晚期肝癌治療進(jìn)展

晚期肝癌治療進(jìn)展目錄我國肝癌治療現(xiàn)狀進(jìn)展肝癌化療治療進(jìn)展晚期HCC靶向治療肝癌免疫治療研究進(jìn)展肝癌的發(fā)病情況2021CACancerJClin:(2021)肝癌發(fā)病率和死亡率仍居前列1,2肝癌現(xiàn)居中國惡性腫瘤死亡原因的第二位，中國肝癌發(fā)病率和死亡率均占全球50%以上，78%的患者伴有乙肝為主的肝病2。我國肝細(xì)胞癌患者的發(fā)病特征為：確診時(shí)大多數(shù)肝細(xì)胞癌患者已達(dá)BCLC中晚期〔81%〕378%的肝細(xì)胞癌患者伴有肝臟疾病〔以乙肝為主〕41.GLOBOCAN2021〔IARC〕SectionofCancerinformation.2.LindseyA.Torre,MSPH;FreddieBrayetal.CACANCERJCLIN2021;00:00–003.FerlayJ,SoerjomataramIetal.GLOBOCAN2021v1.0,CancerIncidenceandMortalityWorldwide:IARCCancerBaseNo.11[Internet].Lyon,France:InternationalAgencyforResearchonCancer;2021.Availablefrom:://globocan.iarc.fr,accessedon13/12/2021.

我國肝癌發(fā)病率和死亡率高2021年我國發(fā)病率最高的五種癌癥年齡標(biāo)化新發(fā)病例數(shù)〔萬〕2021年我國死亡率最高的五種癌癥年齡標(biāo)化死亡例數(shù)〔萬〕JieHe,etal.CACancerJClin.2021Jan25.大局部肝癌患者初診時(shí)已為中晚期，

喪失根治手術(shù)時(shí)機(jī)初診各BCLC分期患者占比〔%〕非手術(shù)治療患者比例〔%〕研究回憶性分析577例初診HCC，大多就診時(shí)已達(dá)中晚期。即使擴(kuò)大手術(shù)范圍，仍有多數(shù)患者喪失手術(shù)治療時(shí)機(jī)。根據(jù)我國指南推薦，80.06%〔n=462〕應(yīng)接受非手術(shù)治療，而實(shí)際僅23.40%〔n=135〕接受了非手術(shù)治療。

任紅等.?實(shí)用肝臟病雜志?,2021(3)237-240.任紅等.?實(shí)用肝臟病雜志?,2021(3)237-240.肝癌是一種全身性疾病多學(xué)科治療是HCC開展方向

-聯(lián)合治療可能是更好的選擇TACE分子靶向治療外科手術(shù)

系統(tǒng)化療免疫治療抗病毒治療消融治療

局部治療：

肝切除

消融治療

放療

全肝治療：肝移植

TACE

抗病毒治療

全身治療：

分子靶向治療

免疫治療

系統(tǒng)化療

中醫(yī)中藥

中醫(yī)中藥放療HCC的內(nèi)科系統(tǒng)治療HCC：系統(tǒng)治療的范疇生物治療分子靶向治療化療保肝、抗病毒治療中藥治療支持對(duì)癥治療目錄我國肝癌治療現(xiàn)狀進(jìn)展肝癌化療治療進(jìn)展晚期HCC靶向治療肝癌免疫治療研究進(jìn)展HCC化療方案開展歷程1940s1950-1970s1970-1980s2000s1980-1990s1943年，氮芥用于治療淋巴瘤，MYX治療ALL，揭開了現(xiàn)代腫瘤化療序幕50年代CTX，5-Fu合成成功，開創(chuàng)腫瘤化療第二個(gè)里程碑60年代，開始聯(lián)合化療ADM、DDP應(yīng)用于臨床，使化療從姑息性向根治性目標(biāo)邁進(jìn)，化療方案日趨完善肝癌化療開展歷程進(jìn)入21世紀(jì)，化療嚴(yán)重不良反響和耐藥性，引起學(xué)術(shù)界對(duì)于化療療效和必要性爭(zhēng)議90年代，紫杉類和吉西他濱、奧沙利鉑等化療藥物等應(yīng)用于臨床，進(jìn)一步提高臨床療效劉新春等。實(shí)用抗腫瘤藥物治療學(xué)(M),北京.人民衛(wèi)生出版社.2002.305-413從20世50年代起，化療應(yīng)用于肝癌治療，5-Fu是第一用于肝癌化療藥物化療開展歷程從20世70年代起，ADM成為肝癌化療標(biāo)準(zhǔn)用藥70年代末ADM+5-FU聯(lián)合方案應(yīng)用于肝癌治療從20世80年代起，多數(shù)化療藥物均用于肝癌化療肝癌聯(lián)合化療方案日趨成熟，進(jìn)一步提高肝癌臨床療效21世紀(jì)初，開始術(shù)后輔助化療化療與介入、靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用

