中國登革病毒研究現(xiàn)狀

中國登革病毒研究現(xiàn)狀

登甲熱（df）和登甲出血熱（dhf）是由登甲病毒（den）引起的急性傳染病，通過伊蚊傳播的害蟲傳播。臨床主要表現(xiàn)為高熱、頭痛、肌肉和關(guān)節(jié)痛、皮疹、淋巴結(jié)腫大及白細(xì)胞減少;嚴(yán)重者出現(xiàn)高熱、出血和休克,病死率高;伴有休克綜合征的稱為登革休克綜合征(dengue-shocksyndrome,DSS),危害甚大,引起國內(nèi)外學(xué)者的重視與研究[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]。近年來隨著全球氣候變暖,雨量充足,適合傳播媒介的繁殖,就容易造成DF的流行;城市化的擴大,垃圾處理不當(dāng),國際貿(mào)易頻繁,國際旅游增多,登革病毒的感染有擴大的趨勢。為做好我國登革熱和登革出血熱的預(yù)防和控制工作,現(xiàn)就研究現(xiàn)狀簡述如下,僅供參考。1研究簡史1.1登革出血熱ashburn和grart1779年登革熱首次在印度尼西亞的雅加達(dá)發(fā)生流行,稱“關(guān)節(jié)炎”;1780年在美國費城發(fā)現(xiàn)此病流行,稱“惡性間歇熱”;1869年英國倫敦皇家內(nèi)科學(xué)院將此類發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和出疹等定名為“登革熱”;1906年Boncreft首次提出埃及伊蚊為登革熱的傳播媒介;1907年Ashburn和Graig提出了登革熱的病原體是一種過濾性病毒;1919年Cleland和1931年Simmons等證明白紋伊蚊是登革熱的傳播媒介;1943年日本的Hotta和Kimura用急性期病人血清接種乳鼠腦分離到登革病毒;1944年美國學(xué)者分別從美國駐印度、新幾內(nèi)亞和夏威夷的士兵中分離到3株病毒,他們根據(jù)3株病毒抗原性的異同,把從夏威夷分離到的毒株定為DENl(夏威夷株);從印度和新幾內(nèi)亞分離到的毒株定為DEN2(新幾內(nèi)亞株);l956年菲律賓發(fā)生DF/DHF流行,從首都馬尼拉又分離出DEN3(H87)和DEN4(H241)病毒,這4個血清型被列為登革病毒的國際參考株;1967年后對這類登革熱通常稱之“登革出血熱”。盡管后來世界各地不斷出現(xiàn)DF和DHF流行,也分離到不少的毒株,但這毒株經(jīng)過抗原性檢測均在這4個血清型范圍內(nèi)。1.2den3和de2c型登革熱流行時間1871年我國廈門首次報道了DF的流行;1940年上海至南通地區(qū)發(fā)生DF的大流行,發(fā)病人數(shù)近百萬;1942-1945年我國發(fā)生DF大規(guī)模流行,波及沿海廣大地區(qū),甚至蔓延到內(nèi)地漢口,有80%的居民發(fā)病。此后30多年未發(fā)生流行,直至1978年在廣東佛山再次發(fā)生本病的流行,從患者血中分離出登革4型病毒,這是我國首次經(jīng)病原學(xué)確診的登革熱流行。隨后在廣東、廣西和海南3省間斷流行至今。據(jù)統(tǒng)計,DENl~DEN4型所引起的登革熱均有流行,DEN4型于1978年在廣東佛山流行后,于1990年在廣州又出現(xiàn)流行;DEN3型是1979年10月從海南島儋縣北部白馬鎮(zhèn)開始沿西海岸向南北蔓延波及湛江、佛山、廣州、汕頭、韶關(guān)等地區(qū)以及廣西的北海、合浦,連續(xù)流行3年;DENl型于1979年在廣東流行后5年,于1985年又形成較大范圍的流行,此后于1991、1995、1997、1999、2000及2002年又在廣東暴發(fā)流行;DEN2型是1985年9月從海南島儋縣北部開始流行,1986年蔓延全島,波及廣州和廣西北海,一直到1988年仍發(fā)生不少病例;1993、1998和2014年又在廣東流行,尤其2014年廣東發(fā)生登革熱流行,至10月份全省發(fā)病3萬余例,廣州近3萬例。