卵巢儲備功能及卵巢對控制性超促排卵治療反應(yīng)性評價

卵巢儲備功能及卵巢對控制性超促排卵治療反應(yīng)性評價

卵備功能是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵石的生長、發(fā)育和形成可受卵母細胞歡迎的能力。它包括卵存儲所剩下的卵數(shù)和卵數(shù)，代表女性配子的產(chǎn)生和第二天激素的生成。第一種可以反映女性的繁殖潛力，第二種可以決定女性絕經(jīng)期的年齡。若卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)量減少，卵母細胞質(zhì)量下降，導(dǎo)致生育能力降低或出現(xiàn)過早絕經(jīng)的傾向，稱為卵巢儲備降低。在體外受精-胚胎移植（invitrofertilization-embryotransfer,IVF-ET）治療過程中，卵巢儲備功能降低表現(xiàn)為卵巢對促性腺激素的刺激不敏感，導(dǎo)致卵巢對超排卵反應(yīng)低下或無反應(yīng)。因此，在IVF治療前對卵巢儲備功能作出正確評估，有利于選擇患者并決定每例患者用藥個體化，將有利于提高IVF的臨床妊娠率。目前已提出用于評價卵巢儲備能力的指標有：年齡，基礎(chǔ)卵泡刺激素（folliclestimulatinghormone,FSH），基礎(chǔ)雌二醇（estradiol,E2），黃體生成激素（luteinizinghormone,LH）,FSH/LH比值，氯米芬刺激試驗，促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasinghormoneagonists,GnRHa）刺激試驗，外源性FSH刺激試驗，基礎(chǔ)卵巢體積，卵巢竇卵泡數(shù)等。對抗苗勒管激素（anti-mullerianhormone,AMH）、抑制素B(inhibinB,INHB）及超聲對卵巢儲備功能的預(yù)測作用進行文獻綜述。AMH，又名苗勒管抑制物質(zhì)（Müllerianhormoneinhibitingsubstance,MIS），是轉(zhuǎn)化生長因子β（transforminggrowthfatcor,TGF-β）超家族的一員。在男性，AMH由睪丸間質(zhì)細胞合成，誘導(dǎo)苗勒管的退化；而女性，AMH僅在卵巢表達。在對小鼠的mRNA研究中證實，AMH僅特異性表達在竇前卵泡及小竇卵泡的顆粒細胞上，而不表達在大的竇卵泡以及閉鎖卵泡，在原始卵泡募集階段，AMH抑制始基卵泡的募集，而在優(yōu)勢卵泡的選擇過程中，AMH又降低生長卵泡對FSH的敏感性。有研究證實，AMH在人類卵巢的表達與嚙齒類動物相似，在竇前卵泡及小竇卵泡中表達最強（直徑≤4mm），隨著卵泡的逐漸增大，AMH表達逐漸減少，當卵泡直徑>8mm時，AMH表達幾乎完全消失。這種表達方式顯示，AMH在人類卵泡生長過程中發(fā)揮著重要的作用。在女性出生時，外周血幾乎測不到AMH，性成熟后達最高水平，直至絕經(jīng)期消失。LaMarca等及Tsepelidis等研究證明，AMH在整個月經(jīng)周期的波動極小，呈相對穩(wěn)定狀態(tài)。這意味著臨床上可以在月經(jīng)周期的任一時期取血檢測AMH水平，從而取消對不孕患者月經(jīng)周期的限制。Fanchin等研究表明，在月經(jīng)第3天，血AMH平均值為1.39(0.74～6.40）μg/L。與FSH,LH,E2和INHB相比，其表現(xiàn)出與竇卵泡數(shù)（antralfolliclecount,AFC）更強的相關(guān)性（r=0.74,P<0.0001）。因此，AMH可以作為預(yù)測卵巢年齡的標志物，更好地反映卵巢的儲備功能，從而運用于輔助生殖技術(shù)。在控制性超排卵周期中，血清AMH水平與卵巢的反應(yīng)性密切相關(guān)。在卵巢反應(yīng)性低的不孕患者中，早卵泡期血清AMH(0.947±2）的水平明顯低于卵巢反應(yīng)正常的不孕患者，且AMH水平與獲卵數(shù)（r=0.73,P<0.0001），年齡（r=-0.44,P<0.02）及FSH(r=-0.52,P<0.0001）均呈顯著相關(guān)。Gnoth等最新的研究表明，將AMH1.26μg/L作為臨界值，其對卵巢儲備功能低下的預(yù)測敏感度為97%，當AMH<0.5μg/L時，存在嚴重卵巢儲備功能低下的可能性高達88%。在卵巢早衰的患者中，血AMH明顯低于正常女性。而在多囊卵巢綜合征（polycysticovariansyndrome,PCOS）患者血AMH水平[平均7.6(0.1～40.0）μg/L]較非PCOS患者[平均2.1(0.1～7.1）μg/L]明顯升高。另外，有學者發(fā)現(xiàn)，在AMH,INHB及AFC等指標中，AMH是唯一可預(yù)測妊娠結(jié)局的一項指標。