氨基糖苷類藥物不良反應(yīng)的文獻(xiàn)計(jì)量分析

氨基糖苷類藥物不良反應(yīng)的文獻(xiàn)計(jì)量分析

氨基糖苷類抗生素的濃度較低，副作用較常見(jiàn)，這是限制其臨床應(yīng)用的重要原因。本文用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法對(duì)近十年國(guó)內(nèi)公開(kāi)報(bào)道的氨基糖苷類在兒科的不良反應(yīng)及合理應(yīng)用進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì),報(bào)告如下。1合理應(yīng)用及不良反應(yīng)文獻(xiàn)及文獻(xiàn)類型查得1995年至2001年氨基糖苷類抗生素不良反應(yīng)及合理應(yīng)用文獻(xiàn)計(jì)35篇,其中2000～2001年20篇,占50%以上,提示這一問(wèn)題近年引起了人們的注意。合理應(yīng)用及不良反應(yīng)文獻(xiàn)以新的氨基糖苷類為主,結(jié)果見(jiàn)表1。嚴(yán)重不良反應(yīng)情況見(jiàn)表2。2糖苷類促進(jìn)神經(jīng)毒性的藥物檢測(cè)主要損害腎小管上皮細(xì)胞,臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、紅細(xì)胞尿等,而尿量不減少,嚴(yán)重者可致氮質(zhì)血癥,腎功能減退等,其損害程度與劑量大小、療程長(zhǎng)短成正比,尿液變化一般在用藥后3～6天發(fā)生,大多數(shù)為可逆性,應(yīng)注意及時(shí)停藥。氨基糖苷類抗生素均可發(fā)生,但不同藥物對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)選擇損害部位有所不同。臨床表現(xiàn)可分為:耳蝸神經(jīng)損害,多見(jiàn)于卡那霉素、阿米卡星、新霉素、巴龍霉素等;前庭損害,多見(jiàn)于鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素。但這些并非絕對(duì)的,毒性反應(yīng)的程度和發(fā)生率與劑量及療程大致成正相關(guān)。氨基糖苷類引起耳毒性各家報(bào)道不一,可能是檢測(cè)儀器靈敏度不同的結(jié)果。各種氨基糖苷類抗生素均可出現(xiàn)神經(jīng)肌肉麻痹作用,這一現(xiàn)象雖然少見(jiàn),但是有潛在的嚴(yán)重性。氨基糖苷類對(duì)神經(jīng)肌肉阻斷作用:新霉素>鏈霉素>卡那霉素或阿米卡星>慶大霉素或妥布霉素。鏈霉素可引起粒細(xì)胞缺乏癥,卡那霉素、慶大霉素可引起白細(xì)胞減少。應(yīng)用鏈霉素或慶大霉素而引起過(guò)敏性休克甚至最后死亡者并不罕見(jiàn)。鏈霉素等還可引起藥熱、皮疹、蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等。3新生兒患者的耳毒性兒童特別是新生兒是處在迅速生長(zhǎng)發(fā)育特殊階段的機(jī)體,具有獨(dú)特的生理特點(diǎn)。其器官系統(tǒng)尚不完善,體內(nèi)處置藥物的能力和方式與成人不同,因而對(duì)藥物具有特殊的反應(yīng)性,藥物不良反應(yīng)也有其特殊性。新生兒細(xì)胞外液容積大,約占體重的45%,藥物分布于細(xì)胞外液后,其排泄相對(duì)緩慢,致藥物的生物半衰期延長(zhǎng)。腎功能發(fā)育不成熟使主要由腎臟排泄的抗生素排泄減少,使血藥濃度增高和藥物半衰期延長(zhǎng)。新生兒在30天內(nèi)腎功能發(fā)育不斷趨于完備,因此對(duì)不同日齡新生兒,早產(chǎn)兒必須測(cè)定不同時(shí)期的血藥濃度以計(jì)算給藥計(jì)量和間隔期;否則可使藥物毒性增加。氨基糖苷類抗生素對(duì)腎臟損害的不良反應(yīng)尤為突出,特別是慶大霉素。