1999年在福建省也出現(xiàn)DEN2的流行;在1993年少數(shù)病例同時合并感染DEN4型,也是我國少見的合并感染病例。1981、1987-1988和2010年在臺灣也有登革熱流行的報道。十多年來,我國廣東、海南和廣西先后發(fā)生過4個型的登革熱流行,其中大部分病例是登革熱,也夾雜有登革出血熱的病例報道。云南雖然無病例報道,但從正常人血清中檢測出登革2型和4型抗體,也從白紋伊蚊體中分離出登革4型病毒,說明云南省可能有本病疫源地的存在。2den病毒簡介DEN隸屬黃病毒科(Flaviviridae)黃病毒屬(Flavivirus),分為DENl、DEN2、DEN3和DEN4等4個血清型。DEN呈球形顆粒,直徑37~50nm,具有雙層脂質(zhì)包膜,其核心為二十面體對稱結(jié)構(gòu)的核衣殼,直徑為25~40nm,毒粒表面有5~10nm的許多突起物,其末端膨大為直徑2nm的小球狀物。DEN為RNA病毒,含單股正鏈RNA,由11000個核苷酸組成。病毒有3種結(jié)構(gòu)蛋白,分別為衣殼蛋白(c),其分子量為13.5ku;前膜蛋白(PrM)與膜蛋白(M),其分子量為8.5ku;包膜蛋白E,其分子量為60ku。E蛋白存在于誘導(dǎo)中和抗體產(chǎn)生以及和血凝作用有關(guān)的抗原表位,它能誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生保護性的中和抗體,又能誘導(dǎo)產(chǎn)生血凝抑制抗體,還可能會引起抗體依賴的增強感染作用(ADE)。DEN可在埃及伊蚊、白紋伊蚊等多種蚊體內(nèi)繁殖,并產(chǎn)生高滴度的病毒量。這種帶毒蚊蟲一旦叮咬人便可傳播登革熱。DEN可感染猴、猩猩和狒狒等靈長類動物,但無癥狀,可出現(xiàn)短暫的毒血癥,并產(chǎn)生血凝抑制和中和抗體。登革病毒對其他的如兔、狗、豬、豚鼠等無致病性。3受感染蚊及傳播den傳染源:人和猴類是DEN感染的主要對象和可能的宿主。在城市型登革病毒感染循環(huán)中,病人和隱性感染者是主要傳染源;在叢林型疫源地中,猴類動物是主要傳染源;我國廣東對猴類進(jìn)行抗體調(diào)查時,也發(fā)現(xiàn)帶有DEN抗體,當(dāng)蚊蟲叮咬了感染DEN的猴類,再叮咬健康猴,就可能傳播病毒。表明猴類在擴散和保存DEN中起主要作用。傳播媒介和傳播途徑:登革熱的主要傳播媒介為埃及伊蚊(Aedesaegypti)和白紋伊蚊(Aedesalbopictus)。伊蚊主要孳生在人工和植物容器積水,如缸罐、盆、竹筒、樹洞等處。成蚊在白天活動,嗜吸人血。當(dāng)雌蚊叮咬了帶有病毒血癥的病人和猴類后,病毒在蚊體內(nèi)增殖,經(jīng)8~10d的潛伏期,再將病毒傳播給健康人,伊蚊可終身攜帶和傳播病毒,并能經(jīng)卵傳遞給后代。埃及伊蚊分布于全世界熱帶地區(qū),在我國主要分布于海南沿海、臺灣南部和廣東陽江以南沿海、廣西北海地區(qū)。這種蚊帶毒率很高,傳播的能力很強,與人的關(guān)系密切。白紋伊蚊主要分布在亞洲熱帶、亞熱帶和部分溫帶地區(qū),在我國分布較廣,北起遼寧沈陽、大連、丹東,西北到陜西西安以東地區(qū),近年在陜西寶雞和甘肅隴南地區(qū)發(fā)現(xiàn)也有分布,南至海南,是最常見的蚊種,該蚊對DENl~DEN4型均有較高的敏感性,實驗證明白紋伊蚊感染DEN后可經(jīng)卵傳遞。