IVF患者排卵前卵泡液的AMH濃度越高，其臨床妊娠率與胚胎種植率就越高。INHB是一種糖蛋白激素，與AMH同屬TGF-β超家族，在卵巢中由中、小竇卵泡的顆粒細胞合成，受FSH調(diào)節(jié)，分泌進入卵泡液，對生殖具有內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌的作用。FSH促使顆粒細胞分泌INHB，而INHB則抑制垂體合成促性腺激素并抑制其向細胞外釋放，其旁分泌與自分泌調(diào)節(jié)作用主要通過增加E2底物的產(chǎn)生而調(diào)節(jié)E2的產(chǎn)生。由于INHB直接反映顆粒細胞的功能并且參與調(diào)節(jié)FSH的合成與分泌，因此，INHB可以作為卵泡質(zhì)量及獲卵數(shù)量即卵巢儲備功能的標志物。Seifer等認為，INHB可作為卵巢儲備功能的直接指標，而垂體分泌的FSH僅為間接指標，卵巢儲備功能減退婦女月經(jīng)第3天INHB的下降先于FSH升高。Seifer等還提出，月經(jīng)第3天血INHB<45ng/L提示卵巢功能下降，在超排卵周期中，獲卵數(shù)及臨床妊娠率均低于基礎(chǔ)INHB>45ng/L者。近年來，更多的研究顯示，超排卵過程中，早卵泡期血清INHB水平的動態(tài)變化對卵巢儲備功能及IVF的結(jié)局的預(yù)測價值，優(yōu)于基礎(chǔ)血清INHB的測定，但從預(yù)測妊娠的角度上講，早卵泡期INHB的水平與E2相比無明顯優(yōu)勢。Fawzy等對照研究發(fā)現(xiàn)，注射促性腺激素第5天INHB水平與成熟卵泡（直徑>14mm）數(shù)、獲卵數(shù)及受精卵數(shù)高度相關(guān)，將INHB400ng/L作為臨界值，其對卵巢反應(yīng)不良的預(yù)測敏感度為92.9%，特異度為97.4%，陽性預(yù)測值為86.7%。促性腺激素與妊娠率的關(guān)系超聲檢查是超排卵過程中監(jiān)測卵巢對促性腺激素反應(yīng)性的一個重要手段，可以監(jiān)測如卵巢體積、竇卵泡數(shù)、卵巢間質(zhì)血流指數(shù)等許多參數(shù)。竇卵泡是成熟卵泡的前體，超聲上的影像是直徑2～10mm的卵泡。竇卵泡的數(shù)量反映了卵巢的儲備能力。在生育能力正常的女性中，竇卵泡數(shù)與生殖年齡（卵巢年齡）的相關(guān)性最為密切。基礎(chǔ)FSH水平正常的不孕患者中，竇卵泡數(shù)是一個良好的預(yù)測卵巢反應(yīng)性及IVF結(jié)局的指標。在開始促排卵前，超聲監(jiān)測少于3個竇卵泡者，在超排周期中促性腺激素用量大，E2峰值低，周期取消率高。Haadsma等最近的研究指出，小竇卵泡（直徑2～6cm）與年齡、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)INHB等呈顯著相關(guān)性。盡管如此，這些研究也指出，用竇卵泡數(shù)來預(yù)測妊娠率仍存在很大困難。卵巢體積反映卵泡數(shù)目的多少及卵巢儲備池的情況。卵巢體積會隨著年齡的增長、卵巢功能衰退而逐漸萎縮。卵巢體積<3cm3，則卵巢對促性腺激素的反應(yīng)性明顯較體積﹥3cm3者差，周期中所用的促性腺激素量大（87.4比53.8,P<0.01），獲卵數(shù)少（6.7比11.0,P<0.05），周期取消率高（52.9%比8.9%，P=0.0001）。除此以外，卵巢基質(zhì)血流峰值流速（peaksystolicvelocity,PSV）也是預(yù)測卵巢反應(yīng)性的一個很好的參數(shù)。始基卵泡沒有單獨的血供，由基質(zhì)血管傳遞營養(yǎng)物質(zhì)和激素。PSV高，卵巢血供豐富，則血循環(huán)中的促性腺激素可以更多地運送到靶細胞，從而促進卵泡的生長，表現(xiàn)為卵巢對促性腺激素的反應(yīng)良好。Zaidi等首先報道PSV與卵巢反應(yīng)性之間的關(guān)系。測量卵泡早期PSV，發(fā)現(xiàn)低反應(yīng)者PSV較低。而Tan則認為用GnRHa2～3周，在垂體充分降調(diào)節(jié)后的卵巢處于相對靜止狀態(tài)，此時卵巢基質(zhì)的血流最低，才真正反映基礎(chǔ)卵巢血流情況。這時PSV才是最重要的，也是唯一的卵巢反應(yīng)性的單獨預(yù)報因子。認為除外年齡因素外，當PSV≥10cm/s時，成熟卵子數(shù)及臨床妊娠率都較高。Engmann等的研究也得出相似結(jié)論，基礎(chǔ)FSH值正常的不孕患者，PSV≥10cm/s者較PSV<10cm/s者獲卵數(shù)明顯提高（11.0比5.5）；且在匹配年齡、基礎(chǔ)FSH水平后觀察到PSV每增加1cm/s，成熟卵泡的獲取率增