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骨轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展
乳腺癌是女性最常見(jiàn)的腫瘤之一。近年來(lái),發(fā)病率在女性腫瘤中占據(jù)第一位。骨骼是乳腺癌最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移靶部位之一,大約有70%乳腺癌患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移分子機(jī)制,19世紀(jì)英國(guó)Paget提出的“土壤和種子”學(xué)說(shuō)已得到廣泛認(rèn)可,認(rèn)為靶器官內(nèi)適宜血液中播散的腫瘤細(xì)胞生存微環(huán)境是腫瘤發(fā)生的必要條件。目前許多研究證據(jù)表明,腫瘤轉(zhuǎn)移取決于骨微環(huán)境提供的生長(zhǎng)支持和癌細(xì)胞對(duì)這一環(huán)境的適應(yīng)能力。骨微環(huán)境包括細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞,如成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞等,這些細(xì)胞可以產(chǎn)生多種因子,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和骨轉(zhuǎn)移進(jìn)程,而乳腺癌細(xì)胞也釋放多種因子并與微環(huán)境內(nèi)細(xì)胞相互作用,進(jìn)而造成對(duì)骨結(jié)構(gòu)的破壞。本文就骨髓微環(huán)境內(nèi)各種細(xì)胞和相關(guān)因子在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制中的作用作一綜述,為今后發(fā)展抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移方法提供參考。1破骨細(xì)胞激活骨是一動(dòng)態(tài)平衡結(jié)構(gòu),要通過(guò)不斷重塑來(lái)適應(yīng)活動(dòng)和負(fù)荷的要求,并在此過(guò)程中維持體內(nèi)鈣水平穩(wěn)態(tài)。骨質(zhì)吸收和沉積是一嚴(yán)格調(diào)控過(guò)程,主要有成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞等3種細(xì)胞協(xié)調(diào)作用。成骨細(xì)胞來(lái)源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)。它們合成新的骨基質(zhì),如膠原蛋白和非膠原蛋白,也參與骨基質(zhì)的礦化作用。在給予骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)和局部生長(zhǎng)因子刺激后,BMSC增殖并隨后分化為成骨細(xì)胞。在形成新的骨基質(zhì)之后,成骨細(xì)胞要么凋亡,要么變?yōu)楣羌?xì)胞沉積于骨組織中。Bodenstine等最近報(bào)道將成骨細(xì)胞與乳腺癌細(xì)胞共同注射于小鼠股骨內(nèi),發(fā)現(xiàn)前成骨細(xì)胞MC3T3-E1能夠促進(jìn)乳腺癌生長(zhǎng)。Bussard等經(jīng)體內(nèi)和體外研究發(fā)現(xiàn),成骨細(xì)胞在乳腺癌細(xì)胞作用下能釋放一些炎癥因子,且這些炎癥因子有助于骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌細(xì)胞的侵襲和生存,同時(shí)能促進(jìn)破骨細(xì)胞生成,加重對(duì)骨的破壞。破骨細(xì)胞參與骨質(zhì)吸收過(guò)程,來(lái)源于骨髓內(nèi)單核細(xì)胞。成骨細(xì)胞分泌的核因子κB受體活化因子配體(RANKL)與單核細(xì)胞表面的核因子κB受體活化因子(RANK)受體相結(jié)合,并在巨噬細(xì)胞集落刺激因子存在的情況下,促進(jìn)一些單核細(xì)胞的融合,以形成多核破骨細(xì)胞?;罨钠乒羌?xì)胞通過(guò)其膜表面的整合素αvβ3、αvβ5結(jié)合到骨基質(zhì),同時(shí)分泌一些溶酶體酶等來(lái)降解骨。Mundy于1997年首先提出骨轉(zhuǎn)移惡性循環(huán)理論,即腫瘤細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間相互作用不僅會(huì)激活破骨細(xì)胞并破壞骨,也會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲性變化;在此過(guò)程中,腫瘤細(xì)胞分泌的甲狀旁腺激素相關(guān)肽(PTHrP)使成骨細(xì)胞開(kāi)始分泌RANKL,RANKL激活破骨細(xì)胞后導(dǎo)致骨溶解,而溶解骨會(huì)釋放出一些生長(zhǎng)因子,如骨轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1;這些生長(zhǎng)因子會(huì)和腫瘤細(xì)胞表面的受體結(jié)合,通過(guò)Smad和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和更多PTHrP產(chǎn)生。破骨細(xì)胞大量表達(dá)的整合素αvβ3,在破骨細(xì)胞介導(dǎo)的溶骨性骨轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。整合素αvβ3參與抑制乳腺癌細(xì)胞死亡的信號(hào)調(diào)控,通過(guò)與骨基質(zhì)蛋白結(jié)合,能提高轉(zhuǎn)移到骨的乳腺癌細(xì)胞的存活率。整合素αvβ3還可與骨中骨唾液蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的三肽結(jié)構(gòu)結(jié)合,并能介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞與骨小梁發(fā)生黏附,調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和可能發(fā)生的侵襲作用。