人群易感性:人群對DEN普遍易感,當(dāng)?shù)歉餆岢醮伪┌l(fā)時,可使大量人群發(fā)病。DEN有4種血清型,感染后可獲得對同型病毒的免疫力l~5年,對異型病毒無交叉保護。流行特征:登革熱和登革出血熱呈世界性分布,尤其在熱帶地區(qū),主要流行見于東南亞、太平洋島嶼和加勒比海地區(qū)。在我國主要發(fā)生在海南、廣東和廣西,此外福建、山東、浙江、江蘇、上海、香港和臺灣等省、市、地區(qū)都曾有病例報告。登革熱流行的高峰期與雨季相關(guān),主要在5-10月份,多發(fā)在氣溫高、雨量多的季節(jié),我國海南發(fā)病高峰為4-6月,廣東發(fā)病高峰為8-10月。任何年齡均可感染發(fā)病,但新老疫區(qū)有差別,我國從嬰兒到老年均可發(fā)病,以兒童和青壯年患病率最高,表明我國DF的流行多在新疫區(qū)。任何性別、民族和職業(yè)人群均可發(fā)病。周期性與流行形式:本病流行無明顯的周期性,全球氣候變暖,雨量充足,適合傳播媒介的繁殖,就容易造成DF的流行;隨著城市化的擴大,垃圾處理不當(dāng),國際貿(mào)易頻繁,國際旅游增多,登革病毒的感染有擴大的趨勢。4次感染型感染發(fā)病機理目前尚不完全清楚,異型病毒感染能引起機體產(chǎn)生免疫超敏反應(yīng),免疫病理在登革病毒的致病機理研究中占有比較重要的地位。二次感染假說:這一假說認(rèn)為DHF是由于第一次感染登革病毒后的5年內(nèi)又受到異型病毒的二次感染,尤其是登革2型病毒感染所引起。二次感染的新病毒作為抗原和原有的抗體結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物,進(jìn)而激活補體系統(tǒng)產(chǎn)生過敏毒素;或提高單核細(xì)胞吞噬作用,使病毒進(jìn)入單核細(xì)胞內(nèi)增殖,產(chǎn)生免疫增強作用。這種抗體依賴的感染增強作用引起血管通透性增加、血小板及紅細(xì)胞的損害,最終誘發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血從而導(dǎo)致DHF/DSS。強毒力病毒理論:該假說認(rèn)為DHF/DSS的發(fā)生是受到一種毒力更強的生物型登革病毒的感染而引起。強毒力病毒理論簡單易懂,并獲得了一些直接證據(jù)。5并發(fā)癥及其預(yù)防登革熱潛伏期一般為5~8d,人體感染登革病毒后在臨床表現(xiàn)可分3個型,普通型:多數(shù)患者起病突然,表現(xiàn)畏寒發(fā)熱,體溫迅速上升高達(dá)39~40℃;一般來說嬰幼兒發(fā)熱較高,較大兒童或成人發(fā)熱較輕,熱型多不規(guī)則,部分病人可出現(xiàn)“雙峰熱”,在發(fā)熱第3~4天,體溫降至正常,1~2d后又再次升高;在病程5~7d,高熱病人尤其是嬰幼兒可出現(xiàn)驚厥、多汗、疲倦。于病程3~6d出現(xiàn)斑丘疹、麻疹樣皮疹、猩紅熱樣皮疹、紅斑疹或皮下出血點等;在同一患者身上可同時看見不同形態(tài)的皮疹,分布于全身,四肢、軀干或頭面部,一般持續(xù)3~4d。多數(shù)病人伴有出血并發(fā)癥,表現(xiàn)四肢及腋部出現(xiàn)廣泛瘀點或瘀斑;有些病人鼻出血,牙齦出血,胃腸道出血和血尿等。