在5個(gè)品種47例嚴(yán)重不良反應(yīng)中就有25例腎損害,并有17例因腎損害致死。這是因?yàn)閼c大霉素進(jìn)入體內(nèi)后,約90%經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò),其中小部分從尿中被吸收,通過(guò)胞飲作用積聚于腎皮質(zhì)的近曲小管內(nèi)(腎皮質(zhì)中,氨基糖苷類濃度比血藥濃度高出5倍～20倍)。隨著用藥劑量增加,積聚逐漸增加,而排泄卻緩慢,應(yīng)用10天以上易發(fā)生腎毒性。故應(yīng)用該藥時(shí)應(yīng)注意限速、限量、注意監(jiān)測(cè)腎臟功能和血藥濃度。兒童肝病時(shí)應(yīng)用氨基糖苷類易產(chǎn)生腎毒性。因肝功能損害導(dǎo)致腎血管收縮,腎血流量減低,刺激腎素—血管緊張素系統(tǒng)所致。腎毒性作用,其中以新霉素最強(qiáng),卡那霉素及阿米卡星之次,慶大霉素、妥布霉素、鏈霉素較輕,奈替米星、核糖霉素和異帕米星具有輕微毒性。迄今尚無(wú)可靠的方法防止或預(yù)測(cè)氨基糖苷類引起的腎毒性和耳毒性的發(fā)生。對(duì)于腎功能不全的嬰幼兒,應(yīng)進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè),調(diào)整給藥方案。氨基糖苷類抗生素耳毒性與年齡、遺傳有關(guān),也與體內(nèi)的金屬離子、耳蝸內(nèi)第二信使、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、自由基、線粒體功能等有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明胚胎后期,幼兒期對(duì)氨基糖苷類敏感,可能是由于胎盤(pán)通透性增加,藥物進(jìn)入胎體有關(guān),也可能是母體腎功能受損,不易排除藥物易于迷路聚集,跟內(nèi)耳親和力強(qiáng)有關(guān)。幼年易發(fā)生耳中毒可能與耳蝸的發(fā)育有關(guān),也可能與腎未成熟或腎功能低下有關(guān)。臨床資料表明氨基糖苷類能通過(guò)胎盤(pán),對(duì)胎兒有潛在的耳毒性,因此孕婦要禁用此類藥物。兒童很難反應(yīng)出藥物早期中毒的指征,要嚴(yán)格計(jì)算劑量并及時(shí)測(cè)定血藥濃度。氨基糖苷類耳毒性為母系遺傳,具有交叉易感性,有血緣關(guān)系的成員應(yīng)用任何一種氨基糖苷類藥物發(fā)生中毒性耳聾的可能性比一般人大得多,因此臨床使用時(shí)要仔細(xì)詢問(wèn)此類藥中毒家族史,同時(shí)要避免與其他耳毒性藥物如順鉑、利尿酸、呋喃苯胺酸等合用,以免耳毒性增加。許多研究表明線粒體核糖可能是氨基糖苷類的靶部位,家族性氨基糖苷類高敏性與毛細(xì)胞線粒功能障礙引起的特異性基因突變有關(guān)。該突變是人體對(duì)氨基糖苷類致聾遺傳易感性的分子基礎(chǔ),它與此類藥共同作用造成耳聾。沒(méi)有氨基糖苷類高敏感家族史的正常個(gè)體,大量應(yīng)用該類藥出現(xiàn)耳聾性也是由于線粒體功能異常所致。由于線粒體參與ATP的生成,而ATP又是維持毛細(xì)胞及血管紋細(xì)胞Na+、K+、Ca2+平衡所需,線粒體功能異常必然導(dǎo)致ATP生成減少,從而破壞紋狀體血管,內(nèi)淋巴和毛細(xì)胞自身的離子平衡狀態(tài),使細(xì)胞內(nèi)Ca2+過(guò)度積聚,引起細(xì)胞死亡。氨基越多則毒性越大。耳毒性的發(fā)生率為新霉素>卡那霉素>阿米卡星>西梭霉素>慶大霉素>妥布霉素>鏈霉素。第二信使是細(xì)胞傳遞光、化學(xué)、機(jī)械刺激等外來(lái)信息到細(xì)胞內(nèi)發(fā)生反應(yīng)的一類物質(zhì),它包括鈣、鈣調(diào)素、環(huán)磷腺苷(cAMP)、環(huán)鳥(niǎo)腺苷(cGMP)、一氧化氮(NO)、三磷酸肌醇(IP3)等。