腦運(yùn)動與非軀體性活動關(guān)系的研究進(jìn)展

腦運(yùn)動與非軀體性活動關(guān)系的研究進(jìn)展

一般來說，小腦是皮層下的運(yùn)動調(diào)節(jié)中心。在過去的10年研究中，不僅具有經(jīng)典的身體運(yùn)動調(diào)節(jié)功能，還可以參與身體的非體活動調(diào)節(jié)，這在身體某些高級神經(jīng)活動和身體-內(nèi)臟功能的整合中起著重要作用。小腦參與調(diào)節(jié)的非軀體性活動包括學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知、語言、內(nèi)臟活動等諸多方面,本文僅就其參與內(nèi)臟活動調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展作扼要綜述。1腦梗死超早期神經(jīng)元直接映射胃腸活動由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)部分參與調(diào)控。除下丘腦、腦干及一些皮層結(jié)構(gòu)之外,作為軀體運(yùn)動調(diào)節(jié)中樞的小腦也參與對胃腸功能的調(diào)節(jié)。上世紀(jì)70年代對貓的一些研究發(fā)現(xiàn),切除小腦的某些部分可引起胃潰瘍,而切除包括小節(jié)在內(nèi)的部分小腦可消除由運(yùn)動引起的惡心癥狀(motionsickness);并且,小腦頂核(fastigialnucleus)可以通過調(diào)節(jié)交感和迷走神經(jīng)的電活動增強(qiáng)或抑制胃及十二指腸的運(yùn)動。較近的行為學(xué)研究進(jìn)一步揭示小腦參與對攝食活動的調(diào)節(jié),例如:毀損小腦皮層可引起動物攝食行為變化、營養(yǎng)利用障礙和體重降低。這些意料之外的發(fā)現(xiàn)促使人們開始研究小腦參與上述內(nèi)臟活動調(diào)節(jié)的神經(jīng)通路及其機(jī)制。近十年來神經(jīng)解剖學(xué)研究的一個(gè)重要進(jìn)展,是揭示了小腦與下丘腦之間存在著雙向、直接的纖維聯(lián)系,即小腦-下丘腦投射(cerebellohypothalamicprojections)和下丘腦-小腦投射(hypothalamocerebellarprojections),從而構(gòu)成小腦-下丘腦神經(jīng)環(huán)路(Fig1)。其中,小腦-下丘腦直接投射起源于小腦的三個(gè)深部核團(tuán)(頂核、間位核和齒狀核),上行投射到下丘腦的外側(cè)區(qū)、背側(cè)區(qū)、后側(cè)區(qū)、腹內(nèi)側(cè)核、背內(nèi)側(cè)核和室旁核等處,而這些下丘腦核團(tuán)也相應(yīng)地發(fā)出直接纖維投射到小腦皮層和三個(gè)小腦深部核團(tuán)(下丘腦-小腦直接投射)。新近的電生理學(xué)研究證明,小腦和下丘腦可以通過這種相互的投射影響對方神經(jīng)元的活動。由于下丘腦是調(diào)節(jié)內(nèi)臟活動的高級中樞,因此推測小腦很可能通過這一雙向、直接的神經(jīng)環(huán)路參與胃腸活動、攝食活動及其他內(nèi)臟活動的調(diào)節(jié)。我們先前的工作發(fā)現(xiàn),電刺激貓或大鼠的小腦頂核和間位核(interposednucleus)可影響下丘腦外側(cè)區(qū)(lateralhypothalamicarea,LHA)、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核(ventromedialhypothalamicnucleus,VMN)和下丘腦室旁核(溫云卿等、朱景寧等,待發(fā)表資料)神經(jīng)元的電活動,并且頂核和間位核到下丘腦外側(cè)區(qū)和室旁核的這種聯(lián)系主要為單突觸。我們又進(jìn)一步觀察到,在受小腦頂核和間位核傳入影響的LHA與VMN神經(jīng)元中有一些是血糖敏感神經(jīng)元。