(shí)具備更高的安全性。國(guó)內(nèi)藥企快速跟進(jìn)2月獲CDE突破性療法認(rèn)定；該產(chǎn)品系恒瑞借助其醫(yī)藥龍頭的技術(shù)與資金實(shí)力，采取fa連接體和有效載荷，差異化設(shè)計(jì)僅在于SHR-A1811在其載荷喜樹(shù)堿類衍生物Dxd的酰胺“位引入圖58–DS-8201有效載荷的分子結(jié)構(gòu)圖59–SHR-A1811有效載荷的分子結(jié)構(gòu)國(guó)內(nèi)藥企快速跟進(jìn)現(xiàn)出一致性甚至優(yōu)于DS-8201的臨床療效。同時(shí)恒瑞為減輕間質(zhì)性肺?。↖LD）的副作用，將表35–SHR-A1811與DS-8201臨床數(shù)據(jù)對(duì)比AE-ILDAE-ILDAE-ILD/國(guó)內(nèi)藥企快速跟進(jìn)EGFR-TKI面臨三代耐藥的問(wèn)題，而B(niǎo)L-B01D1的雙靶點(diǎn)機(jī)制為打破此類耐藥瓶頸提供了新思路。?2023年ASCO會(huì)議上，百利天恒公布了BL-B01D1的Ⅰ期臨床研究結(jié)果：針對(duì)NSCLC適應(yīng)癥，在圖60–BL-B01D1分子結(jié)構(gòu)表36–BL-B01D1與U3-1402同適應(yīng)癥數(shù)據(jù)對(duì)比x國(guó)內(nèi)藥企快速跟進(jìn)（RC48）是我國(guó)首款自主研發(fā)的ADC藥物，主要用于HER2陽(yáng)性胃癌三線治療國(guó)內(nèi)藥企快速跟進(jìn)品具備療效優(yōu)勢(shì)，該產(chǎn)品的鼻咽癌適應(yīng)癥于2022年9月獲得FDA孤兒藥認(rèn)定及CDE突破性療法認(rèn)表38–MRG003與BL-B01D1臨床數(shù)據(jù)對(duì)比/國(guó)內(nèi)藥企快速跟進(jìn)表39–A股上市公司ADC管線進(jìn)展688331.SH/9995.HK榮昌生物榮昌生物/Seagen維迪西妥單抗HER2胃癌/胃食管交界處癌批準(zhǔn)上市尿路上皮癌批準(zhǔn)上市HER2低表達(dá)乳腺癌臨床Ⅲ期HER2+乳腺癌臨床Ⅱ/Ⅲ期膽道癌臨床Ⅱ期黑素瘤臨床Ⅱ期肌層浸潤(rùn)性膀胱癌臨床Ⅱ期非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌臨床Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌臨床Ⅰ期榮昌生物RC108c-Met消化系統(tǒng)腫瘤臨床Ⅱ期RC118CLDN18.2實(shí)體瘤臨床Ⅰ/Ⅱ期RC88CLDN18.2實(shí)體瘤臨床Ⅰ期000963.SZ華東醫(yī)藥華東醫(yī)藥/ImmunoGenMirvetuximabsoravtansineFR“卵巢癌臨床Ⅲ期腹膜癌臨床Ⅲ期輸卵管癌臨床Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌臨床Ⅰ期600196.SH復(fù)星醫(yī)藥復(fù)星醫(yī)藥/IksudaTherapeutics/LegoChemBiosciencesLCB14-0110HER2HER2+乳腺癌臨床Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌臨床Ⅱ期結(jié)直腸癌臨床Ⅱ期胃癌/胃食管交界處癌臨床Ⅱ期600216.SH浙江醫(yī)藥(新碼生物)新碼生物/AmbrxARX788HER2HER2+乳腺癌Ⅱ/Ⅲ期臨床胃癌或胃食管交界處癌Ⅱ/Ⅲ期臨床HER2+實(shí)體瘤Ⅱ/Ⅲ期臨床ARX305CD70腫瘤臨床Ⅰ期國(guó)內(nèi)藥企快速跟進(jìn)表39–A股上市公司ADC管線進(jìn)展（續(xù)）600276.SH恒瑞醫(yī)藥恒瑞醫(yī)藥SHR-A1811HER2HER2+乳腺癌臨床Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌臨床Ⅰ/Ⅱ期胃癌/胃食管交界處癌臨床Ⅰ/Ⅱ期HER2低表達(dá)乳腺癌臨床Ⅰ/Ⅱ期結(jié)直腸癌臨床Ⅰ期SHR-A1921TROP-2實(shí)體瘤臨床Ⅰ/Ⅱ期SHR-A1912CD79βB細(xì)胞淋巴瘤臨床Ⅰ期SHR-A1403c-Met實(shí)體瘤臨床Ⅰ期SHR-A1904未披露實(shí)體瘤臨床Ⅰ期SHR-A2009未披露實(shí)體瘤臨床Ⅰ期SHR-A2102未披露實(shí)體瘤臨床Ⅰ期688062.SH邁威生物邁威生物/上海藥物研究所9MW2821Nectin-4實(shí)體瘤臨床Ⅲ期688506.SH百利天恒百利天恒BL-B01D1EGFR+HER3實(shí)體瘤臨床Ⅱ期688177.SH/H01419.HK百奧泰百奧泰BAT8006FRα實(shí)體瘤臨床Ⅰ期BAT8007Nectin-4實(shí)體瘤臨床Ⅰ期BAT8008TROP-2實(shí)體瘤臨床Ⅰ期BAT8009B7-H3實(shí)體瘤臨床Ⅰ期BAT8010HER2實(shí)體瘤臨床Ⅰ期688505.SH/1349.HK復(fù)旦張江復(fù)旦張江FDA022HER2實(shí)體瘤臨床Ⅰ期FDA018TROP-2實(shí)體瘤臨床Ⅰ期復(fù)旦張江/上海醫(yī)藥F0002-ADCCD30外周T細(xì)胞淋巴瘤臨床Ⅰ期688180.SH君實(shí)生物君實(shí)生物/多禧生物DAC-002TROP-2實(shí)體瘤臨床Ⅰ期君實(shí)生物JS107CLDN18.2實(shí)體瘤臨床Ⅰ期國(guó)內(nèi)藥企快速跟進(jìn)表40–港股上市公司ADC管線進(jìn)展1801.HK信達(dá)生物信達(dá)生物/ImmunoGen/SanofiTusamitamabravtansineCEA非小細(xì)胞肺癌臨床Ⅲ期信達(dá)生物IBI343CLDN18.2實(shí)體瘤臨床Ⅰ期6990.HK科倫博泰科倫博泰/MerckSKB264TROP-2三陰性乳腺癌臨床Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌臨床Ⅱ期SKB315CLDN18.2實(shí)體瘤臨床Ⅰ期科倫博泰TrastuzumabbotidotinHER2HER2+乳腺癌臨床Ⅱ期胃癌/胃食管交界處癌臨床Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌臨床Ⅰ期尿路上皮癌臨床Ⅰ期2157.HK樂(lè)普生物美雅珂MRG002HER2尿路上皮癌臨床Ⅲ期HER2+乳腺癌臨床Ⅱ期胃癌/胃食管交界處癌臨床Ⅱ期膽道癌臨床Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌臨床Ⅱ期HER2低表達(dá)乳腺癌臨床Ⅱ期MRG003EGFR頭頸部鱗狀細(xì)胞癌臨床Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌臨床Ⅱ期膽道癌臨床Ⅱ期鼻咽癌臨床Ⅱ期臨床Ⅱ期MRG001CD20非霍奇金淋巴瘤臨床Ⅰ期美雅珂/SynaffixMRG004ATissueFactor實(shí)體瘤臨床Ⅰ/Ⅱ期美雅珂/阿斯利康/康諾亞CMG901CLDN18.2實(shí)體瘤臨床Ⅰ期國(guó)內(nèi)藥企快速跟進(jìn)表40–港股上市公司ADC管線進(jìn)展（續(xù)）9688.HK再鼎醫(yī)藥再鼎醫(yī)藥/Seagen/GenmabTisotumabvedotinTissueFactor宮頸癌臨床Ⅲ期3692.HK翰森制藥翰森制藥HS-20093B7-H3軟組織腫瘤臨床Ⅱ期HS-20089B7-H4實(shí)體瘤臨床Ⅰ期1093.HK石藥集團(tuán)石藥集團(tuán)DP303cHER2臨床Ⅱ期HER2+乳腺癌臨床Ⅱ期卵巢癌臨床Ⅱ期石藥集團(tuán)/CorbusPharmaceuticalsSYS6002Nectin-4實(shí)體瘤臨床Ⅰ期石藥集團(tuán)/ElevationOncologySYSA1801CLDN18.2實(shí)體瘤臨床Ⅰ期1177.HK中國(guó)生物制藥