伊普利特治療心律失常的臨床應(yīng)用與安全性

伊普利特治療心律失常的臨床應(yīng)用與安全性

1類抗心律失常藥物伊伯特被用作一種新型抗心力衰竭藥物，于1995年12月由美國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（f）批準(zhǔn)，用于90天內(nèi)的持續(xù)心室振動(dòng)（以下簡(jiǎn)稱心室振動(dòng)）和室間沉降（以下簡(jiǎn)稱室球動(dòng)物）的快速?gòu)?fù)發(fā)性治療。在過去的15年里，國(guó)外的臨床應(yīng)用經(jīng)歷了許多經(jīng)驗(yàn)。我國(guó)生產(chǎn)的伊布利特于2007年獲中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)上市,至今臨床應(yīng)用僅3年,目前還處于使用初期。近年來(lái),對(duì)藥物應(yīng)用的安全性問題越來(lái)越受到重視,2010年4月ACC/AHA發(fā)表的“院內(nèi)獲得性尖端扭摶型室性心動(dòng)過速(ToradedePoint,TdP)防治專家共識(shí)”則能證實(shí)這一趨勢(shì)。伊布利特在有效與安全方面的雙重性十分突出,一方面抗心律失常作用的有效性高;另一方面,兼有不良的心臟電生理作用,能引發(fā)一定的TdP。因此,應(yīng)用伊布利特有效治療心律失常的同時(shí),要嚴(yán)防其可能發(fā)生的副反應(yīng),這是臨床用好此藥的關(guān)鍵,也是臨床的迫切需要。Ⅲ類抗心律失常藥物是一類非特異性或特異性延遲或阻斷K+外流的藥物,K+通道廣泛分布于心臟、心血管等部位。在眾多種鉀通道中,最重要的是快速激活延遲整流性鉀電流(Ikr)通道:其激活、失活都快,是復(fù)極3位相(快速?gòu)?fù)極相)最重要的K+電流。其次是緩慢激活延遲整流鉀電流(Iks)通道,其激活和失活慢,而電流強(qiáng)度大,主要在復(fù)極的2,3位相末期開放,Iks通道主要分布在心外膜心肌細(xì)胞。根據(jù)對(duì)不同K+通道的作用特點(diǎn),Ⅲ類抗心律失常藥物分為3個(gè)亞型:①Ikr阻滯劑:阻斷Ikr通道,包括索他洛爾、多菲利特和伊布利特。②兼有Ikr和Iks阻滯劑:同時(shí)阻滯兩種通道的藥物,包括胺碘酮和替地沙米(Tedisamil)。③Iks阻滯劑:尚無(wú),正在研制中。因此,伊布利特是一個(gè)經(jīng)典的Ikr阻滯劑,Ikr通道在心室肌的內(nèi)、外、中三層呈均勻分布,但中層心肌細(xì)胞的數(shù)量大,使其對(duì)中層M細(xì)胞的凈效應(yīng)最強(qiáng),對(duì)內(nèi)、外膜心肌細(xì)胞影響相對(duì)較小,應(yīng)用后可使3位相快速?gòu)?fù)極明顯延遲,進(jìn)而使QT間期延長(zhǎng)。由于對(duì)心外膜心肌細(xì)胞復(fù)極影響較小,同時(shí)使中層M心肌細(xì)胞復(fù)極時(shí)間明顯延長(zhǎng),結(jié)果跨室壁的復(fù)極離散度明顯增大,進(jìn)而容易引發(fā)TdP。除能增大跨室壁復(fù)極離散度之外,伊布利特尚有其他不良的心臟電生理作用,包括激活2位相Na+內(nèi)流,這一作用能增強(qiáng)有致心律失常作用的晚Na+電流。此外,伊布利特還輕度增加2位相Ca2+內(nèi)流,引起一定程度的細(xì)胞內(nèi)Ca2+負(fù)荷加大,有利于遲后除極的發(fā)生,進(jìn)而觸發(fā)TdP。既然伊布利特兼有幾種不良的心臟電生理作用,但迄今為止,為什么伊布利特仍然是新發(fā)生的房顫和房撲轉(zhuǎn)復(fù)治療的一線藥物呢2006年ACC/AHA/ESC《房顫治療指南》中建議,對(duì)于不伴心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)新發(fā)生(<90天)的房撲、房顫患者,伊布利特的復(fù)律治療屬于Ⅰ類適應(yīng)證。而且在國(guó)外,包括美國(guó)至今,其仍然是心律失常藥物治療領(lǐng)域最活躍的藥物之一。有三個(gè)主要原因引起這種看似矛盾的狀態(tài):①伊布利特明顯的療效:資料表明,伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)生的房撲有效率高達(dá)50%～90%,轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)生的房顫有效率為30%～70%,而且轉(zhuǎn)復(fù)心律起效快,使臨床醫(yī)生十分偏愛;②雖然伊布利特能引發(fā)一定數(shù)量的TdP,但絕大多數(shù)為非持續(xù)性TdP,不引起嚴(yán)重后果,僅少數(shù)患者發(fā)生持續(xù)性TdP或蛻化為心室顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱室顫)需要電轉(zhuǎn)復(fù)治療;③伊布利特引發(fā)的TdP多數(shù)發(fā)生在高?