細(xì)胞內(nèi)游離鈣是細(xì)胞生理功能的主要物質(zhì),也是多種受體激活后信息傳遞過(guò)程中的中心環(huán)節(jié)。鈣與耳蝸的許多生理功能有關(guān):如聲電轉(zhuǎn)化、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等。因此維持耳蝸中鈣穩(wěn)定,對(duì)于耳蝸生理功能有很大的作用。Pickreu等證明氨基糖苷類耳毒性發(fā)生后,耳蝸組織的cGMP、cAMP的含量發(fā)生變化,揭示這兩者可能與耳毒性的發(fā)生有關(guān)。多磷酸肌醇可與膜結(jié)合Ca2+竟?fàn)?這就使Ca2+代謝紊亂導(dǎo)致細(xì)胞毒性反應(yīng)。NO是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì),據(jù)報(bào)道它與許多疾病的發(fā)生都有密切的關(guān)系。目前研究證明NO也是聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的一種重要的生物活性物質(zhì),它作為第二信使系統(tǒng)對(duì)耳內(nèi)突觸生理病理方面均有重大影響,NO可使血小板中cGMP水平升高,導(dǎo)致胞漿Ca2+暫時(shí)貯存,從而具有調(diào)節(jié)Ca2+的自身穩(wěn)定作用,此外NO還具有細(xì)胞毒作用,它能抑制與細(xì)胞呼吸和DNA復(fù)制有關(guān)的關(guān)鍵酶的活性,使呼吸鏈的正常功能受到抑制。耳蝸內(nèi)NO的含量增高會(huì)提高耳蝸組織的cGMP,丙二醛(MDA)的含量,引起脂質(zhì)過(guò)氧化,從而造成細(xì)胞損傷,還造成聽(tīng)神經(jīng)損傷。Posrma等提出葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝障礙是細(xì)胞壞死的原因。并研究了妥布霉素對(duì)外毛細(xì)胞的糖原濃度的影響,發(fā)現(xiàn)糖原儲(chǔ)存量最多的區(qū)域(如頂回),在用藥期間糖原含量增多,結(jié)果證明,不僅葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生改變,而且它的代謝也發(fā)生改變。K+、Na+是生物體內(nèi)兩種重要的離子,正常的K+、Na+代謝是維持機(jī)體正常功能的前體。實(shí)驗(yàn)證明氨基糖苷類可影響Na+/K+ATP酶的活性,使細(xì)胞內(nèi)外K+、Na+代謝功能障礙,滲透梯度不能保持正常,引起內(nèi)耳毛細(xì)胞損害。Gersdorf認(rèn)為耳蝸為體內(nèi)含鋅量較高的器官。鋅與碳酸酐酶活性有關(guān),后者可直接影響內(nèi)淋巴液pH值,因此鋅與內(nèi)淋巴電解質(zhì)及酸堿平衡有重要關(guān)系。缺鋅時(shí)可抑制Na+/K+ATP酶活性,使Na+/K+交換率改變,這可能與內(nèi)耳毛細(xì)胞損害有關(guān)。低鋅時(shí)還可能抑制毛細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)解蛋白功能,造成Ca2+蓄積中毒。而高鋅也可能引起氨基糖苷類中毒。鎂是酶的激活劑,體內(nèi)所有的產(chǎn)能(氧化磷酸化)與耗能反應(yīng)(肌肉收縮)均依賴鎂。Gunther等發(fā)現(xiàn)缺鎂可能增加細(xì)胞對(duì)慶大霉素的吸收,從而增加慶大霉素耳中毒。鐵是體內(nèi)含量最多的元素,控制著機(jī)體內(nèi)重要的氧化、還原、水解和能量代謝過(guò)程,參與神經(jīng)介質(zhì)的合成與分解。鐵低引起聽(tīng)力損害可能與生物膜過(guò)氧化損傷導(dǎo)致聽(tīng)神經(jīng)損傷有關(guān)。Xu等研究發(fā)現(xiàn)慶大霉素耳毒性與外淋巴鐵含量升高有關(guān),可能是慶大霉素?fù)p傷了內(nèi)耳的膜性結(jié)構(gòu),使鐵的“隔室封閉”破壞生成新的自由基,導(dǎo)致代謝障礙。