而Min等和Katafuchi等在大鼠上也獲得了與我們類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。由于LHA與VMN中的血糖敏感神經(jīng)元對動物攝食活動的調(diào)節(jié)起重要的作用,而其中的非血糖敏感神經(jīng)元又與動物的找水和覓食動機(jī)的形成有關(guān),因而上述的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示小腦可以通過小腦-下丘腦投射影響LHA及VMN中血糖敏感神經(jīng)元和非血糖敏感神經(jīng)元的活動,從而參與動物攝食行為的調(diào)節(jié)和攝食動機(jī)的形成。我們最近對大鼠的研究還表明,小腦頂核的傳入與胃迷走神經(jīng)的傳入可在LHA中的同一個(gè)血糖敏感神經(jīng)元上發(fā)生會聚。已經(jīng)知道,迷走神經(jīng)是腸神經(jīng)-腦軸中主要的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ),它可將與攝食相關(guān)的多種胃腸道信息,如胃腸腔的擴(kuò)張和收縮、腸腔內(nèi)容物的化學(xué)成分性質(zhì),以及由十二指腸內(nèi)的食糜刺激釋放的胃腸激素和神經(jīng)遞質(zhì)信息傳入下丘腦(主要是LHA,VMN,室旁核)。因此,這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步說明小腦可以通過小腦-下丘腦投射在機(jī)體的軀體-內(nèi)臟反應(yīng)整合中發(fā)揮重要作用。隨著神經(jīng)影像學(xué)和腦成像技術(shù)的發(fā)展,小腦參與攝食活動調(diào)節(jié)的推斷在人受試者活體腦上得到了進(jìn)一步的證實(shí)。最近的三維磁共振成像(MRI)研究顯示,饑餓將引起下丘腦及小腦第Ⅴ小葉雙側(cè)旁蚓部等腦區(qū)的激活。應(yīng)用功能性磁共振成像(fMRI)技術(shù),Liu等發(fā)現(xiàn)受試者在攝入葡萄糖之后,小腦以及大腦皮層的輔助運(yùn)動區(qū)、軀體感覺區(qū)、扣帶回和眶前區(qū)被立即激活,而這些反應(yīng)卻與由進(jìn)食引起的吞咽動作無關(guān)。此外,Parsons等還發(fā)現(xiàn),靜脈注射高張生理鹽水引起口渴后,受試者小腦的頂核、前葉和后葉的蚓部及旁蚓部均被激活,這一與吞咽動作無關(guān)的反應(yīng)提示小腦亦與找水活動的調(diào)節(jié)相關(guān)。2小腦對心血管活動的調(diào)節(jié)2.1頂核生物測定和頂核降壓反應(yīng)電刺激小腦頂核可有效地升高動脈血壓,這一現(xiàn)象被稱為頂核升壓反應(yīng)(fastigialpressorresponse)。對頂核施以一持續(xù)性串脈沖刺激(持續(xù)約10s),1~2s內(nèi)動物的動脈血壓即呈階梯式地升高,這一反應(yīng)可隨刺激的延續(xù)而持續(xù);當(dāng)刺激終止后,動脈血壓即迅速逐步回落。我們最近的研究揭示,持續(xù)性串脈沖刺激是引起頂核升壓反應(yīng)的基本條件,而短暫的雙脈沖刺激(0.4ms,100Hz,0.1mA,刺激重復(fù)間隔15s)則不能引起這一反應(yīng),說明頂核升壓反應(yīng)是一個(gè)神經(jīng)環(huán)路的募集性反應(yīng)。頂核升壓反應(yīng)廣泛地存在于貓、鼠、兔、狗、猴和人中,但伴隨頂核升壓反應(yīng)發(fā)生的心率變化在不同種屬的動物上則不盡相同,有的表現(xiàn)為心搏加速,有的則表現(xiàn)為心搏減慢。對頂核不同位點(diǎn)的刺激發(fā)現(xiàn),引起升壓反應(yīng)的神經(jīng)元集中于該核團(tuán)的喙端腹外側(cè)區(qū)域,現(xiàn)在認(rèn)為這一反應(yīng)中動脈血壓的升高是由交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的,是脊髓節(jié)前交感神經(jīng)元選擇性激活導(dǎo)致外周阻力增高的結(jié)果。