；颊?患者存在著促發(fā)或觸發(fā)TdP的危險(xiǎn)因素,TdP發(fā)生前還多有預(yù)警心電圖的各種表現(xiàn)。因此,增加TdP的防范意識(shí),對(duì)TdP高?；颊吒鼮樯髦氐挠盟?將使絕大多數(shù)嚴(yán)重TdP和室顫的發(fā)生可以防患于未然,避免或減少發(fā)生。國(guó)外的經(jīng)驗(yàn)表明,當(dāng)醫(yī)生提高了TdP的防范意識(shí)后,則能安全、有效地用好伊布利特。中國(guó)應(yīng)用伊布利特盡管滯后了10年,但如果能夠認(rèn)真吸取和借鑒國(guó)外應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn),借鑒近年來(lái)有關(guān)TdP的研究成果及相關(guān)的指南意見,我們則能少走彎路,較快地用好伊布利特,為廣大患者造福。換言之,當(dāng)我們能更深入地理解伊布利特的藥代學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn),熟悉其存在的不良心臟電生理作用及防范要點(diǎn)后,中國(guó)的臨床醫(yī)生則能大膽地開始使用并逐步嫻熟地用好伊布利特,把可能發(fā)生的不良反應(yīng)降低到最大程度。為了規(guī)范和提高我國(guó)伊布利特的臨床應(yīng)用水平,中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心律分會(huì)、中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)心電學(xué)技術(shù)分會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)共同邀請(qǐng)了國(guó)內(nèi)部分心血管病學(xué)與心律學(xué)的知名專家、經(jīng)過反復(fù)的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)、討論、最終編寫了本專家共識(shí)。本共識(shí)的數(shù)據(jù)來(lái)源包括:①Pubmed截止至2010年4月關(guān)于伊布利特的文獻(xiàn);②中文數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于伊布利特的文獻(xiàn);③AASLD、EASL和APASL截止至2009年年會(huì)的會(huì)議摘要;④專家的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)與意見、不同數(shù)據(jù)類型對(duì)應(yīng)的證據(jù)等級(jí)與既往的定義和標(biāo)準(zhǔn)相同。2伊格利斯特的藥理作用2.1富馬酸伊菲爾德特基磺胺virtrat伊布利特是一個(gè)Ⅲ類抗心律失常藥物,其結(jié)構(gòu)和索他洛爾相似,具有延長(zhǎng)復(fù)極的作用,它既是β-腎上腺素受體拮抗劑的同系物,又是一種甲基磺胺類化合物。富馬酸伊布利特(fumarateibutilide)是一白色或類白色粉末,水的溶解度為100g/L以上,pH在7.0以下。富馬酸伊布利特有外消旋(+)和(-)的對(duì)映體,化學(xué)名為:±N-[4-(4-乙基庚胺基-1-羥丁基)]苯基甲磺酰胺富馬酸鹽(異丁替酯∶富馬酸為1∶0.5),分子式:N22H38N2O5S,分子質(zhì)量為442.62(圖1)。2.2其他抗心律失常作用伊布利特主要抑制K+通道,特異性抑制Ikr;與其他Ⅲ類藥物不同,伊布利特還促進(jìn)平臺(tái)期緩慢Na+內(nèi)流和Ca2+內(nèi)流,進(jìn)而使心肌細(xì)胞動(dòng)作電位延長(zhǎng)更明顯,并延長(zhǎng)QTc間期及有效不應(yīng)期,進(jìn)而發(fā)揮其抗心律失常作用,尤其是折返機(jī)制參與的心律失常。2.2.1伊培養(yǎng)對(duì)ikr通道的抑制作用K+外流是心肌細(xì)胞復(fù)極的主要離子流,心肌細(xì)胞的電生理研究發(fā)現(xiàn),伊布利特有明顯的抑制延遲性整流K+電流(Ik)的作用,對(duì)Ikr通道的抑制作用尤為顯著,對(duì)Iks僅有較弱的抑制作用,對(duì)內(nèi)向整流K+電流(Ik1)的作用不明顯。