β-內酰胺酶抑制劑復合制劑

β-內酰胺酶抑制劑復合制劑主講人：胡玉蘭指導老師：楊思蕓、李林日期：2014.3.1912/25/20231內容β-內酰胺酶β-內酰胺酶抑制劑β-內酰胺酶抑制劑復合制劑12/25/20232內容β-內酰胺酶β-內酰胺酶抑制劑β-內酰胺酶抑制劑復合制劑12/25/20233一、β-內酰胺酶12/25/20234Ambler分類方法12/25/20235BJM分類方法12/25/20236RichlnandSykes分類法12/25/20237內容β-內酰胺酶β-內酰胺酶抑制劑β-內酰胺酶抑制劑復合制劑12/25/20238分類特點藥物代謝動力學二、β-內酰胺酶抑制劑12/25/202391.β-內酰胺酶抑制劑分類：①可逆的競爭性酶抑制劑，如鄰氯西林、雙氯西林等；②不可逆的競爭性酶抑制劑，如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦③非競爭性酶抑制劑，如甲氧西林等。12/25/2023102.β-內酰胺酶抑制劑的特點（1）β-內酰胺酶抑制劑共同點不同點克拉維酸⑴對RichlnandSykes分類法中Ⅰ型β-內酰胺酶無效，對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴβ-內酰胺酶有效；⑵酶抑制劑本身抗菌活性很弱（舒巴坦除外）⑶抑酶作用⑷β-內酰胺類抗生素與酶抑制劑聯(lián)合后比單獨應用該抗生素的抗菌活性往往可以增加數(shù)倍至數(shù)十倍(表1)⑸擴大了相應β-內酰胺類抗生素的抗菌譜⑴從鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離得到，1977年完成了全合成；⑵抑制耐藥的G+和G-菌，特別對金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌產生的酶（表2）舒巴坦⑴1978年English等發(fā)現(xiàn)舒巴坦有抑制β-內酰胺的特性；⑵抑酶活性較他唑巴坦稍差，穩(wěn)定性及抑酶譜比克拉維酸好及廣（表2）⑶濃度在2ug/ml時對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-內酰胺酶有較強抑制作用⑷單獨應用對奈瑟球菌和不動桿菌有抗菌作用。他唑巴坦⑴在舒巴坦的基礎上增加一個三氮唑環(huán);⑵誘導細菌產生酶的作用明顯低于克拉維酸、舒巴坦[8]⑶抑酶活性優(yōu)于舒巴坦和克拉維酸（見表2）⑷抗菌譜較克拉維酸及舒巴坦廣（見表3）12/25/202311表1β-內酰胺酶抑制劑的增效作用12/25/202312表2β-內酰胺酶抑制劑對酶作用的比較他唑巴坦和舒巴坦的抑酶譜比克拉維酸廣12/25/202313表3β-內酰胺酶抑制劑抑酶作用的比較12/25/202314酶抑制劑對不同β-內酰胺酶的抗菌活性2.β-內酰胺酶抑制劑的特點（2）V表示不確定12/25/2023153.β-內酰胺酶抑制劑藥代學12/25/202316內容β-內酰胺酶β-內酰胺酶抑制劑β-內酰胺酶抑制劑復合制劑12/25/202317三、β-內酰胺酶抑制劑復合制劑1.常見的β-內酰胺酶抑制復合制劑的種類：β-內酰胺酶抑制劑酶抑制劑復合物規(guī)格舒巴坦頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（1:1/2:1）氨芐西林鈉/舒巴坦鈉（2:1）哌拉西林鈉/舒巴坦鈉（2:1/4:1）阿莫西林鈉/舒巴坦鈉（2:1）美洛西林鈉/舒巴坦鈉（4:1）他唑巴坦頭孢哌酮鈉/他唑巴坦鈉（4：1）哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（8:1/4:1/2:1）頭孢曲松鈉/他唑巴坦鈉（3:1）克拉維酸替卡西林鈉/克拉維酸鉀（5:1）阿莫西林鈉/克拉維酸鉀（5:1/4:1）12/25/2023182.β-內酰胺酶抑制劑復合制劑的PAE:12/25/2023193.常見β-內酰胺酶抑制劑復合物的藥物代特點（1）“/”前表示β-內酰胺抗生素，后表示酶抑制劑；“-”表示未查到相關資料12/25/202320常見β-內酰胺酶抑制劑復合制劑的藥代（2）12/25/2023214.常見β-內酰胺酶抑制劑復合物的用法用量（1）舒巴坦常用劑量不超過4.0g/d，對MDRAB、XDRAB、PDRAB感染國外推薦可增加至6.0g/d，甚至8.0g/d，分3—4次給藥。12/25/202322常見β-內酰胺酶抑制劑復合制劑的用法用量（2）12/25/2023235.