2型糖尿病患者血管事件的研究進(jìn)展

2型糖尿病患者血管事件的研究進(jìn)展

此時(shí)，根據(jù)醫(yī)學(xué)原理，高血壓藥物的臨床試驗(yàn)無疑是指導(dǎo)臨床治療和制定相關(guān)指南的不可或缺的證據(jù)，并為高血壓現(xiàn)代診斷和治療的概念得到了有益的促進(jìn)。而且這一趨勢(shì)方興未艾,每年都有新的臨床研究結(jié)果發(fā)布,幾近成為了許多重要會(huì)議的壓軸戲。隨之而來的,就是對(duì)這些研究的討論、解讀、傳播等。面對(duì)這一景象,冷靜、客觀、全面、公正地看待研究結(jié)果也越來越顯得必要。1adrence試驗(yàn)在費(fèi)用可負(fù)擔(dān)的情況下,為了減少陰性結(jié)果的可能性,最近發(fā)表的研究不僅要樣本量足夠大、內(nèi)容簡單,而且要有較高的事件發(fā)生率。因此,入選糖尿病、靶器官損害或既往有心血管病史等高危患者成為了一種手段。而且糖尿病治療和血管保護(hù)行動(dòng):培哚普利吲達(dá)帕胺片(百普樂)與格列齊特緩釋片(達(dá)美康)對(duì)照評(píng)估試驗(yàn)(actionindiabetesandvasculardisease:preteraxanddiamicron-controlledevaluationtrial,ADVANCE)、替米沙坦單獨(dú)和與雷米普利聯(lián)用的全球終點(diǎn)試驗(yàn)(ongoingtelmisartanaloneandincombinationwithramiprilglobalendpointtrial,ONTARGET)和其他血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)相關(guān)試驗(yàn)均排除了不能耐受ACEI和依從性差的患者;不耐受ACEI的心血管疾病患者應(yīng)用替米沙坦的隨機(jī)評(píng)價(jià)研究(telmisartanrandomizedassessmentstudyinangiotensinconvertingenzymeintolerantsubjectswithcardiovasculardisease,TRANSCEND)入選的均是不耐受ACEI的患者,并且排除了對(duì)替米沙坦依從性差或者出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者。顯而易見,這些試驗(yàn)結(jié)果僅適用于那些與受試者特征相似的患者。ADVANCE的主要目的是評(píng)價(jià)ACEI和利尿劑常規(guī)合用對(duì)2型糖尿病患者血管事件的影響。與安慰劑組相比,接受活性藥物治療的患者平均收縮壓下降5.6mmHg,舒張壓下降2.2mmHg。治療組一級(jí)終點(diǎn)(大血管+小血管)事件相對(duì)危險(xiǎn)性降低了9%(P=0.04);大血管事件[HR0.92;P=0.16]和小血管事件(HR0.91;P=0.16)的下降幅度相似,均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;全因死亡和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)事件的HR分別為0.86(P=0.03)和0.86(P=0.02)。就絕對(duì)獲益而言,為了預(yù)防1例血管事件、1例死亡或1例冠心病事件,分別需要66(95%CI34～1068)、79(95%CI43～483)或75(95%CI41～453)名患者治療5年。如果由此得出,不論起始血壓水平或輔助治療如何,糖尿病患者常規(guī)使用培多普利和吲達(dá)帕胺固定復(fù)方制劑可以減少死亡以及主要大血管或小血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)性,可能會(huì)導(dǎo)致外推過度。因?yàn)锳DVANCE試驗(yàn)中兩組患者收縮壓差異大部分系因安慰劑組收縮壓增高(從137升至140mmHg),而并非活性藥物治療組收縮壓下降(從137降至136mmHg)所致。此外,ADVANCE沒有證明聯(lián)合治療比傳統(tǒng)的逐漸增加降壓藥物劑量、換用其它藥物或者聯(lián)合使用不同類別藥物獲益更大,而且為了預(yù)防1例事件所需治療的患者人年數(shù)的可信區(qū)間太寬。