體征大多數(shù)患者表現(xiàn)顏面、頸部及胸部潮紅;眼結(jié)膜充血,結(jié)膜下出血,少數(shù)病人出現(xiàn)視網(wǎng)膜出血;病后3~5d出疹,皮疹首先出現(xiàn)在胸部、軀干及腹部,然后蔓延到四肢及面部,主要為斑丘狀疹,麻疹樣疹,猩紅熱樣皮疹或出血性皮疹等,部分病人亦在體溫下降時出疹;常見病人的淋巴結(jié)腫大,尤其鎖骨上窩、腋窩、腹股溝,多為蠶豆大小,腫大者有不同程度壓痛;這些體征多在發(fā)病后2~4d出現(xiàn),退熱時腫大的淋巴結(jié)多已消腫,而無壓痛;肝、脾腫大多出現(xiàn)在兒童,質(zhì)柔軟;多數(shù)病人血壓正常,降低者占2%,部分病人出現(xiàn)脈搏相對緩慢或心動過緩,少數(shù)病例出現(xiàn)頸硬,煩躁不安、意識模糊等神經(jīng)癥狀。輕型:全身疼痛較輕,皮疹稀少或不出疹;一般不出血,但淺表淋巴結(jié)異常腫大,病程短;臨床上類似流感,容易被忽視。重型:嚴(yán)重登革出血熱病人在發(fā)病數(shù)天后,病情惡化,體溫驟然下降,口唇青紫,脈速,煩躁不安,皮膚發(fā)冷,血壓降低,脈壓差縮小等循環(huán)衰竭體征;在休克出現(xiàn)前,常出現(xiàn)短暫的急性腹痛現(xiàn)象,若未能及時治療,發(fā)展至深度休克時,血壓、脈搏測不到,患者有死亡的危險;若休克搶救及時,病人可迅速恢復(fù)。并發(fā)癥:該類疾病在發(fā)展過程中可出現(xiàn)下列并發(fā)癥,急性血管內(nèi)溶血,病人主要表現(xiàn)為貧血癥狀,嚴(yán)重者表現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腰痛、黃疸,排醬油樣尿,血紅蛋白急驟下降,尿中可查到血紅蛋白。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,患者表現(xiàn)劇烈頭痛、煩躁不安、嘔吐、意識障礙和頸項強直等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀;也可表現(xiàn)出面神經(jīng)癱瘓、三叉神經(jīng)痛、聽力減退等周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀;少數(shù)病人表現(xiàn)興奮、憂郁、妄想、幻覺等精神異常。6診斷和識別診斷6.1登革熱的出現(xiàn)登革熱:在流行季節(jié)出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和骨骼痛;皮疹為麻疹樣、蕁麻疹樣或猩紅熱樣;皮膚瘀點或瘀斑,鼻衄,齒齦少量出血,束臂試驗陽性,白細(xì)胞減少,血小板減少,淋巴結(jié)腫大。出現(xiàn)以上癥狀和體征可診斷為登革熱,確診有賴于早期病人血標(biāo)本中病毒的分離鑒定、血清學(xué)檢測以及基因診斷。登革出血熱:除有上述登革熱的癥狀外,出血嚴(yán)重,表現(xiàn)瘀斑、紫癜、鼻出血、牙齦出血、嘔吐和黑糞,肝脾腫大,皮膚發(fā)冷,低血壓,脈速,血小板減少和血液濃縮,可診斷登革出血熱。登革休克綜合征:登革休克綜合征是DHF最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn),其主要癥狀為:血壓下降,脈壓差縮小,脈搏快速細(xì)弱,皮膚濕冷,煩躁不安等循環(huán)衰竭的表現(xiàn),嚴(yán)重者血壓和脈搏測不到。6.2漢坦病毒及流感病流行性感冒:該病早期發(fā)熱、頭痛、全身酸痛,應(yīng)及時注意與登革熱鑒別,但此病無皮疹、淋巴結(jié)腫大等體征出現(xiàn);而流涕等呼吸道癥狀明顯,早期咽拭子浸液做病毒培養(yǎng)分離和酶聯(lián)免疫染色可以區(qū)別。