在貓,頂核升壓反應(yīng)還伴有腸系膜、腎和股動脈等處血管阻力的增高和血流量的降低。我們新近的研究表明,電刺激小腦頂核和間位核,在引起大鼠動脈血壓升高的同時(shí)還伴有下丘腦室旁核中壓力感受性反射敏感神經(jīng)元活動的增加,提示上文所述的小腦-下丘腦直接投射通路可能亦與頂核升壓反應(yīng)及心血管活動的調(diào)節(jié)相關(guān)(溫云卿等,待發(fā)表資料)。與電刺激相反,微電泳L-谷氨酸或其他興奮性氨基酸至頂核則不能引起動脈血壓的升高。Chida等發(fā)現(xiàn),注入L-谷氨酸或其穩(wěn)定類似物(如高半胱氨酸或海人藻酸)可劑量依賴且位點(diǎn)特異地引起大鼠動脈血壓及心率的下降,即產(chǎn)生頂核降壓反應(yīng)(fastigialdepressorresponse)。用興奮性毒素選擇性損毀頂核神經(jīng)元后,這一化學(xué)刺激因素誘導(dǎo)的降壓反應(yīng)隨之消失,但升壓反應(yīng)仍可持續(xù)?；谏鲜霈F(xiàn)象的發(fā)現(xiàn),考慮到電刺激小腦頂核不僅興奮核團(tuán)神經(jīng)元,還可能同時(shí)興奮投射至頂核的傳入神經(jīng)纖維末梢、穿越頂核的路過神經(jīng)纖維或鄰近頂核的神經(jīng)纖維,因此有作者認(rèn)為頂核升壓反應(yīng)與頂核降壓反應(yīng)具有不同的發(fā)生機(jī)制,即升壓反應(yīng)由支配和/或穿越頂核的軸突的興奮引起,而降壓反應(yīng)則由頂核自身神經(jīng)元的興奮引起。另外,由于頂核升壓反應(yīng)在損毀頂核神經(jīng)元或慢性切除小腦皮層中線區(qū)后仍然可以出現(xiàn),有作者進(jìn)一步推測頂核升壓反應(yīng)是由那些支配小腦的腦干神經(jīng)纖維的逆行興奮所引起,而電刺激頂核盡管同時(shí)也興奮該核團(tuán)的神經(jīng)元,但結(jié)果可能是升壓反應(yīng)占優(yōu)勢而壓制了交感抑制性反應(yīng)。除小腦頂核外,小腦蚓部的小結(jié)與小舌外側(cè)部也接受心血管及前庭信號的傳入。在麻醉的兔上,對這些區(qū)域的電刺激可抑制腎交感神經(jīng)活動并引起血壓下降;而在未麻醉、去大腦兔上的研究則表明,當(dāng)頭部位置與軀體姿勢發(fā)生改變時(shí),這些區(qū)域也對心血管活動的調(diào)控發(fā)揮重要作用。新近的研究還揭示,雖然小結(jié)與小舌均可介導(dǎo)上述前庭-心血管反應(yīng),但它們實(shí)際上發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)作用。損毀小舌將削弱動物在昂首60o過程中的心率加速反應(yīng),而損毀小結(jié)卻導(dǎo)致該心率反應(yīng)增強(qiáng)。并且,切斷前庭傳入且損毀小舌(但不損毀小結(jié))的動物,與雙側(cè)切除迷路而小腦完整的動物相比,其直立體位時(shí)的低血壓反應(yīng)要嚴(yán)重得多。此外,兔小腦第VIIa小葉內(nèi)側(cè)蚓部皮層可接受同側(cè)迷走神經(jīng)的傳入,這些纖維源自肺部的一些牽張感受器和/或心臟中的感受器,穿過孤束核或其他腦干核團(tuán),經(jīng)下橄欖核發(fā)出的爬行纖維投射至小腦,提示小腦皮層的這一區(qū)域也參與了心血管和呼吸活動的調(diào)節(jié)。2.2延髓腦梗死超早期溶血反應(yīng)mcvaDoba和Reis于1972年首先觀察到,電刺激小腦頂核不僅可引起軀體血管收縮和導(dǎo)致大多數(shù)內(nèi)臟或體循環(huán)器官血管床內(nèi)的局部血流量降低,還可同時(shí)增加頸總動脈的血流量并增強(qiáng)大腦皮層的供氧作用(oxygenation)。這一現(xiàn)象提示,刺激小腦頂核可增加局部腦血流量,從而調(diào)節(jié)腦循環(huán)。