系統(tǒng)化療單藥化療—有效率低作者,雜志,年化療藥物患者人數(shù)緩解率(%)Johnsonetal.Lancet1978多柔比星4432Sciarrinoetal.Cancer1985多柔比星1090Halmetal.AnnOncol2000聚乙二醇多柔比星160Meliaetal.Cancer1983依托泊苷2413Hochsteretal.Jclinoncol1985表柔比星1817Laietal.CancerChemotherPharmocol1989米托蒽醌200Falksonetal.Cancer1987順鉑3517Chaoetal.BrJCancer1998紫杉醇200Pattetal.Cancer2004卡培他濱3711Yangetal.Cancer2000吉西他濱2818Fuchsetal.Cancer2002吉西他濱300O’Reillyetal.Cancer2001伊立替康147Stuartetal.Cancer1999諾拉曲塞268Mok,etal.CancerChemotherPharmocol1999諾拉曲塞vs多柔比星37/170Gishetal.Jclinoncol2007諾拉曲塞vs多柔比星4441.4vs4.0Leungetal.AmSocClinOncol2002T1380672110Poseyetal.Jclinoncol2005T138067vs多柔比星169/170—Falcon-Lizarasoetal.ProAmSocClinOncol2004伊羅夫文297Yen,etal.AmJClinOncol.2008奧沙利鉑360有效率較低且未證實(shí)有生存獲益聯(lián)合化療—療效提高，但毒副反響大作者,雜志,年化療藥物患者人數(shù)緩解率(%)Al-Idrissietal.Hepatogastroenterology1985多柔比星+5-FU+絲裂霉素c4013Ravryetal.CancerTreatRep1984多柔比星+博來霉素6016Jietal.KoreanJInternMed1996順鉑+干擾素3013.3Bobbio-Pallavicinietal.EurJCancer1997表柔比星+依托泊苷3639Leungetal.

ClinCancerRes1999PIAF5026Pattetal.JClinOncol20035-FU+干擾素2814Taiebetal.

Cancer2003吉西他濱+奧沙利鉑2119Leeetal.