因此,伊布利特是一個(gè)特異性Ikr阻滯劑,其對(duì)Ikr通道的抑制作用呈劑量依賴性,Ikr通道的活化與失活無(wú)明顯的時(shí)間依賴性。抑制復(fù)極的外向K+電流將使復(fù)極延緩,同時(shí)延長(zhǎng)QT和QTc間期。Ikr通道主要在復(fù)極3位相開放,故伊布利特主要通過延長(zhǎng)3位相使QT間期延長(zhǎng)。2.2.2房顫和房撲轉(zhuǎn)復(fù)常用劑量的伊布利特有促進(jìn)平臺(tái)期緩慢Na+內(nèi)流的作用,通過延長(zhǎng)2位相而延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程、QT和QTc間期,并減慢傳導(dǎo),減少折返的形成,起到將房顫或房撲轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的作用。伊布利特還使心肌細(xì)胞鈉內(nèi)流(INa)失活后再次恢復(fù)的速率減慢,導(dǎo)致INa的峰電流降低,且對(duì)INa失活后的再恢復(fù)呈濃度依賴性抑制。INa峰電流的降低使0相最大的除極速率(Vmax)下降及幅度降低,也使動(dòng)作電位時(shí)程因此而延長(zhǎng);但不同的是,這一作用影響的是心肌細(xì)胞的除極,是通過延長(zhǎng)0位相而使動(dòng)作電位時(shí)程適當(dāng)延長(zhǎng),并減慢心肌傳導(dǎo),防止折返形成,該作用也是伊布利特終止房顫或房撲的電生理機(jī)制之一。2.2.3內(nèi)流相對(duì)速率伊布利特還有促進(jìn)平臺(tái)期緩慢的Ca2+(L-Ca2+)內(nèi)流作用。心肌細(xì)胞復(fù)極時(shí)K+外流和Ca2+、Na+內(nèi)流的相對(duì)速率決定了2位相平臺(tái)期的長(zhǎng)短。伊布利特促進(jìn)2位相的Ca2+內(nèi)流,可使動(dòng)作電位時(shí)程進(jìn)一步延長(zhǎng),復(fù)極時(shí)間及QTc間期延長(zhǎng)。顯然,這一離子通道的作用,將延長(zhǎng)2位相并延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間及QT間期;另一方面,Ca2+在2位相平臺(tái)期內(nèi)流的增多,容易誘發(fā)早后除極,進(jìn)而觸發(fā)TdP,構(gòu)成伊布利特的致心律失常的機(jī)制之一。2.3心肌組織的電生理作用伊布利特對(duì)心肌和特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)的電生理特性均有抑制作用。2.3.1結(jié)細(xì)胞自律性伊布利特抑制復(fù)極時(shí)的Ikr,進(jìn)而降低竇房結(jié)結(jié)細(xì)胞的自律性,抑制最大舒張期電位的自動(dòng)去極化,結(jié)果延長(zhǎng)竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間,輕度減慢竇性心率。因此,有竇房結(jié)功能障礙的患者應(yīng)慎用本藥。2.3.2伊比和房顫復(fù)律治療藥物伊布利特能延長(zhǎng)心房肌的有效不應(yīng)期并增加電的異質(zhì)性,對(duì)心房肌的電生理作用比心室明顯強(qiáng)。伊布利特對(duì)心房肌的電生理作用有劑量依賴性,與患者的心率無(wú)相關(guān)性。伊布利特在房顫復(fù)律治療的國(guó)際指南中,被列為無(wú)心衰患者新發(fā)生的房撲和房顫復(fù)律治療的Ⅰ類推薦藥物。最近文獻(xiàn)報(bào)道,伊布利特聯(lián)合其他抗心律失常藥物如普羅帕酮可顯著提高房顫的轉(zhuǎn)復(fù)率。2.3.3室內(nèi)關(guān)閉伊布利特能使房室結(jié)傳導(dǎo)的AH間期延長(zhǎng)、文氏阻滯點(diǎn)下降,有效不應(yīng)期明顯延長(zhǎng)。2.3.4shpflichet油田系統(tǒng)伊布利特延長(zhǎng)His束-浦肯野系統(tǒng)的相對(duì)及有效不應(yīng)期,雖未見副作用報(bào)道,但慎用于有束支阻滯的患者。2.3.5劑量依賴的作用伊布利特延長(zhǎng)心室肌的有效不應(yīng)期和QT間期,其增加心室跨壁復(fù)極離散度的作用呈劑量依賴性。伊布利特可輕度降低心室率,有抑制室性心律失常包括室性心動(dòng)過速(簡(jiǎn)稱室速)和室顫的作用,并能降低室顫除顫的閾值。2.3.6旁路有效不應(yīng)期的延長(zhǎng)伊布利特能延長(zhǎng)預(yù)激綜合征患者顯性或隱匿性旁路的有效不應(yīng)期。