流行性出血熱:流行性出血熱分布較廣,臨床上有發(fā)熱、周身疼痛、出血以及血小板減少等易與登革出血熱混淆,但在我國流行的出血熱屬于腎綜合征出血熱,該病以低血壓、少尿期、多尿期等腎功能損害為特征,發(fā)病1~2d便出現(xiàn)蛋白尿、血尿,且病程長達(dá)30~60d;從患者血標(biāo)本中分離到漢坦病毒以及查到該病毒抗體可確診。鉤端螺旋體病:在發(fā)熱早期應(yīng)注意與該病鑒別,本病有疫水接觸史,腓腸肌疼痛和壓痛,白細(xì)胞升高,中性粒細(xì)胞升高明顯,檢查尿中有蛋白,管型;青霉素治療有特效,鉤體凝集試驗陽性。瘧疾:熱帶或亞熱帶地區(qū)瘧疾為常見病,但易與登革熱鑒別;有間歇性周期發(fā)作的病史、無皮疹、無淋巴結(jié)腫痛,可從病人血片中找到瘧原蟲;也可用抗瘧藥進(jìn)行診斷性治療以鑒別之。立克次體病:此類疾病在我國熱帶和亞熱帶廣泛流行,以恙蟲病為常見,與登革熱有相似的臨床表現(xiàn)。其主要區(qū)別在:恙蟲病可找到特征的潰瘍或焦痂,無皮疹及淋巴結(jié)腫大,外斐氏反應(yīng)陽性,四環(huán)素族治療有特效。麻疹:與登革熱的出疹很相似,主要鑒別是麻疹早期有口腔黏膜斑,明顯的呼吸道癥狀,但皮疹間不出現(xiàn)瘀斑可以鑒別。猩紅熱:登革熱有時表現(xiàn)為猩紅熱樣皮疹,但猩紅熱出疹較早,有咽炎等呼吸道癥狀,無全身表淺淋巴結(jié)腫大,白細(xì)胞總數(shù)升高,中性粒細(xì)胞明顯增加。7防雨7.1加強媒介蚊的控制防控主要是消除孳生場所,殺滅幼蟲和成蚊,做好病人、疫點管理。疫情處理:可分緊急處理和平時處理,前者是迅速殺滅媒介伊蚊,控制登革熱流行,撲滅疫點;疫點劃分,無論城鄉(xiāng),凡已判明登革熱發(fā)生或流行,應(yīng)劃定以病家為中心半徑50m周圍的居民區(qū)為疫點;疫點病人應(yīng)就近隔離治療,隔離室應(yīng)有防蚊設(shè)施并滅蚊;隔離期限從發(fā)病日起至少5d;對疫點內(nèi)進(jìn)行伊蚊種類、孳生地類型和數(shù)量的調(diào)查,并進(jìn)行成蚊和幼蟲房屋指數(shù)、容器指數(shù)、布雷圖指數(shù)(對白紋伊蚊稱百戶指數(shù))等密度統(tǒng)計,以便指導(dǎo)與考核滅蚊工作。后者是以搞好環(huán)境衛(wèi)生為主(消除孳生地)、輔以化學(xué)防治的綜合防治措施,使媒介蚊蟲控制在不足為害水平(布雷圖指數(shù)在5以下)。個人防護:對于暴露部位,如雙手、頸部、顏面等處可涂驅(qū)避劑,披防蚊頭網(wǎng),戴防蚊帽,蚊帳浸藥和窗紗應(yīng)用滅蚊涂料,一旦被叮咬可用止癢劑,以防抓破皮膚。控制傳染源:必須把好國門,加強監(jiān)測,及早發(fā)現(xiàn)病人并采取相應(yīng)的措施,撲滅疫情;加強國境口岸衛(wèi)生檢疫工作,防止傳染源的傳人和傳出;尤其東南亞地區(qū)登革熱疫情,警惕華僑和旅游者將登革病毒帶入本地區(qū)。根據(jù)疫情和癥狀表現(xiàn),可及早判斷可疑病人,及時隔離治療病人,隔離期限從發(fā)病日起至少5d,處理疫點并逐級上報疫情,防止疫情擴散。疫苗研究:國外學(xué)者對建立登革病毒全基因感染cDNA克隆和嵌合病毒疫苗作了報道。DEN4型感染性全基因cDNA克隆已構(gòu)建成功,并用DENl型或DEN2型的結(jié)構(gòu)蛋白取代了DEN4型cDNA克隆的結(jié)構(gòu)蛋白而產(chǎn)生兩型內(nèi)嵌合病毒。研究結(jié)果提示:這種嵌合病毒疫苗將有可能研制成為人