CancerChemother

Pharmacol2004順鉑+多柔比星3718.9Ikedaetal.Cancer2005米托蒽醌+5-FU+順鉑5127Yeoetal.JNatlcancerInst2005PIAFvs多柔比星94/9420.9vs10.5*Boigeetal.BrJCancer.2007卡培他濱+奧沙利鉑(XELOX)506.8Uhmetal.CancerChemotherPharmacol.2009奧沙利鉑+多柔比星3215.6聯(lián)合化療PIAF：順鉑+干擾素+多柔比星+5-FU*P=0.058化療聯(lián)合方案提高HCC治療的臨床有效率但化療聯(lián)合方案的研究樣本量較小，毒副作用較大，且多為II期研究，目前尚缺乏有力的循證證據(jù)支持全球HCC系統(tǒng)性化療大型RCT研究截止2005年，10項(xiàng)大型RCT對(duì)HCC系統(tǒng)性化療進(jìn)行評(píng)價(jià)臨床研究，其結(jié)果均無生存獲益(1iiA)11.Lopezetal.AlimentPharmacolTher23,1535–1547三大臨床研究奠定肝癌內(nèi)科治療根底EACHOrientalSHARP設(shè)計(jì)：主要針對(duì)中國HCC患者EACH研究主要是為中國患者而設(shè)計(jì)的，是基于中國已經(jīng)進(jìn)行的FOLFOX4方案的I期、Ⅱ期的研究結(jié)果樣本量計(jì)算時(shí)采用的療效假設(shè)，亦源于FOLFOX4I期和Ⅱ期研究和臨床實(shí)踐中所取得的經(jīng)驗(yàn)在總試驗(yàn)人群中，中國人群將占絕大多數(shù)〔7５%〕，也是EACH研究的主要觀察人群考慮我國臨床試驗(yàn)法規(guī)要求以及亞洲其他國家的醫(yī)療需求，EACH研究包括了韓國和泰國，以便能夠獲得批準(zhǔn)，探索有效的化療方案。EACH研究:患者的地區(qū)分布

韓國（52例）

泰國（40例）

中國臺(tái)灣（20例）中國大陸（259例）

70%11%14%

5%EACHStudyDesignPhaseIII,randomized,open-labelstudyinmainlandChina,Taiwan,KoreaandThailandArmA(FOLFOX4)-OXA85mg/m2i.v.h0–h2Day1-LV200mg/m2i.v.h0–h2Day1-5FU400mg/m2i.v.bolusDay1,then600mg/m2over22hoursin

Day1&2,every2weeksArmB(Doxorubicin)-Doxorubicin50mg/m2i.v.on

Day1,every3weeksTreatmenttobecontinueduntilprogression,toxicity,deathoreligibilityforresectionRandomization(N=371)N=184N=187Stratification

CountryorareaDiseasestatus-BCLCstage結(jié)果：中國患者群ITT分析〔305事件〕

中國患者FOLFOX4(n=140)DOX(n=139)P值HR(95%CI)mOS,months(95%CI)5.9(4.8,6.9)4.3(4.0,5.1)0.02810.754(0.580,0.980)mPFS,months(95%CI)*2.7(2.1,3.3)1.7(1.6,2.2)0.00030.549(0.451,0.782)RR8.6(4.5,14.5)1.4(0.2,5.1)

0.0064N/A*Atthepost-hoccut-offdateforanalysis(31Dec2021)DCR47.126.6

0.0004N/A研究終點(diǎn)FOLFOX4(N=183)DOX(N=174)P值mOS(moths，95%CI)6.47

(5.33,7.03)4.90

(4.20,6.03)0.0425mPFS

(months，95%CI)2.97

(2.53,3.67)1.80

(1.67,2.43)0.0003RR(95%CI)8.70

(5.05,13.74)2.76

(0.36,6.13)0.0142DCR(95%CI)53.26

(45.78,60.64)32.62

(25.96,39.84)<0.0001結(jié)果：全部患者ITT分析〔305事件〕*Atthecut-offdateforanalysis(31Dec2021)FollowUpofITTPts:OSshowedsignificantdifferencein305eventsOverallsurvivalrate*Stratifiedlog-ranktestMonthsFOLFOX4(N=184)DOX(N=187)P-value*MedianOS(months)(95%CI)6.47

(5.33,7.03)4.90

(4.20,6.03)0.0425S.Thongprasert,etal,ASCO-GI2021OverallsurvivalinITTOverallsurvivalrate*Stratifiedlog-ranktestMonthsFOLFOX4(N=184)Doxorubicin(N=187)P-value*MedianOS(months)(95%CI)6.40(5.30,7.03)4.97(4.23,6.03)0.0695