延長(zhǎng)旁路前傳的有效不應(yīng)期,使旁路發(fā)生前向傳導(dǎo)阻滯。同時(shí)還有延長(zhǎng)旁路逆?zhèn)饔行Р粦?yīng)期的作用。3代動(dòng)力學(xué)與療效3.1代謝方法和過程3.1.1伊菲爾德特的代謝特征伊布利特的肝臟首過效應(yīng)大,使其生物利用度低,故本藥無(wú)口服劑型。靜脈注射(簡(jiǎn)稱靜注)伊布利特的藥代動(dòng)力學(xué)與劑量呈線性關(guān)系。靜脈給藥后,迅速分布于細(xì)胞外液,伊布利特血漿濃度呈多指數(shù)式快速增加,血漿穩(wěn)態(tài)分布容積為6.6～13.4L/min,分布容量較大(約11L/kg體重),最低蛋白結(jié)合率為40%。在健康志愿者中,伊布利特具有較高的全身血漿清除率(約29ml·min-1·kg-1),血漿清除半衰期為2～12h,平均6h。80%的原藥經(jīng)肝臟代謝,除一個(gè)代謝產(chǎn)物外,其他7個(gè)代謝產(chǎn)物均無(wú)生物活性,使代謝產(chǎn)物基本無(wú)藥理作用、無(wú)抗心律失常作用。在健康男性的志愿者中,按0.01mg/kg的劑量應(yīng)用時(shí),約82%的伊布利特經(jīng)尿液排出(包括注射劑量7%的伊布利特原形藥),18%從糞便排出。主要代謝途徑為庚基側(cè)鏈氧化,5%～10%的藥物以原形由尿液排泄。肝臟功能受損時(shí)藥物清除可能減少,作用時(shí)間將延長(zhǎng),應(yīng)用時(shí)需延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間。3.1.2其他抗心律失常藥物本藥肝內(nèi)代謝的酶系統(tǒng)尚未確定,因而很難評(píng)價(jià)與其他藥物的相互作用。研究表明,伊布利特的藥代動(dòng)力學(xué)不受患者性別、年齡、左室功能、心律失常種類以及合并用藥(華法林、地高辛、鈣離子拮抗劑和β受體阻滯劑)的影響。但有些因素能影響伊布利特的體內(nèi)代謝。①抗心律失常藥物:Ⅰa和其它Ⅲ類抗心律失常藥物的靜脈制劑不宜和伊布利特同時(shí)使用,可在注射后間隔4h使用,但近年也有同時(shí)應(yīng)用的報(bào)告。②其它延長(zhǎng)QT間期的藥物:對(duì)正服用延長(zhǎng)QT間期的藥物(如吩噻嗪、三環(huán)類抗抑郁藥、四環(huán)類抗抑郁藥和某些抗組織胺藥)的患者,同時(shí)使用伊布利特可增加TdP的發(fā)生。伊布利特引起QT間期的延長(zhǎng)與劑量、血藥濃度、給藥速度等有關(guān),延長(zhǎng)程度隨藥物應(yīng)用劑量的增大和給藥速度的加快而增高。延長(zhǎng)的峰值常在給藥結(jié)束時(shí)出現(xiàn),2～6h后恢復(fù)到基線水平。研究表明,伊布利特延長(zhǎng)QTc間期的作用與血藥濃度呈正相關(guān),10min內(nèi)靜注伊布利特0.03mg/kg或8h內(nèi)緩慢靜注伊布利特0.01mg/kg時(shí),QTc間期分別延長(zhǎng)36%和45%。③地高辛:地高辛與伊布利特合用時(shí),對(duì)伊布利特的安全性和有效性沒有影響。3.2伊菲爾德特不影響血流動(dòng)力學(xué)的患者血壓伊布利特對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響不大,先后以0.03mg/kg和0.06mg/kg兩種劑量重復(fù)給藥的多中心研究結(jié)果表明,對(duì)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的竇性心律患者,伊布利特不影響PR間期、QRS波時(shí)限、心輸出量、肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、動(dòng)脈血壓、心率等,即使存在心功能不全的患者(左室射血分?jǐn)?shù)<0.35)也未引起血流動(dòng)力學(xué)的明顯改變。Domanovits等報(bào)道,持續(xù)時(shí)間<48h的房顫或房撲患者使用伊布利特復(fù)律時(shí),血壓平穩(wěn),平均心室率可從給藥前的132次/分降至77次/分,但無(wú)心動(dòng)過緩發(fā)生。3.3伊高乳的治療該藥不能用于妊娠女性,除非存在藥物治療心律失常的意義遠(yuǎn)大于對(duì)妊娠可能造成危險(xiǎn)的緊急情況。伊布利特分泌到乳汁的研究尚未開展。因此,伊布利特治療時(shí)應(yīng)放棄母乳喂養(yǎng)。本藥治療房顫或房撲時(shí),不包括年齡18歲以下的患者。一般來(lái)說(shuō),對(duì)老年患者用藥劑量的選擇要慎重,通常從最低劑量開始,因?yàn)閷?duì)老年患者藥物降低心、肝、腎功能的作用大,發(fā)生并發(fā)癥的幾率高。