Harms等研究發(fā)現(xiàn),整合素αvβ3抗體(S147)抑制MDA-MB-231細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移,可起到預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用。2治療乳腺癌細(xì)胞增殖其他類(lèi)型細(xì)胞也參與了乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨髓微環(huán)境的形成。這些細(xì)胞大體上可分為基質(zhì)細(xì)胞和瞬態(tài)細(xì)胞兩類(lèi)。BMSC屬于基質(zhì)細(xì)胞,可分化為脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn),BMSC為造血細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的生存、增殖和分化提供了支持。研究發(fā)現(xiàn),BMSC能通過(guò)中心細(xì)胞樣細(xì)胞(CCL)5-中心細(xì)胞樣細(xì)胞受體(CCR)5信號(hào)通路促進(jìn)乳腺癌遷移,以及以依賴(lài)單核細(xì)胞趨化因子受體(CXCR)2的方式促進(jìn)乳腺癌遷移。還有,BMSC在成骨分化過(guò)程中有一系列細(xì)胞因子分泌水平變化,其中CCL2可能對(duì)乳腺癌遷移起到促進(jìn)作用。BMSC與乳腺癌相互作用后,能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖,還能降低乳腺癌細(xì)胞E-鈣黏素的表達(dá),這可促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展,也有可能為轉(zhuǎn)移到骨髓的乳腺癌細(xì)胞提供保護(hù),并與其在骨髓中休眠有一定的關(guān)系。另外,有研究發(fā)現(xiàn),脂肪細(xì)胞可分泌腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-6和瘦素(leptin),均能刺激骨質(zhì)吸收,同時(shí)抑制成骨細(xì)胞增殖。脂肪細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子也參與乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移到骨髓后的存活和血管生成過(guò)程。研究表明,基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)-1α/CXCL12在乳腺癌細(xì)胞和骨髓相互作用機(jī)制中的重要性越來(lái)越受到重視,骨髓SDF-1α表達(dá)是乳腺癌細(xì)胞進(jìn)入并整合到骨髓的一個(gè)重要因素?;|(zhì)細(xì)胞在骨內(nèi)膜上表達(dá)SDF-1α,并與CXCR4相互作用。有研究表明,SDF-1α趨化因子具有促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231細(xì)胞偽足形成、定向遷移和浸潤(rùn)的作用,而抗CXCR4中和抗體可抵抗該作用;抗CXCR4中和抗體可抑制由MDA-MB-231細(xì)胞靜脈注射誘發(fā)的乳腺癌生長(zhǎng)、肺和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Guise等研究發(fā)現(xiàn)SDF-1與CXCR4之間相互作用,促進(jìn)人干細(xì)胞增殖和遷移到重癥聯(lián)合免疫缺陷病(SCID)小鼠骨髓中,在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移灶中也發(fā)現(xiàn)相似的作用結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)間質(zhì)中成纖維細(xì)胞能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞侵入骨組織,并幫助其形成轉(zhuǎn)移性骨疾病;也有體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞分泌的多聚體蛋白聚糖(syndecan)-1能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖。還有一項(xiàng)研究證明成纖維細(xì)胞通過(guò)依賴(lài)RANKL方式,介導(dǎo)破骨細(xì)胞引起的骨質(zhì)吸收。眾所周知,腫瘤細(xì)胞的生存依賴(lài)于血液循環(huán)為其提供營(yíng)養(yǎng)等必需養(yǎng)分,血管內(nèi)皮細(xì)胞也為腫瘤細(xì)胞生存提供良好的微環(huán)境。骨髓內(nèi)有高密度的微血管,與轉(zhuǎn)移到骨的腫瘤細(xì)胞生存有密切關(guān)系。瞬態(tài)細(xì)胞對(duì)于骨髓形成轉(zhuǎn)移性微環(huán)境也起到一定作用。瞬態(tài)細(xì)胞包括T淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板等,均起源于造血干細(xì)胞。有研究顯示,MDA-MB-231細(xì)胞介導(dǎo)血小板分泌有多種生物學(xué)活性的溶血磷脂酸(LPA)。也有研究顯示,過(guò)表達(dá)LPA及其受體能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移;血小板可與血液循環(huán)內(nèi)腫瘤細(xì)胞相黏附,從而躲避自然殺傷細(xì)胞的免疫監(jiān)視,也可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。另外,T淋巴細(xì)胞能夠表達(dá)RANKL,從而促進(jìn)破骨細(xì)胞形成和激活。