因此,臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)關(guān)注的不是停止糖尿病患者的降壓治療而是強(qiáng)化治療直至血壓達(dá)標(biāo)2收縮壓與高血壓的關(guān)系收縮期高血壓患者應(yīng)用聯(lián)合治療避免心血管事件發(fā)生(avoidingcardiovasculareventsthroughcombinationtherapyinpatientslivingwithsystolichypertension,ACCOMPLISH)試驗(yàn)旨在評(píng)價(jià)ACEI(貝那普利)+二氫吡啶類鈣拮抗劑(氨氯地平)合用是否比ACEI(貝那普利)+利尿劑(氫氯噻嗪)更能減少心血管事件,結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者相對(duì)危險(xiǎn)性減少19.6%(P<0.01),但絕對(duì)危險(xiǎn)性僅下降了2.2%。氨氯地平聯(lián)合治療組收縮壓較對(duì)照組低0.9mmHg,舒張壓低1.1mmHg,這個(gè)0.9或者1.1也許從研究上有意義,但是在臨床價(jià)值上可能意義不大。但鑒于事件差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,解釋結(jié)果時(shí)考慮為有“降壓之外”的獲益。大型前瞻性觀察研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明,收縮壓小幅度變化即能影響心血管預(yù)后,包括與血壓密切相關(guān)的腦卒中,以及心肌梗死、心力衰竭和左室肥厚。事實(shí)上,縱使各組隨后的血壓水平比較相似,但早期的血壓差值就可使Kaplan-Meier曲線在隨機(jī)后不久就產(chǎn)生分離,致使血壓較低的一組持續(xù)獲益。雖然ACCOMPLISH報(bào)道中沒有提供隨機(jī)后前6月隨藥物劑量逐漸增加血壓變化的詳細(xì)資料,但氨氯地平的作用持續(xù)時(shí)間比氫氯噻嗪長,即使漏服1次仍可維持血壓控制。因此,氨氯地平組患者血壓控制肯定要好于對(duì)照組,這足以解釋ACCOMPLISH的結(jié)果。此外,如果要證明鈣拮抗劑和ACEI這些新型降壓藥物在預(yù)防腦卒中或心肌梗死方面具有10%～15%降壓以外的保護(hù)作用,則需要對(duì)150000～180000例隨機(jī)患者隨訪3～5年。可見對(duì)于“降壓之外”的獲益也有必要冷靜認(rèn)識(shí)。臨床醫(yī)生應(yīng)讀懂臨床試驗(yàn),讀活臨床試驗(yàn),更要合理地應(yīng)用到臨床實(shí)踐。所以不僅僅要關(guān)注研究數(shù)據(jù)本身,而更要關(guān)注整個(gè)醫(yī)療。3高血壓下降的是否參保時(shí)再發(fā)腦卒中危險(xiǎn)為了更好地說明腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑預(yù)防腦卒中再發(fā)的作用,一項(xiàng)薈萃研究分析了10項(xiàng)試驗(yàn),結(jié)果表明降壓治療預(yù)防再發(fā)腦卒中的OR值為0.78(P=0.0007)。治療藥物中包含利尿劑的試驗(yàn)匯總后的OR為0.63(P<0.01),而治療以腎素系統(tǒng)抑制劑(包括阿替洛爾、培哚普利、雷米普利、坎地沙坦或替米沙坦)為主的試驗(yàn)匯總的OR值僅為0.93(P=0.086)。加權(quán)收縮壓下降幅度,在4項(xiàng)涉及利尿劑的研究中平均為9.6mmHg,在6項(xiàng)有關(guān)腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的研究中平均為4.0mmHg,全部研究匯總的結(jié)果顯示平均值為5.1mmHg。薈萃分析表明,再發(fā)腦卒中的危險(xiǎn)與血壓下降的加權(quán)相關(guān)系數(shù)為-0.57(P=0.067)。因此,利尿劑與腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑在預(yù)防腦卒中方面的明顯差異(P<0.01)可能與利尿劑降壓作用更強(qiáng)有關(guān)。上述結(jié)果不支持使用腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑預(yù)防腦卒中再發(fā)。另外,PRoFESS有6822例患者入選時(shí)收縮壓≤135mmHg,藥物治療組與安慰劑組相比再發(fā)腦卒中的OR為1.04(95%CI0.87～1.25;P=0.63);與此相似,TRANSCEND中有1955例患者在入選時(shí)收縮壓≤133mmHg,他們接受降壓治療后在一級(jí)和二級(jí)復(fù)合終點(diǎn)方面并無獲益;但在腦卒中后降壓治療研究(post-strokeanti-hypertensiontreatmentstudy,PATS)中,913例患者隨機(jī)血壓<140/90mmHg,吲達(dá)帕胺治療后再發(fā)腦卒中的危險(xiǎn)性減少了50%(95%CI-74～-4;P=0.03)。因此,鑒于目前研究結(jié)果并不一致,也不推薦有腦卒中病史但目前血壓正常的患者接受降壓治療。