Analysisat266eventsS.Thongprasert,etal,ASCO-GI2021該項(xiàng)研究主要是針對(duì)中國人群設(shè)計(jì)的，已成功地到達(dá)了預(yù)設(shè)的所有療效指標(biāo)；沒有發(fā)現(xiàn)含OXA的FOLFOX4方案引起新的不良反響,即:與DOX相比，F(xiàn)OLFOX4方案明顯提高了晚期HCC患者的RR、DCR、mPFS和mOS;特別是中國的晚期HCC患者獲益更明顯；不良反響與治療結(jié)直腸癌一致，易于處理，患者耐受性好，平安性高EACH研究：結(jié)論國家標(biāo)準(zhǔn):HCC系統(tǒng)化療的適應(yīng)證目前認(rèn)為，HCC是對(duì)含OXA等新一代化療方案具有一定敏感性的腫瘤。對(duì)于沒有禁忌證的晚期HCC患者，系統(tǒng)化療明顯優(yōu)于一般性支持治療，不失為一種可選擇的治療方法。系統(tǒng)化療的主要適應(yīng)證：合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；不適合進(jìn)行栓塞化療者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異合并門靜脈主干或者有下腔靜脈瘤栓者；屢次進(jìn)行TACE后,肝血管阻塞和/或介入治療后復(fù)發(fā)的患者。當(dāng)然,在進(jìn)行系統(tǒng)化療時(shí)，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握其臨床適應(yīng)證，及時(shí)評(píng)估療效，密切監(jiān)測(cè)和防治不良反響。

小結(jié)從20世紀(jì)50年代起，化療開始用于肝癌治療多數(shù)化療藥物(如5-FU、DDP、吉西他濱、紫杉醇)進(jìn)行了很多臨床研究嘗試但單藥化療療效不佳，病癥緩解率低，聯(lián)合化療未見生存期的提高FOLFOX4方案是HCC系統(tǒng)化療的新希望，但僅在中國被引用期待更新更有效的藥物和方案出現(xiàn)目錄我國肝癌治療現(xiàn)狀進(jìn)展肝癌化療治療進(jìn)展晚期HCC靶向治療肝癌免疫治療研究進(jìn)展三大臨床研究奠定肝癌內(nèi)科治療根底EACHOrientalSHARPSHARP及Oriental

SHARP及Oriental兩項(xiàng)研究顯示，采用索拉非尼治療不可手術(shù)的晚期肝細(xì)胞癌，能夠顯著延長患者的總生存期(OS)。SHARP研究1Oriental研究2索拉非尼：10.7m撫慰劑：7.9mHR=0.69〔95%CI：0.55-0.87〕P<0.001一項(xiàng)Ⅲ期、多中心、雙盲、撫慰劑對(duì)照研究，N=602，旨在評(píng)估索拉非尼治療晚期肝癌的療效和平安性一項(xiàng)Ⅲ期、多中心、雙盲、撫慰劑對(duì)照研究，N=271〔亞太地區(qū)〕，旨在評(píng)估索拉非尼治療晚期肝癌的療效和平安性索拉非尼：6.5m撫慰劑：4.2mHR=0.68〔95%CI：0.50-0.93〕P=0.0141.NEnglJMed.2021Jul24;359(4)378-90.2.LancetOncol2021;1025–34.靶向十年，真實(shí)世界數(shù)據(jù)

索拉非尼療效優(yōu)于III期臨床研究中位OS〔月〕GIDEON2是一項(xiàng)全球39個(gè)國家，多中心，前瞻性，非干預(yù)性的上市后觀察性研究，N=3371結(jié)果證實(shí)：真實(shí)世界觀察，接受索拉非尼治療的肝功能Child-PughA級(jí)患者OS13.6個(gè)月，優(yōu)于SHARP研究〔10.7個(gè)月〕1；中國亞組顯示相似趨勢(shì)〔10.7vs6.5個(gè)月〕。1.NEnglJMed.2021Jul24;359(4)378-90.2.J.A.Marrero.FinalanalysisofGIDEON.ASCO.Poster41263.LancetOncol2021;1025–34.4.Oncotarget.2021Feb9;7(6)6639-48.中位OS〔月〕縱觀靶向十年國際臨床研究數(shù)據(jù)