β-內酰胺酶抑制劑復合制劑臨床用藥選擇（1）++:美國FDA批準的適應癥；+:文獻支持的適應癥12/25/202324常見舒巴坦類酶抑制劑復合物抗菌譜的區(qū)別：種類共同點不同點抗銅綠厭氧菌膽汁濃度血腦屏障正常炎癥頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對鮑曼不動桿菌有效（阿莫西林舒巴坦除外）對奈瑟球菌有效腸桿科細菌有效廣泛分布于組織和體液中丙磺舒升高酶抑制劑復合物的血藥濃度（頭孢哌酮舒巴坦除外）有效有效高不易易氨芐西林鈉舒巴坦鈉無效有效高不易易阿莫西林鈉舒巴坦鈉無效有效低易易美洛西林鈉舒巴坦鈉有效有效高不易易哌拉西林鈉舒巴坦鈉有效有效低不易未提及5.β-內酰胺酶抑制劑復合制劑臨床用藥選擇（2）12/25/202325頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1.革蘭陰性桿菌對頭孢哌酮舒巴坦的敏感率均在82.3%~90.0%2.分布到各種組織和體液中，主要經膽汁排泄。3.對血腦屏障滲透性差，炎癥時可透過血腦屏障；4.不易透過血胰屏障，當有炎癥時，胰腺濃度可達70%5.頭孢哌酮/舒巴坦對常見革蘭陰性桿菌有良好的抗菌活性，且對鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性優(yōu)于亞胺培南。6.與氨基糖苷類抗生素（慶大霉素和妥布霉素）聯(lián)合應用對腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌的某些敏感菌株有協(xié)同作用5.β-內酰胺酶抑制劑復合制劑臨床用藥選擇（3.1）12/25/202326β-內酰胺酶抑制劑復合制劑臨床用藥選擇（3.2）氨芐西林鈉舒巴坦鈉組織和體液分布良好，在膽汁中藥物濃度較高。多數(shù)情況下不能很好滲入腦脊液，腦膜炎可達可檢測濃度對包括產酶菌株在內的葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎球菌、腸球菌屬、流感桿菌、卡他莫拉菌、大腸桿菌、克雷伯菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、淋球菌、梭桿菌屬、消化球菌屬、消化鏈球菌屬及包括脆弱擬桿菌在內的擬桿菌屬均具抗菌活性。對銅綠假單胞菌、枸櫞酸桿菌、普羅威登菌、腸桿菌屬、莫根菌屬和沙雷菌屬無作用?？敲顾乜杉訌姳舅帉Υ竽c桿菌、變形桿菌和腸桿菌屬的體外抗菌作用。慶大霉素加強本藥對B組鏈球菌的體外殺菌作用。林可霉素可抑制本藥在體外對金黃色葡萄球菌的抗菌作用與避孕藥同用，降低口服避孕藥的藥效。12/25/202327β-內酰胺酶抑制劑復合制劑臨床用藥選擇（3.3）阿莫西林鈉舒巴坦鈉阿莫西林舒巴坦對易產誘導酶的陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、枸櫞酸桿菌和沙雷菌MIC50、MIC90都在64mg/L以上，對與非發(fā)酵G-菌中銅綠假單胞菌、不動桿菌和嗜麥芽窄單胞菌的MIC50、MIC90都在128mg/L以上，屬耐藥范疇。可透過血腦屏障和胎盤屏障。在多數(shù)組織和體液中分布好丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、磺胺藥等可升高阿莫西林的血藥濃度；體外干擾氯霉素，紅霉素，四環(huán)素磺胺類抗生素，臨床意義不大。與重金屬，特別是銅、鋅和汞呈配伍禁忌12/25/202328β-內酰胺酶抑制劑復合制劑臨床用藥選擇（3.4）美洛西林鈉舒巴坦鈉體外試驗表明，復方中的兩藥合用，可增強對多種產酶菌株如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌的抗菌作用。與美洛西林單藥比較，本品對不動桿菌屬、糞產堿桿菌、粘質沙雷菌、產氣桿菌、陰溝桿菌、枸櫞酸桿菌、痢疾桿菌、綠膿桿菌等的抗菌作用均有不同程度的增強。血液、心、肺、腎、脾肝中的濃度均很高；尤其是膽汁濃度極高。透過胎盤屏障，不易透過血腦屏障。連續(xù)給藥無蓄積。12/25/202329β-內酰胺酶抑制劑復合制劑臨床用藥選擇（3.5）哌拉西林鈉舒巴坦鈉對產酶的金黃色葡萄球菌、大腸埃細菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌感染的小鼠的ED50均明顯優(yōu)于哌拉西林鈉、舒巴坦鈉單用，也強于市售的阿莫西林/舒巴坦（2:1）。廣泛分布于給組織和體液中，包括肺、胃腸道粘膜、膽囊、闌尾、子宮、卵巢、輸卵管、皮膚、腦脊液等。氨基糖苷類抗生素可因青霉素的存在而活性降低。哌拉西林可延長維庫溴銨的神經肌肉阻滯作用。12/25/202330β-內酰胺酶抑制劑復合制劑臨床用藥選擇（3.6）哌拉西林鈉他唑巴坦與氨基糖苷類合用治療銅綠假單胞菌有協(xié)同作用。與慶大霉素聯(lián)合對糞腸球菌（G+球菌）無協(xié)同作用抗菌譜廣，作用強，抑酶增效的特點，可被選擇用來救治危重、難治、耐藥革蘭陰性桿菌引起的感染，也是一個可供重癥感染病原學診斷不明時經驗治療的藥物之一。