4房撲或房顫的藥物治療2007年國(guó)產(chǎn)伊布利特正式用于臨床,使我國(guó)房撲或房顫的藥物轉(zhuǎn)復(fù)治療又多了一種選擇。專家認(rèn)為,國(guó)產(chǎn)伊布利特的臨床應(yīng)用將能影響我國(guó)心律失常藥物治療的現(xiàn)狀。4.1適應(yīng)性證明4.1.1伊菲爾德特轉(zhuǎn)復(fù)治療的臨床效果和療效大量的臨床研究證實(shí),伊布利特能快速有效地轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)生的房顫或房撲,轉(zhuǎn)復(fù)房顫或房撲的時(shí)間為19±15min,轉(zhuǎn)復(fù)房顫的成功率為31%～77%,轉(zhuǎn)復(fù)房撲的成功率高達(dá)54%～87%,明顯高于普魯卡因胺、普羅帕酮、胺碘酮、索他洛爾等抗心律失常藥物[30,31,32,33,34,35,36]?；诒姸嘌C醫(yī)學(xué)的證據(jù),2006年ACC/AHA/ESC《房顫治療指南》已將伊布利特作為房顫轉(zhuǎn)復(fù)治療的Ⅰ類推薦。鑒于伊布利特的藥代學(xué)及藥效學(xué)的特點(diǎn),使其特別適合下述新發(fā)房撲、房顫的轉(zhuǎn)復(fù)治療。⑴心臟外科圍手術(shù)期房撲、房顫的轉(zhuǎn)復(fù):心臟外科圍手術(shù)期的患者,因存在各種器質(zhì)性心臟病,術(shù)前精神緊張、恐懼,術(shù)中創(chuàng)傷,術(shù)后各種插管,疼痛等多種因素,使圍手術(shù)期房顫的發(fā)生率高達(dá)10%～40%,發(fā)生的房撲、房顫伴快速心室率,往往需要盡快、甚至急診處理。2006年ACC/AHA/ESC《房顫治療指南》指出,心臟外科術(shù)后房顫患者應(yīng)用伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)治療是合理的(Ⅱa,B)。Vanderlugt等報(bào)道了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、多中心的臨床研究,觀察心臟外科術(shù)后1～7天內(nèi)新發(fā)生的房顫或房撲患者302例(持續(xù)1～3h),其中房顫201例、房撲101例,69%的患者行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù),20%行心臟瓣膜術(shù)。11%行心臟瓣膜術(shù)聯(lián)合冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。31%患者的左室射血分?jǐn)?shù)<0.40。結(jié)果顯示,伊布利特組的療效明顯高于安慰劑組,并存在明顯的量效關(guān)系,即安慰劑組轉(zhuǎn)復(fù)率15%,伊布利特0.25,0.5和1.0mg治療組的轉(zhuǎn)復(fù)率分別為40%、47%和57%。⑵起搏器術(shù)中伴發(fā)的房撲、房顫的轉(zhuǎn)復(fù):起搏器植入術(shù)中發(fā)生房顫、房撲的幾率高,這與患者年齡多數(shù)偏高、存在房顫發(fā)生的基質(zhì)因素、精神緊張、術(shù)中電極導(dǎo)管對(duì)心房壁的機(jī)械刺激等有關(guān)。一旦發(fā)生房顫、房撲將直接影響植入術(shù),包括術(shù)中心房起搏電極導(dǎo)線置放位置的判定,各種參數(shù)的測(cè)定等,例如不能測(cè)定竇性心律時(shí)心房A波的幅度,心房起搏的閾值等。因此,術(shù)中一旦發(fā)生房顫、房撲時(shí)需要當(dāng)即進(jìn)行轉(zhuǎn)復(fù)節(jié)律治療。過去多用西地蘭、普羅帕酮、胺碘酮等藥物轉(zhuǎn)復(fù),但藥物轉(zhuǎn)復(fù)治療的時(shí)間長(zhǎng),療效不肯定,不僅延誤了手術(shù)時(shí)間,還可能使治療失敗。除藥物轉(zhuǎn)復(fù)方法之外,還可行電轉(zhuǎn)復(fù),但患者需要禁食、麻醉等,部分術(shù)中患者不能應(yīng)用。目前還用伊布利特做急診轉(zhuǎn)復(fù)治療,臨床資料表明,伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)起搏器患者術(shù)中伴發(fā)的房顫成功率高,起效快,對(duì)起搏閾值無(wú)影響。⑶射頻消融術(shù)中房撲、房顫的轉(zhuǎn)復(fù):射頻消融術(shù)中,常需要進(jìn)行房顫、房撲的轉(zhuǎn)復(fù)治療,其包括做一般性心律失常射頻消融術(shù)中發(fā)生的房顫影響術(shù)中標(biāo)測(cè)、診斷及治療。