索拉非尼OS獲益逐漸提高中位生存期（月）西方東方西方+東方2021-2021年的前瞻性Ⅲ期臨床研究中，索拉非尼亞組OS較2005-2007年SHARP/ORIENTIAL研究明顯提高〔非亞洲人群11.8-15.1vs10.7個(gè)月；亞洲人群8.5-10.7vs6.5個(gè)月〕FaivreS,deGramontA,RaymondE.TargetOncol.2021Mar21.10.7個(gè)月6.5個(gè)月8.8個(gè)月15.1個(gè)月11.8個(gè)月8.9個(gè)月12.4個(gè)月8.5個(gè)月13.6個(gè)月10.7個(gè)月

全面標(biāo)準(zhǔn)的AE管理是索拉非尼

OS獲益增加的潛在原因不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間/發(fā)生率處理方法肝功能的變化發(fā)生在治療30天后正常值2倍<ALT<5倍時(shí):加強(qiáng)保肝治療；密切隨訪關(guān)注肝功能變化；如ALT呈進(jìn)行性升高則需停藥治療ALT≥5倍:停藥，保肝治療，待肝功恢復(fù)后繼續(xù)用藥

腹瀉服用索拉非尼后22.8%-43.1%發(fā)生腹瀉；1-2級(jí)發(fā)生率43%；3-4級(jí)發(fā)生率2%避免食用加重腹瀉的食物；

藥物治療：飯前30min，口服止瀉藥加用黏膜保護(hù)劑；≥3級(jí)停藥治療乏力發(fā)生率較高控制可控因素的同時(shí)加強(qiáng)與患者的溝通血液系統(tǒng)不良事件服用索拉非尼出血事件較輕微建議每14天進(jìn)行血液學(xué)檢查；高血壓3-4級(jí)發(fā)生率5.7%接受索拉非尼治療前6周，進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)降壓效果不好應(yīng)酌情減量服用索拉非尼，當(dāng)不良反應(yīng)消失或降級(jí)可重新恢復(fù)用藥劑量1.?中國臨床藥學(xué)雜志?,2021(2):122-125.2.SeminOncol.2021Feb;41Suppl2S1-S16.通過有效的AE管理，降低其本身嚴(yán)重程度，使接受索拉非尼治療的患者維持原劑量治療的比例更高，因此到達(dá)最大化治療獲益1,2注：AE，不良反響靶向藥物臨床研究結(jié)果主要數(shù)據(jù)OS(月)不良反應(yīng)（AE）Sunitinib1(舒尼替尼)Ⅲ期

一線研究該試驗(yàn)因嚴(yán)重不良事件及療效未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)于2011年宣布失敗7.9個(gè)月（vs10.2個(gè)月）3/4級(jí)AE：82.1%（vs74.2%）Brivanib2(布立尼布)BRISKFLⅢ期

一線研究2012年7月宣布結(jié)果為陰性：跟索拉非尼相比不能顯著延長OS9.5個(gè)月（vs9.9個(gè)月）因AE停藥比例43%（vs33%）Linifanib3（利尼伐尼）LIGHTⅢ期

一線研究跟索拉非尼相比，Linifanib不能顯著延長OS9.1個(gè)月（vs9.8個(gè)月）≥3級(jí)：85.3%（75.0%）Erlotinib4厄洛替尼SEARCHⅢ期