4血管緊張素受體抗劑ONTARGET試驗(yàn)有2個(gè)目的:證明替米沙坦不劣于雷米普利,以及評(píng)價(jià)替米沙坦與雷米普利聯(lián)合治療是否優(yōu)于單用雷米普利;納入了冠心病、外周動(dòng)脈病、腦血管病的高危患者或者具有終末器官損傷的糖尿病患者。入選了ONTARGET但不能耐受ACEI的患者參加了TRANSCEND。在TRANSCEND試驗(yàn)中,與安慰劑組相比,替米沙坦組收縮壓/舒張壓降低了4.0/2.2mmHg,替米沙坦組一級(jí)終點(diǎn)為15.7%,安慰劑組為17.0%(HR0.92;P=0.22);復(fù)合二級(jí)終點(diǎn),替米沙坦組為13.0%,安慰劑組為14.8%(HR0.76;95%CI0.76～1.00),未校正P值為0.048,校正后為0.068。TRANSCEND入選期左室肥厚罹患率為12.7%,替米沙坦組治療2年和5年后的病變程度(分別為10.5%和9.9%)均輕于安慰劑組(分別為12.7%和12.8%),整個(gè)隨訪期OR為0.79(P=0.0017)。TRANSCEND和ONTARGET這兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果似乎有助于消除血管緊張素受體拮抗劑不能減少心肌梗死的顧慮;但實(shí)際結(jié)果并非如此。多項(xiàng)試驗(yàn)表明血管緊張素受體拮抗劑防止冠脈并發(fā)癥的作用可能不如安慰劑、β受體阻滯劑、利尿劑或鈣拮抗劑(氨氯地平)。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧對(duì)26項(xiàng)有關(guān)ACEI和血管緊張素受體拮抗劑與安慰劑或其他藥物比較的試驗(yàn)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),兩種腎素系統(tǒng)抑制劑預(yù)防心肌梗死的療效與降壓作用有關(guān),但是ACEI明顯具有降壓以外的保護(hù)作用,而血管緊張素受體拮抗劑則否(9%對(duì)-8%;P=0.002)。目前尚無ACEI和血管緊張素受體拮抗劑在心肌梗死一級(jí)預(yù)防方面的頭對(duì)頭研究資料,因此高血壓或高危者如果能耐受ACEI,仍然可作為首選來保護(hù)心血管。5新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)性一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析評(píng)價(jià)了各類降壓藥物作為初始治療時(shí)新發(fā)糖尿病發(fā)生率,與利尿劑相比,安慰劑的OR為0.77(P=0.009),β受體阻滯劑為0.90(P=0.30),鈣拮抗劑為0.75(P=0.002),ACEI為0.67(P<0.01),血管緊張素受體拮抗劑為0.57(P<0.01)。一項(xiàng)高血壓患者前瞻性觀察研究(中位隨訪時(shí)間:6年)顯示,在前期治療并不引起混雜的患者中,新發(fā)糖尿病和基線時(shí)已有糖尿病具有相似的心血管危險(xiǎn)性;然而降壓調(diào)脂治療預(yù)防心臟事件試驗(yàn)(antihypertensiveandlipid-loweringtreatmenttopreventheartattacktrial,ALLHAT,隨訪4.9年)、纈沙坦抗高血壓長期應(yīng)用評(píng)價(jià)研究(valsartanantihypertensivelong-termuseevaluation,VALUE,4.2年)和盎格魯-斯堪的納維亞心臟終點(diǎn)試驗(yàn)(Anglo-scandinaviancardiacoutcomestrial,ASCOT,5.5年)都未發(fā)現(xiàn)新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)性明顯升高。假設(shè)老藥治療5年的絕對(duì)危險(xiǎn)性約為10%,新藥的相對(duì)益處約為30%,那么新藥治療約1000例患者1年可以避免約6例醫(yī)源性糖尿病。對(duì)于這個(gè)結(jié)果應(yīng)當(dāng)慎重解釋,因?yàn)樵擁?xiàng)薈萃分析納入的大多數(shù)試驗(yàn)都沒把新發(fā)糖尿病作為預(yù)設(shè)終點(diǎn),隨訪期相對(duì)較短,而且某些試驗(yàn)是以利尿劑或β受體阻滯劑為參比對(duì)象的。PRoFESS和TRANSCEND將糖尿病預(yù)設(shè)為二級(jí)終點(diǎn),參比對(duì)象是安慰劑。在PRoFESS中,替米沙坦組隨機(jī)后新發(fā)糖尿病的患者為1.70%,安慰劑組為2.08%(HR0.82;95%CI0.65～1.04;P=0.10);在TRANSCEND中,替米沙坦組臨床診斷新發(fā)糖尿病的患者為11.0%,安慰劑組為12.8%(HR0.85;95%CI0.71～1.02;P=0.081)。