還包括房顫射頻消融術(shù)中陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者射頻消融術(shù)中都可能存在需要轉(zhuǎn)復(fù)治療。以往介入治療醫(yī)生常用西地蘭、普羅帕酮、胺碘酮等藥物或電轉(zhuǎn)復(fù)治療。近幾年,國(guó)外、國(guó)內(nèi)包括應(yīng)用伊布利特有效轉(zhuǎn)復(fù)治療了大量的射頻消融術(shù)中需要轉(zhuǎn)復(fù)治療的房顫和房撲,其轉(zhuǎn)復(fù)療效高,起效快,副反應(yīng)發(fā)生率低,在很多醫(yī)院已成為藥物轉(zhuǎn)復(fù)治療的第一選擇。⑷預(yù)激綜合征伴房撲、房顫的轉(zhuǎn)復(fù):由于伊布利特對(duì)預(yù)激旁路的不應(yīng)期和傳導(dǎo)有明顯的延長(zhǎng)和抑制作用,故能夠用于預(yù)激綜合征患者伴發(fā)的房撲、房顫的轉(zhuǎn)復(fù)治療。2006年ACC/AHA/ESC《房顫治療指南》建議:如果預(yù)激綜合征伴發(fā)房顫并非需要立即電復(fù)律治療時(shí),靜注伊布利特治療是合理的(Ⅱa,C);對(duì)預(yù)激旁路前傳且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的房顫患者,可以考慮應(yīng)用伊布利特控制心室率(Ⅱb,B);對(duì)預(yù)激綜合征患者發(fā)生房顫伴旁路前傳性心動(dòng)過速或伴有快速心室率,且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定者,可應(yīng)用伊布利特進(jìn)行復(fù)律治療(Ⅰ,C)?？傊?伊布利特用于各種新發(fā)生的房撲、房顫的轉(zhuǎn)復(fù)治療時(shí),都有療效高、起效快的特點(diǎn),以房撲、房顫持續(xù)時(shí)間<90天為宜,對(duì)持續(xù)時(shí)間<30天者療效更佳。4.1.2伊菲爾德特轉(zhuǎn)復(fù)單形性房速與轉(zhuǎn)復(fù)房顫的臨床效果比較⑴房性心動(dòng)過速(簡(jiǎn)稱房速):伊布利特治療房速目前僅有少量病例報(bào)道。但從伊布利特的心臟電生理作用特點(diǎn)可以推測(cè),其對(duì)房速的治療肯定有效,可以成為臨床應(yīng)用的新適應(yīng)證。Eidher等一項(xiàng)前瞻、開放性研究,選擇了38例單形性房速(峽部依賴性房撲除外)患者,共發(fā)作39次,應(yīng)用伊布利特治療有效復(fù)律率38.8%,房速持續(xù)時(shí)間越短有效復(fù)律率越高(66.6%vs28.6%,P=0.05),心房頻率越快轉(zhuǎn)復(fù)率越高(272±49次/分vs207±36次/分,P<0.004),提示伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)單形性房速的療效與轉(zhuǎn)復(fù)房顫的療效相當(dāng),但低于典型房撲的轉(zhuǎn)復(fù)療效。⑵陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速:伊布利特治療室上性心動(dòng)過速臨床僅有少量報(bào)道。劉冠男等隨機(jī)分組后對(duì)比研究伊布利特(34例)和普羅帕酮(33例)治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速的療效,兩者轉(zhuǎn)復(fù)成功率為90%和65%,轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間分別為21±19min和35±8min。⑶室性心律失常:從伊布利特的電生理作用特點(diǎn)能夠看出,其對(duì)心室肌的不應(yīng)期和傳導(dǎo)也有抑制作用,但臨床治療室性心律失常的資料有限。Wood等報(bào)道,55例冠心病心衰患者,心臟電生理檢查可誘發(fā)室速,接受不同劑量的伊布利特治療后,21例(44%)患者不再誘發(fā)出室速,各劑量組間無(wú)顯著差異。該結(jié)果提示,伊布利特治療室性心律失常可能有效,只是需要進(jìn)一步的臨床研究予以證實(shí)。4.1.3伊比伊積極量ro在房顫或房顫方面的療效⑴伊布利特與直流電復(fù)律:2006年ACC/AHA/ESC《房顫治療指南》中建議,直流電復(fù)律前應(yīng)用伊布利特可提高電轉(zhuǎn)復(fù)的成功率,并能預(yù)防房顫的復(fù)發(fā)(Ⅱa,B)。