一線研究跟索拉非尼相比，厄洛替尼聯(lián)合索拉非尼不能顯著延長OS9.5個(gè)月(vs8.5個(gè)月)P=0.408嚴(yán)重AE：58.0%（vs54.6%）ChengAL,etal.JClinOncol.2021Nov10;31(32):4067-75WorldJGastroenterol.2021Apr7;21(13)3826-42WorldJHepatol.2021Jun8;7(10)1412-20.JClinOncol.2021Feb20;33(6)559-66.新靶向藥物比照索拉非尼Ⅲ期研究的結(jié)果匯總繼索拉非尼之后涌現(xiàn)的新靶向藥物的頭對(duì)頭研究中，新靶向藥物主要終點(diǎn)OS未優(yōu)于索拉非尼，結(jié)果均呈陰性或因嚴(yán)重不良反響事件提前終止試驗(yàn)索拉非尼仍是唯一被國內(nèi)外指南推薦用于晚期肝癌治療的靶向藥物權(quán)威指南推薦內(nèi)容2011年原發(fā)性肝癌診療規(guī)范推薦索拉非尼用于合并血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移肝癌患者12012年EASL肝癌管理指南索拉非尼是HCC的標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療。適宜于肝功能較好(Child-PughA級(jí))、晚期腫瘤(BCLCC期)以及局部治療后腫瘤進(jìn)展的HCC患者(1A級(jí)推薦，1iA級(jí)證據(jù)級(jí)別)22014年JSH肝癌管理指南推薦索拉非尼作為合并PVTT（Vp3-4）肝癌患者的治療選擇推薦索拉非尼作為有肝外病變的Child-PughA級(jí)肝癌患者的治療首選32016年BCLC肝細(xì)胞癌治療指南索拉非尼是唯一被批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌的系統(tǒng)性治療，可增加肝癌患者生存獲益（1iA級(jí)證據(jù)級(jí)別），推薦索拉非尼作為BCLCC期（合并PVTT、肝外轉(zhuǎn)移）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療42016年NCCN指南推薦索拉非尼用于Child-PughA級(jí)（1類推薦）以及Child-PughB級(jí)（2A推薦）的以下患者：因肝儲(chǔ)備不足或腫瘤位置而不可切除，同時(shí)不可移植的患者；因PS評(píng)分差或有并發(fā)癥而無法手術(shù)的患者；肝外轉(zhuǎn)移患者52021衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療標(biāo)準(zhǔn)2.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol.2021Apr;56(4):908-43.3.LiverCancerStudyGroupofJapan.LiverCancer.4.2021Oct;3(3-4):458-68.4.BCLC指南.DigDis.2021;34(5):597-602.5.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.HepatobiliaryCancer.V1.2021NCCNGuidelineVersion2021://美國NCCN指南與索拉非尼治療HCCPS0-2PS3-4血管侵犯Child-PughC無有全身狀況肝功能肝外轉(zhuǎn)移Child-PughA/B無有腫瘤數(shù)目·支持對(duì)癥治療·

支持對(duì)癥治療·肝移植

·放療·分子靶向治療·系統(tǒng)化療·TACE·手術(shù)切除·放療·分子靶向治療·系統(tǒng)化療

1個(gè)2、3個(gè)≥4個(gè)腫瘤大小≤3cm＞3cm治療選擇·TACE·手術(shù)切除·+局部消融·肝移植·手術(shù)切除·局部消融≤3cm·肝移植·手術(shù)切除·TACE+消融·肝移植<5cm≥5cm國家衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診斷治療標(biāo)準(zhǔn)〔2021版〕——肝癌多學(xué)科綜合治療模式尚無靶向藥物獲批用于肝癌二線治療藥物治療模式研究分期結(jié)果來源Ramuciru-mab1一線索拉非尼治療失敗（疾病進(jìn)展、不耐受等）Ⅲ期試驗(yàn)組中位OS9.2個(gè)月（vs對(duì)照組7.6個(gè)月，P=0·14），無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異LancetOncol.2015Jul;16(7):859-70.Axitinib2,3Ⅱ期16周腫瘤控制率達(dá)42.3%，達(dá)到主要終點(diǎn)，需進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證Cancer.2015May15;121(10)1620-7.Ⅱ期正在進(jìn)行（招募患者中）NCT01273662Brivanib4Ⅲ期試驗(yàn)組中位OS9.4個(gè)月（vs對(duì)照組8.2個(gè)月，P=.3307），無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異JClin