然而,這一反應(yīng)的時(shí)程卻與上述頂核升壓反應(yīng)的時(shí)程大相徑庭。激光多普勒流量計(jì)的檢測結(jié)果揭示,這種局部腦血流量的增加為一漸進(jìn)的過程,而頂核刺激仍在持續(xù)時(shí)血流量就開始下降,恢復(fù)過程長達(dá)數(shù)分鐘。事實(shí)上,刺激小腦頂核將引起整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(包括脊髓)血流量的增加,但各處的增加并不均衡。中樞血流量增幅最大的腦區(qū)為大腦皮層(近200%),其中特別是額葉皮層,而大腦白質(zhì)的變化最小?，F(xiàn)有證據(jù)表明,延髓腦血管舒張區(qū)(medullarycerebrovasodilatorarea,MCVA)與喙端腹外側(cè)延髓(rostralventrolateralmedulla,RVLM)是介導(dǎo)由小腦頂核引起的體循環(huán)和腦循環(huán)反應(yīng)中的重要中繼核團(tuán)。MCVA位于延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)腹側(cè),可介導(dǎo)RVLM中網(wǎng)狀脊髓神經(jīng)元刺激和頂核刺激所引起的局部腦血流量的增高和大腦皮層腦電波的同步化,是聯(lián)系小腦和延髓中局部腦血流量調(diào)節(jié)中樞與腦干和皮層中內(nèi)臟中樞的重要結(jié)構(gòu)。雙側(cè)損毀MCVA,RVLM或其鄰近核團(tuán)均可導(dǎo)致電刺激及化學(xué)刺激頂核所引起的血管反應(yīng)消失。此外,RVLM神經(jīng)元本身即為O2感受器,可由氰化物、腦缺氧和/或腦缺血直接興奮。這一發(fā)現(xiàn)提示小腦還可能通過調(diào)節(jié)腦的血液循環(huán),參與由腦缺氧及腦缺血引起的神經(jīng)保護(hù)反應(yīng)。目前,介導(dǎo)頂核、MCVA及RVLM調(diào)節(jié)血管反應(yīng)的完整通路仍不清楚。已知切除小腦皮層并損毀頂核后,頂核升壓反應(yīng)及局部腦血流量的變化仍可持續(xù),基于腦干中一些內(nèi)臟性核團(tuán)與小腦間存在的纖維聯(lián)系,有作者推測這一反應(yīng)可能是由支配小腦的腦干神經(jīng)元軸突興奮所介導(dǎo)。由于RVLM并非由頂核直接支配,因此,腦血管的舒張很可能是投射至小腦的同一腦干神經(jīng)元側(cè)枝興奮RVLM的結(jié)果。已有解剖學(xué)證據(jù)表明,一些腦干核團(tuán)、臂旁核、腦橋腳核(pedunculopontinenucleus)、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、丘腦髓板內(nèi)核團(tuán)以及一些下丘腦核團(tuán)均有神經(jīng)元支配頂核和RVLM。此外,從局部腦血流量增高的廣泛性推測,由RVLM發(fā)出的皮層傳入纖維應(yīng)呈散在性分布,一些可能參與這一效應(yīng)的中繼核團(tuán)包括:中線-丘腦髓板內(nèi)核復(fù)合體(midline-intralaminarthalamiccomplex)、下丘腦外側(cè)區(qū)/未定帶復(fù)合體(lateralhypothalamus/zonaincertacomplex)、基底前腦和小腦-下丘腦投射。3呼吸的實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)與心理反應(yīng)小腦的三個(gè)區(qū)域,頂核、小結(jié)-小舌以及小腦前葉可以調(diào)節(jié)由化學(xué)和機(jī)械刺激引起的呼吸反應(yīng)。迷走神經(jīng)在呼吸調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,吸氣時(shí)施以肺擴(kuò)張以激活迷走有髓鞘纖維,或通過頸靜脈給辣椒素(capsaicin)進(jìn)入肺循環(huán)以激活迷走無髓鞘C類纖維,都可導(dǎo)致吸氣末的呼吸暫停。