Li等對(duì)電復(fù)律未獲成功的12例房顫患者,11例靜注伊布利特后再次電轉(zhuǎn)復(fù)治療獲成功(成功率92%)。而另一項(xiàng)隨機(jī)、設(shè)有對(duì)照組的研究中,100例房顫患者中50例為試驗(yàn)組,在電轉(zhuǎn)復(fù)前先靜注伊布利特1.0mg,對(duì)照組50例直接行電轉(zhuǎn)復(fù),結(jié)果試驗(yàn)組的轉(zhuǎn)復(fù)率明顯高于對(duì)照組(100%vs72%,P=0.001),而且電復(fù)律應(yīng)用的能量也明顯低于對(duì)照組(166±80Jvs228±93J,P<0.001)。對(duì)照組14例未復(fù)律的患者靜注伊布利特后再次電復(fù)律獲成功。64例應(yīng)用伊布利特的患者中,2例左室射血分?jǐn)?shù)≤0.20的患者出現(xiàn)TdP。6個(gè)月隨訪期中兩組成功率無(wú)差別。因此在電復(fù)律前應(yīng)用伊布利特可提高房顫電轉(zhuǎn)復(fù)治療的成功率,還能降低電復(fù)律所需能量。⑵與普魯卡因胺的比較:伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房撲、房顫的療效明顯優(yōu)于普魯卡因胺。Volgman等的多中心、隨機(jī)、雙盲的研究觀察127例房撲或房顫患者(持續(xù)3h～90d)的轉(zhuǎn)復(fù)療效,伊布利特組的轉(zhuǎn)復(fù)率明顯高于普魯卡因胺組(76%vs14%,P=0.001和51%vs21%,P=0.005),且未發(fā)生普魯卡因胺所致的低血壓。⑶與胺碘酮的比較:與胺碘酮的比較表明,轉(zhuǎn)復(fù)房顫的作用兩者相近,轉(zhuǎn)復(fù)房撲伊布利特明顯占優(yōu)。2007年Kafkas等報(bào)道的一項(xiàng)前瞻性、單盲、隨機(jī)研究顯示,152例房顫或房撲患者(病程3～48h)中,伊布利特總轉(zhuǎn)復(fù)率明顯高于胺碘酮(80%vs57%,P=0.0054),其中房撲轉(zhuǎn)復(fù)的成功率高于胺碘酮(87%vs29%,P=0.003),房顫轉(zhuǎn)復(fù)率兩者無(wú)顯著差異(77%vs69%,P=NS)。提示伊布利特在轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)生的房撲方面優(yōu)于胺碘酮,但在轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)生的房顫方面與胺碘酮療效相當(dāng)。⑷與普羅帕酮的比較:轉(zhuǎn)復(fù)房撲、房顫的治療中,伊布利特的療效明顯優(yōu)于普羅帕酮。張海澄等報(bào)道的前瞻性、隨機(jī)、單盲、設(shè)有對(duì)照組的研究觀察了房撲或房顫患者212例,伊布利特組的房撲轉(zhuǎn)復(fù)率明顯高于普羅帕酮組(78.1%vs48.3%,P<0.05);而兩組房顫轉(zhuǎn)復(fù)率的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(54.7%vs39.5%,P>0.05)。與普羅帕酮比較,伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房撲有明顯優(yōu)勢(shì)。房顫或房撲持續(xù)>3天(<90天)的房顫患者伊布利特的轉(zhuǎn)復(fù)率明顯高于普羅帕酮。共識(shí)1:Ⅰ充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí),伊布利特能有效地轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)生的房撲或房顫,房撲轉(zhuǎn)復(fù)率54%～87%,房顫的轉(zhuǎn)復(fù)率31%～77%。推薦其為無(wú)器質(zhì)性心臟病患者房撲或房顫藥物復(fù)律的一線藥物。Ⅱ伊布利特對(duì)房撲或房顫轉(zhuǎn)復(fù)治療的療效優(yōu)于普魯卡因胺、普羅帕酮、索他洛爾,同時(shí)也能避免這些藥物引發(fā)的低血壓。伊布利特對(duì)房撲的轉(zhuǎn)復(fù)率明顯高于胺碘酮,在房顫復(fù)律方面兩者療效相當(dāng)。Ⅲ伊布利特可作為房顫直流電轉(zhuǎn)復(fù)前的輔助用藥,預(yù)先應(yīng)用能有效地提高電轉(zhuǎn)復(fù)的成功率和預(yù)防復(fù)律后房顫的早期復(fù)發(fā)。對(duì)于直接電復(fù)律或其它藥物不能轉(zhuǎn)復(fù)的房顫或房撲,可以嘗試伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)治療;仍未成功時(shí),可繼續(xù)在伊布利特的有效期間內(nèi)進(jìn)行再次電復(fù)律,可提高電轉(zhuǎn)復(fù)率,降低復(fù)發(fā)率。