根據(jù)PRoFESS和TRANSCEND結(jié)果推測,與對(duì)代謝影響中性的藥物(安慰劑)相比,患者1000例接受血管緊張素受體拮抗劑治療1年僅可防止2例新發(fā)糖尿病。然而這兩項(xiàng)試驗(yàn)新發(fā)糖尿病的HR都包括1,不能排除替米沙坦缺乏預(yù)防醫(yī)源性糖尿病的可能。在雷米普利與羅格列酮治療減少糖尿病發(fā)病的評(píng)估(diabetesreductionassessmentwithramiprilandrosiglitazonemedication,DREAM)試驗(yàn)中,雷米普利≤15mg/d與安慰劑相比并不減少空腹血糖受損患者的糖尿病發(fā)生率。因此最近試驗(yàn)證據(jù)沒有改變?cè)?005年一篇綜述中提到的結(jié)論,即當(dāng)前沒有一種(降壓)藥物可用于預(yù)防糖尿病。6代次性腦卒中interpersonal如果研究報(bào)告不可用、不可及,則不可能對(duì)臨床醫(yī)生和患者提供幫助。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該解釋臨床試驗(yàn)產(chǎn)生各種偏倚或誤差的原因、結(jié)果多樣性的相關(guān)危險(xiǎn)以及研究結(jié)果的可推廣性(外在效度)。如果不同的利益相關(guān)者,如藥物生產(chǎn)商,將自身價(jià)值觀摻加到臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和結(jié)果的解釋中,將會(huì)產(chǎn)生明顯的偏倚;而且主辦者和研究人員也容易傾向于他們最想得到的結(jié)果。過度解釋大型試驗(yàn)中復(fù)合終點(diǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果或處于臨界的值將研究結(jié)果推廣至與入選標(biāo)準(zhǔn)不同的人群,把療效不顯著解釋為作用一般,均有可能導(dǎo)致理解不全面。臨床醫(yī)生有可能在讀了這些“小受益而大效果”的結(jié)果后改變他們的處方,這樣患者未必能得到最有效的治療。最近Califf等對(duì)如何增加臨床研究的透明度以及如何協(xié)調(diào)商業(yè)和社會(huì)的利益提出了一些建議,此外建議應(yīng)當(dāng)將臨床試驗(yàn)的主數(shù)據(jù)庫及其統(tǒng)計(jì)學(xué)資料存放在非營利性研究機(jī)構(gòu),該機(jī)構(gòu)的首要任務(wù)是為公眾利益服務(wù),而不是給股東返利。臨床研究應(yīng)更關(guān)注那些能為患者帶來更大獲益的實(shí)際問題,而不是比較降壓藥物的劣效性或?qū)で筮@些藥物的降壓外作用。呼吁建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),由專門機(jī)構(gòu)以中立的態(tài)度、公開透明的流程、客觀公正地解讀與評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)避免誤導(dǎo)廣大醫(yī)生高齡高血壓患者試驗(yàn)(hypertensionintheveryelderlytrial,HYVET)研究旨在探討高齡高血壓患者(≥80歲)是否也應(yīng)進(jìn)行降壓治療。其中11.8%的患者有心血管病史,排除了身體虛弱的高齡患者,入選患者用了6年時(shí)間,中位隨訪時(shí)間僅1.8年。盡管結(jié)果發(fā)現(xiàn)降壓治療可使致死性和非致死性腦卒中減少30%、致死性腦卒中減少39%、全因死亡減少21%、心血管死亡減少23%、心力衰竭減少64%,似乎有助于消除高齡患者降壓治療可以預(yù)防腦卒中但會(huì)增加死亡率的顧慮,但為了避免1例死亡或1例腦卒中分別需要高齡患者49和94例治療2年。雖然就預(yù)防而言,治療94例是一個(gè)可以接受的數(shù)字,但假使腦卒中發(fā)生率低,這些數(shù)字可能還會(huì)增大。因此,高齡患者是否應(yīng)當(dāng)進(jìn)行降壓治療仍是一個(gè)值得商榷的臨床問題。腦卒中二級(jí)預(yù)防有效性試驗(yàn)(preventionregimenforeffectivelyavoidingsecondstrokestrial,PRoFESS)納入了近期發(fā)生過缺血性腦卒中的患者20332例,從腦卒中到隨機(jī)的中位時(shí)間為15d,平均隨訪2.5年。結(jié)果顯示,與安慰劑相比,替米沙坦使收縮壓下降了3.8mmHg,舒張壓下降了2.0mmHg;替米沙坦組有880人再發(fā)腦卒中,占8.7%,安慰劑組為934人,占9.2%(替米沙坦與安慰劑的HR為0.95;P=0.23);替米沙坦組有1367人發(fā)生主要心血管事件,占13.5%,安慰劑組為1463人,占14.4%