Oncol.2013Oct1;31(28):3509-16.Apatinib3Ⅲ期正在進(jìn)行（招募患者中）NCT02329860MSC2156119J3Ⅰ/Ⅱ期正在進(jìn)行（招募患者中）NCT02115373Tivantinib3Ⅲ期正在進(jìn)行（招募患者中）NCT02029157Mipsagar-gin3Ⅱ期正在進(jìn)行（招募患者中）NCT01777594多種臨床研究正在探索索拉非尼治療失敗后序貫新藥的可能1-4，目前尚無靶向藥物獲批晚期肝癌的二線治療5。1.LancetOncol.2021Jul;16(7):859-70.2.MaireadG.McNamara,etal.Cancer.2021May15;121(10)1620-7.3.WeiTang,etal.WorldJGastroenterol.2021Nov14;21(42)12059-70.4.JosepM.Llovet,etal.JClinOncol.2021Oct1;31(28)3509-16.5.J.Bruix,etal.AnnalsofOncology27(Supplement2)ii1–ii3,2021.未來索拉非尼一線與瑞戈非尼二線序貫治療

可望進(jìn)一步提高晚期肝癌生存獲益時(shí)間〔月〕RESORCE是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、撫慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究，納入N=573經(jīng)索拉非尼治療后進(jìn)展的BCLCB/C期HCC，2:1隨機(jī)分為瑞戈非尼〔regorafenib，160mgqd〕或撫慰劑治療組。瑞戈非尼中位治療時(shí)間3.6個(gè)月。結(jié)果：相較撫慰劑，瑞戈非尼治療死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%(HR=0.62;P<0.001)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降54%〔HR=0.46;P<0.001〕。J.Bruix,etal.AnnalsofOncology27(Supplement2)ii1–ii3,2021.均P<0.001靶向藥物序貫治療預(yù)計(jì)OS可達(dá)16.1個(gè)月一線治療治療二線治療隨機(jī)化分組疾病進(jìn)展或藥物不耐受轉(zhuǎn)換二線藥物隨機(jī)化分組患者死亡根據(jù)現(xiàn)有循證依據(jù)，肝癌患者接受靶向藥物序貫治療的預(yù)計(jì)總生存期=一線治療TTP+二線治療OS以GIDEON研究2和RESORCE研究3中數(shù)據(jù)為例，預(yù)計(jì)索拉非尼序貫瑞戈非尼的總OS為16.1個(gè)月〔GIDEON研究TTP5.5個(gè)月+RESORCE研究OS10.6個(gè)月〕至疾病進(jìn)展時(shí)間〔TTP〕1索拉非尼:5.5個(gè)月總生存(OS)2瑞戈非尼:10.6個(gè)月1.JosepM.Llovet,etal.JNatlCancerInst.2021May21;100(10)698-711.2.J.Bruix,etal.AnnalsofOncology27(Supplement2)ii1–ii3,2021.3.NEnglJMed.2021Jul24;359(4)378-90.肝癌化療聯(lián)合研究進(jìn)展

阿霉素±索拉非尼治療HCC的II期研究Abou-AlfaGK,etal.EurJCancerSuppl.2007;5(4):259.2021年1月ASCO會(huì)議胃腸癌癥論壇〔ASCO-GI〕報(bào)告月無進(jìn)展率015.55.07.510.012.52.5阿霉素+索拉非尼