迷走神經(jīng)傳入纖維與小腦間的功能性聯(lián)系早已有所揭示,例如當(dāng)刺激由戊巴比妥鈉麻醉的貓頸部迷走神經(jīng)時(shí),可在小腦前葉觀察到誘發(fā)電位。神經(jīng)解剖學(xué)研究則證明,注射辣根過氧化物酶至貓小腦皮層和小腦核團(tuán)的不同部分,可觀察到迷走神經(jīng)核至頂核的投射,這可能是小腦參與呼吸調(diào)節(jié)的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)之一。最近的研究發(fā)現(xiàn),小腦(特別是小腦頂核)在呼吸的定時(shí)調(diào)節(jié)(timingregulation)中發(fā)揮重要作用。在麻醉的貓上,隨著刺激位點(diǎn)和刺激頻率的變化,電刺激頂核可對呼吸產(chǎn)生興奮或抑制效應(yīng),主要表現(xiàn)為吸氣或呼氣的提前終止;對長達(dá)幾個(gè)呼吸周期的持續(xù)頂核刺激也可引起呼吸暫停或吸氣/呼氣的提前終止。因此,刺激頂核實(shí)際上可獲得與刺激迷走傳入神經(jīng)同樣的效果,即終止吸氣并導(dǎo)致呼吸暫停。這一反應(yīng)主要由迷走無髓鞘C類纖維介導(dǎo),接受頂核單突觸傳入的延髓巨細(xì)胞核(medullarygigantocellularnucleus)在其中發(fā)揮了不可缺少的作用。研究還表明,電刺激頂核對呼吸活動的調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)為呼吸頻率的增加,同時(shí)還伴有頂核升壓反應(yīng);而電刺激小腦的另外兩個(gè)核團(tuán)間位核和齒狀核則對呼吸活動無甚影響。經(jīng)苯氧芐胺預(yù)處理或施以小于2s的瞬時(shí)刺激以阻斷頂核升壓反應(yīng)后,由頂核介導(dǎo)的呼吸反應(yīng)仍可持續(xù),提示這一調(diào)控是獨(dú)立于心血管調(diào)節(jié)之外的過程。此外,微注射乙酰唑胺(一種碳酸酐酶抑制劑)入大鼠喙側(cè)頂核以提高該亞核中的CO2/H+水平,將易化呼吸傳出,提示喙側(cè)頂核中的神經(jīng)元可能存在通氣化學(xué)感受性(ventilatorychemoreception),包括CO2感受性和O2感受性。注射狂犬病病毒(rabiesvirus)于小鼠呼吸肌標(biāo)記呼吸運(yùn)動神經(jīng)元和跨神經(jīng)元地標(biāo)記中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的中間神經(jīng)元,發(fā)現(xiàn)小腦頂核神經(jīng)元和小腦皮層顆粒細(xì)胞被標(biāo)記,提示這些小腦神經(jīng)元可能通過影響延髓呼吸神經(jīng)元的活動而調(diào)制呼吸傳出;下丘腦外側(cè)區(qū)、前區(qū)及未定帶亦發(fā)現(xiàn)少量被標(biāo)記的神經(jīng)元,表明可能與自主功能的二級神經(jīng)元發(fā)生聯(lián)系,參與自主性反應(yīng)與行為性反應(yīng)的整合。此外,孤束核內(nèi)側(cè)部、外側(cè)巨細(xì)胞旁核(lateralparagigantocellularnucleus)、中縫隱核(rapheobscurusnucleus)及臂旁核內(nèi)側(cè)部中也存在大量標(biāo)記胞體,這些區(qū)域大多與上述調(diào)控心血管及其他自主功能的區(qū)域相一致,提示小腦可能與這些區(qū)域一同參與復(fù)雜行為反應(yīng)中呼吸、心血管及其他自主活動的整合。4腦-內(nèi)臟結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)本文所綜述的新近研究支持并進(jìn)一步完善了早在20世紀(jì)前葉就提出的一個(gè)假設(shè),即小腦參與了許多神經(jīng)系統(tǒng)的功能,而