3外基質(zhì)蛋白細(xì)胞及其活性物質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤的作用3.1系統(tǒng)前激活劑系統(tǒng)opn乳腺癌細(xì)胞、骨細(xì)胞和骨髓內(nèi)細(xì)胞能夠表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向骨特異轉(zhuǎn)移的骨涎蛋白(BSP)、骨橋蛋白(OPN)和骨黏連蛋白(ON),以參與乳腺癌細(xì)胞向血管外浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移并黏附到骨的過(guò)程。BSP主要由成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞合成,分布在礦化組織中。BSP作為骨細(xì)胞外基質(zhì)參與骨代謝,可與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞表面的整合素αvβ3識(shí)別并結(jié)合,導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞和骨小梁黏附,活化破骨細(xì)胞產(chǎn)生溶骨性骨吸收,促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移進(jìn)程。有研究表明,BSP可激活黏著斑激酶(FAK)相關(guān)信號(hào)通路,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9和MMP-14,提高乳腺癌細(xì)胞侵襲和存活能力。OPN可由成骨細(xì)胞、乳腺上皮細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生。OPN過(guò)表達(dá)可激活MMP-2、MMP-9及尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)等表達(dá),加快細(xì)胞外基質(zhì)降解,促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)骨高轉(zhuǎn)移的乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231細(xì)胞分泌高水平OPN,而在轉(zhuǎn)染乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制因子(BRMS)1的MDA-MB-231細(xì)胞中,OPN表達(dá)明顯減少,骨轉(zhuǎn)移受到抑制。因此,BRMS1可能通過(guò)抑制OPN而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。最近一項(xiàng)研究表明,乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生的OPN能夠促進(jìn)BMSC產(chǎn)生CCL5,同時(shí)BMSC向腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)轉(zhuǎn)變,可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。這進(jìn)一步提示OPN在乳腺癌的轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。ON由成骨細(xì)胞分泌產(chǎn)生,是骨組織中含量豐富的非膠原蛋白之一。ON通過(guò)控制細(xì)胞外基質(zhì)分解與合成,調(diào)節(jié)細(xì)胞因子活性和細(xì)胞形態(tài),協(xié)調(diào)細(xì)胞與外環(huán)境的反應(yīng)。ON與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后,可導(dǎo)致血管通透性增加。經(jīng)ON刺激的MDA-MB-23l細(xì)胞,其MMP活性增強(qiáng),MMP抑制劑(TIMP)表達(dá)水平下調(diào),表明ON可提高乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力。有研究觀察ON對(duì)乳腺癌細(xì)胞遷移的作用,結(jié)果顯示ON能夠增加乳腺癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)力,也能增加乳腺癌細(xì)胞對(duì)玻連蛋白(VN)的化學(xué)趨向性;單純ON并不對(duì)乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生化學(xué)趨向性,即不能直接誘導(dǎo)乳腺癌遷移到骨髓微環(huán)境,但不排除有間接作用。3.2f-和tgf-TGF-β在正常骨基質(zhì)中的含量占第三,由上文提到的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)惡性循環(huán)可知,TGF-β含量雖不是最多,但對(duì)骨轉(zhuǎn)移進(jìn)程起到關(guān)鍵性作用。研究發(fā)現(xiàn),TGF-β可刺激乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生PTHrP,并可調(diào)節(jié)PTHrP,從而進(jìn)一步活化破骨細(xì)胞,促進(jìn)骨吸收;TGF-β也是一種促血管生成因子,參與轉(zhuǎn)移灶新生血管的形成,加速骨轉(zhuǎn)移發(fā)生。BMP屬于TGF-β家族成員(除BMP-1)之一,能誘導(dǎo)特定的間充質(zhì)細(xì)胞,不可逆地分化為軟骨和骨細(xì)胞。BMP誘導(dǎo)成骨與周?chē)h(huán)境密切相關(guān)。有研究顯示,增加乳腺癌患者體內(nèi)BMP表達(dá),也許能夠誘導(dǎo)溶骨性破壞的骨質(zhì)再形成新骨,間接抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲;BMP還能夠抑制MMP-9活性,以抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移。4乳腺癌細(xì)胞間相互作用由以上分析可知,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移過(guò)程復(fù)雜,其中骨內(nèi)微環(huán)境發(fā)揮了
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