Song等提出氨基糖苷類可與鐵元素結(jié)合成Fe-AmAn復(fù)活物,其可以促進(jìn)新自由基的生成,因而造成耳蝸的損害。人體在正常的生理?xiàng)l件下可產(chǎn)生少量的自由基,其主要成分為活性氧自由基與脂質(zhì)自由基兩大類。常見(jiàn)的自由基毒性反應(yīng)是脂質(zhì)過(guò)氧化(Lpo),它可以使細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能發(fā)生損壞性變化,引起細(xì)胞膜的受體、酶、流動(dòng)性和通透性受損。通透性的增強(qiáng)又引起細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)蛋白,酶蛋白功能障礙,損傷線粒體膜,導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝紊亂,呼吸鏈?zhǔn)軗p,氧化磷酸化脫偶聯(lián);損傷DNA、RNA并抑制它們的合成。脂質(zhì)過(guò)氧化的分解產(chǎn)物MDA、乙烷等無(wú)具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用,可引起核糖體、線粒體的嚴(yán)重?fù)p傷。在人體正常代謝的情況下,耳蝸存在著自由基清除系統(tǒng)。趙玉林等研究發(fā)現(xiàn)卡那霉素耳中毒時(shí)耳蝸組織中氧自由基反應(yīng)代謝產(chǎn)物MDA含量明顯增高。4氨基糖苷類藥物4.1氨基糖苷類是一類毒性較強(qiáng)的藥物,不宜作為輕中度感染或尿路感染的首選藥物,也不宜作為門(mén)診一線用藥。4.2應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥,全面考慮臨床診斷、致病菌種、藥物敏感實(shí)驗(yàn)、藥物的抗菌作用及副作用等各種因素,注意用藥劑量、給藥方法與療程,應(yīng)避免高濃度、大劑量、快速給藥。避免濫用,強(qiáng)調(diào)綜合治療的重要性。4.3氨基糖苷類的療程不宜超過(guò)兩周,應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)聽(tīng)力、前庭功能、尿常規(guī)及腎功能,上述各項(xiàng)檢查如出現(xiàn)異常,應(yīng)即刻減量或停藥。4.4用藥過(guò)程中應(yīng)注意肝腎功能及耳功能,發(fā)現(xiàn)一些臨床癥狀,要能判斷是藥物所誘發(fā)的新疾病,還是原疾病的加重,要注意鑒別診斷,采取有力措施。4.5六歲以下兒童應(yīng)慎用氨基糖苷類抗生素。4.6注意詢問(wèn)患者有無(wú)耳聾家族史,對(duì)母親親屬尤應(yīng)仔細(xì)查詢。4.7氨基糖苷類可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒循環(huán),從而可引起先天性耳聾,因此,孕婦應(yīng)禁用氨基糖苷類抗生素。4.8應(yīng)緊緊圍繞合理用藥而加強(qiáng)臨床藥學(xué)研究,開(kāi)展抗生素血藥濃度監(jiān)測(cè)工作,同時(shí)應(yīng)重視藥敏工作,指導(dǎo)臨床用藥?？傊?在應(yīng)用氨基糖苷類抗生素藥物的基礎(chǔ)上,加強(qiáng)對(duì)其不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí),開(kāi)展藥物不良反應(yīng)的監(jiān)察工作,為臨床更好地合理用藥提供可靠依據(jù),從而達(dá)到預(yù)防和盡量減少藥物不良反應(yīng)的目的。2.1腎毒性2.2耳毒性2.3神經(jīng)肌肉鞘法2.4活血化瘀系統(tǒng)的毒性反應(yīng)2.5過(guò)敏休克2.6其他3.1病理特點(diǎn)及兒童活動(dòng)學(xué)