腦膜非炎癥者腦脊液分布少。分布于許多體液和組織內，脂肪與肌肉的藥物濃度分別為血漿濃度的10%～13%與18%～30%，骨組織內、皮膚與胃腸道粘膜也能達到適當濃度?？赏高^胎盤屏障。體外試驗中，本品與氨基糖苷類藥物合用，可以滅活氨基糖苷類藥物12/25/202331β-內酰胺酶抑制劑復合制劑臨床用藥選擇（3.7）頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉與氨基糖苷類抗生素（慶大霉素和妥布霉素）聯(lián)合應用時對腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌的某些敏感菌株有協(xié)同作用。與抗凝藥肝素、香豆素或茚滿二酮衍生物、溶栓藥、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥及磺吡酮等可能引起出血。能較好的分布在各組織和體液中，胃腸道、膽囊、膽汁、皮膚、前列腺液中均能達到較高的濃度。12/25/202332β-內酰胺酶抑制劑復合制劑臨床用藥選擇（3.8）阿莫西林克拉維酸對某些產β-內酰胺酶的腸桿菌屬細菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌等有較好的抗菌活性。對高度耐藥的腸桿菌屬、銅綠假單胞菌及耐甲氧西林葡萄球菌無抗菌活性。進食前給藥既不太影響血清藥物濃度，又可減少消化道不良反應。阿莫西林/克拉維酸鉀在治療敏感菌感染引起的呼吸道中重度感染，與頭孢哌酮/舒巴坦療效無明顯差異。苯磺酸利尿酸藥與阿莫西林合用，會升高阿莫西林的血藥濃度。氨基糖苷類抗生素在亞抑菌濃度時可增強本品對糞腸球菌的體外殺菌作用?？山档涂诜茉兴幍男Ч?。12/25/202333β-內酰胺酶抑制劑復合制劑臨床用藥選擇（3.9）替卡西林克拉維酸丙磺舒能減少腎小管對替卡西林的分泌，故可延緩替卡西林在腎臟的排泄，但不影響克拉維酸的腎臟排泄。對金黃色葡萄球菌、革蘭陰性細菌及脆弱擬桿菌均有明顯抑酶增效作用對銅綠假單胞菌增效作用不如對其他革蘭陰性桿菌明顯。與氨基糖苷類、喹若酮類藥聯(lián)用，對銅綠假單胞菌有協(xié)助抗菌作用。良好地分布于體液和組織中。對耐藥菌株引起的中樞感染無效12/25/202334β-內酰胺酶抑制劑復合制劑臨床用藥選擇（3.10）哌拉西林他唑巴坦與哌拉西林舒巴坦的區(qū)別抗菌譜：⑴哌拉西林他唑巴坦較哌拉西林舒巴坦廣[1-3]⑵體外活性相似，治療產Ampc的病原菌，考慮選擇哌拉西林他唑巴坦[3]抗菌活性：同配比的哌拉西林他唑巴坦抗菌活性強于哌拉西林舒巴坦[4-5]臨床療效：多個指南推薦哌拉西林他唑巴坦為不明致病菌感染引起的起始經驗的一線選擇[6]不良反應[7]：哌拉西林他唑巴坦主要ADR為胃腸道癥狀；哌拉西林舒巴坦主要ADR為皮膚反應12/25/202335社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2013)疑有吸入因素時，應優(yōu)先選擇氨芐西林／舒巴坦鈉、阿莫西林／克拉維酸等有抗厭氧菌作用的藥物，或聯(lián)合應用甲硝唑、克林霉素等，也可選用莫昔沙星等對厭氧菌有效的呼吸喹諾酮類藥物12/25/202336重癥肺炎的抗生素降階梯治療策略和國內的臨床實踐晚發(fā)的、存在MDR感染危險因素的HAP、VAP，可選用具有抗PA活性的頭孢菌素(頭孢吡肟或頭孢他啶)，或抗PA碳青霉烯類(亞胺培南或美羅培南)，或β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑(哌拉西林/他唑巴坦)，加上具有抗PA活性的新氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星或左氧沙星),或氨基糖苷類(阿米卡星或慶大霉素或妥布霉素)，加上利奈唑胺或萬古霉素12/25/202337醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南(草案）①確定病原菌為腸桿科細菌及流感嗜血桿菌：酶抑制劑可作為替代治療，一般首選第二三代頭孢②厭氧菌或銅綠假單胞菌：酶抑制劑可作為首選③不動桿菌：亞胺培南或氟喹諾酮類聯(lián)合阿米卡星或頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦鈉產超廣譜β-內酰胺酶細菌感染防治專家共識（2010）

對輕至中度感染患者，首選復方β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑

對產ESBLs細菌嚴重感染的患者，酶抑制劑不宜作為首選藥物12/25/202338文獻：[1]陳昭麗,王霆,李萇清,等.三唑巴坦對β-內酰胺酶抑制作用的