中位TTP：8.6個(gè)月阿霉素+安慰劑

中位TTP：4.8個(gè)月

截尾數(shù)據(jù)生存率020.05.07.510.012.515.017.52.5月風(fēng)險(xiǎn)比=0.45

P=0.0049阿霉素+索拉非尼

中位OS：13.7個(gè)月阿霉素+安慰劑

中位OS：6.5個(gè)月截尾數(shù)據(jù)阿霉素+索拉非尼

中位TTP：8.6個(gè)月阿霉素+撫慰劑

中位TTP：4.8個(gè)月阿霉素+索拉非尼

中位OS：13.7個(gè)月阿霉素+撫慰劑

中位OS：6.5個(gè)月風(fēng)險(xiǎn)比：0.60

P=0.0761.0000.750.500.251.0000.750.500.25小劑量替加氟∕尿嘧啶聯(lián)合索拉非尼

治療晚期肝癌的II期研究結(jié)果：給予小劑量的替加氟∕尿嘧啶聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝癌是平安有效的，可以有效地提高索拉非尼的療效HsuCH,etal.JournalofHepatology2021;53:126-131納入53例晚期HCC患者〔72%為乙肝外表抗原陽性〕，單臂研究1008060402000510152025PFS%中位數(shù)無進(jìn)展生存期3.7個(gè)月

〔95%CI:1.9~5.5〕時(shí)間〔月〕1008060402000510152025OS%中位數(shù)總體

生存7.4個(gè)月

〔95%CI:3.2~11.6〕卡培他濱、奧沙利鉑聯(lián)合索拉非尼治療

晚期肝癌的臨床II期研究〔SECOX):///ct2/results?term=SECOX+AND+HCC納入51例晚期HCC患者〔84%為HBSAg陽性〕，單臂研究結(jié)果：SECOX方案可以延長患者的中位PFS和中位OS10080604020003691221PFS%中位數(shù)無進(jìn)展生存期7.1個(gè)月

〔95%CI:1.6~19.9〕時(shí)間〔月〕100806040200OS%中位數(shù)總體生存

10.2個(gè)月

〔95%CI:2.1~20.5〕1518036912211518化療聯(lián)合分子靶向藥物方案對(duì)晚期肝癌顯示出了一定的治療效果和耐受性，有必要進(jìn)一步完成研究迄今為止，索拉非尼是唯一一個(gè)被多個(gè)國際III期臨床研究證實(shí)可顯著延長晚期肝癌患者總生存期的系統(tǒng)性治療藥物，在所有的國際III期臨床研究中，索拉非尼的生存獲益最大小結(jié)目錄我國肝癌治療現(xiàn)狀進(jìn)展肝癌化療治療進(jìn)展晚期HCC靶向治療肝癌免疫治療研究進(jìn)展肝癌免疫治療研究進(jìn)展45整理pptPD-1/PD-L1與腫瘤免疫治療PD-1/PD-L1免疫療法是通過阻斷PD-1與PD-L1之間的相互作用，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期。HCC細(xì)胞的PD-1/PD-L1表達(dá)增加，為使用PD-1/PD-L1阻斷抗體治療HCC提供了理論依據(jù)。PD-1/PD-L1抗體的作用機(jī)制抗PD-1單抗Nivolumab治療晚期HCC的I/II臨床研究PresentedByAnthonyEl-Khoueiryat2021ASCOAnnualMeeting肝癌：CA209-040研究〔1/2期〕主要終點(diǎn)：平安性和耐受性、劑量限制毒性、最大耐受劑量次要終點(diǎn)：抗腫瘤活性(ORR依據(jù)RECIST1.1)組織學(xué)證實(shí)晚期HCC，不適用于根治性切除Child-Pugh得分≤7〔即Child-PughA和B〕至少一種既往全身治療〔包括索拉非尼〕后進(jìn)展；索拉非尼不耐受；或拒絕使用索拉非尼HBV感染組要求進(jìn)行抗病毒治療n=47

未感染HCV感染

HBV感染

nivolumab0.1mg/kg→0.3mg/kg→1mg/kg→3mg/kg→10mg/kg

nivolumab0.3mg/kg→1mg/kg→3mg/kg→10mg/kg

nivolumab0.1mg/kg→0.3mg/kg→1mg/kg→3mg/kg→10mg/kg索拉非尼進(jìn)展后患者3mg/kg〔n=50〕未經(jīng)索拉非尼治療或不耐受3mg/kg〔n=50〕擴(kuò)大入組階段3mg/kg〔n=50〕劑量待定〔n=50〕劑量遞增階段根據(jù)緩解情況，患者接受nivolumabQ2W治療，總共2年(最多接受治療48次