Ⅳ對(duì)于心臟外科術(shù)后發(fā)生的房顫或房撲,伊布利特可作為藥物復(fù)律治療的首選藥物。Ⅴ對(duì)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、經(jīng)旁路前傳的房顫患者可用伊布利特復(fù)律。Ⅵ伊布利特在老年患者(≥65歲)應(yīng)用有較好的安全性。Ⅶ伊布利特可有效轉(zhuǎn)復(fù)心衰患者伴發(fā)的房顫或房撲,但同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)室性心律失常的發(fā)生。Ⅷ伊布利特可用于起搏器植入術(shù)中或術(shù)后新發(fā)生的房顫或房撲的治療。Ⅸ伊布利特可用于心導(dǎo)管術(shù)中新發(fā)生的房顫或房撲的治療,以及房顫導(dǎo)管消融術(shù)中或術(shù)后房顫的復(fù)律治療。Ⅹ伊布利特可試用于單形性房速、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、房顫消融術(shù)后房速的治療。Ⅺ伊布利特對(duì)室性心律失常的應(yīng)用有待探討。4.2禁忌證書4.2.1禁止①藥物過敏史;②多形性室速病史;③未置入起搏器的病竇綜合征,Ⅱ度或Ⅱ度以上的房室傳導(dǎo)阻滯;④QTc間期>440ms。4.2.2患者:李立克氏藥物①低血鉀(血鉀<3.5mmol/L)或低血鎂(血鎂<0.8mmo/L);②心動(dòng)過緩(<55次/分);③近期心功能不全(左室射血分?jǐn)?shù)<0.35);④左室射血分?jǐn)?shù)<0.40,且正在應(yīng)用Ⅰ類或Ⅲ類抗心律失常藥物;⑤近1個(gè)月發(fā)生的心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛;⑥嚴(yán)重的肝腎功能障礙,酶學(xué)超過正常高限值2倍;⑦正在服用延長(zhǎng)QT間期的藥物,如吩噻嗪、三環(huán)類抗抑郁藥、四環(huán)類抗抑郁藥和某些抗組胺藥;⑧妊娠、哺乳期婦女應(yīng)當(dāng)慎用,應(yīng)權(quán)衡臨床獲益和對(duì)胎兒的不利影響;⑨18歲以下年輕人應(yīng)用本藥的安全性和有效性尚無(wú)報(bào)道。以多數(shù)研究結(jié)果為依據(jù),患者適應(yīng)證的選擇標(biāo)準(zhǔn)如下:①血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定;②心室率>55次/分;③QTc間期≤440ms;④血鉀≥4.0mmol/L;⑤無(wú)TdP病史;⑥合并心功能不全但未服用延長(zhǎng)QT間期的藥物,包括Ⅰc或Ⅲ類抗心律失常藥物;⑦未服用其他延長(zhǎng)QT間期的藥物,如吩噻嗪類、三環(huán)類抗抑郁藥以及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及某些抗組胺藥;⑧經(jīng)適當(dāng)抗凝治療。4.3房撲或房顫給藥對(duì)符合治療適應(yīng)證的患者,用藥前應(yīng)作以下準(zhǔn)備:①仔細(xì)詢問有無(wú)TdP或暈厥病史,有無(wú)此類藥物過敏史,有無(wú)服用影響QT間期的藥物,還應(yīng)除外急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、嚴(yán)重心衰、呼吸衰竭等情況;②復(fù)查心電圖,明確房撲或房顫的診斷;③測(cè)量QTc間期,QTc間期>440ms者禁用伊布利特;未經(jīng)起搏治療的病竇綜合征以及Ⅱ度或Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯的患者不考慮本藥治療;④了解患者年齡、體重和一般狀況,一般選擇18～75歲,體重60～100kg的患者,若患者年齡>75歲,一般狀況尚可亦可考慮給藥,體重<60kg者最好按公斤體重給藥,推薦劑量為0.01mg/kg;⑤了解本次房撲或房顫的持續(xù)時(shí)間,一般選擇持續(xù)時(shí)間<90天的患者,持續(xù)>90天的患者若左房?jī)?nèi)徑<45mm時(shí),亦可考慮給藥;⑥房撲或房顫持續(xù)時(shí)間≥48h,需常規(guī)有效抗凝治療3周[維持國(guó)際正常化比率(INR)2.0～3.0],或行食管超聲檢查證實(shí)心房?jī)?nèi)無(wú)血栓,再經(jīng)急性肝素化后再使用伊布利特;⑦心室率>55次/分,收縮壓90～150mmHg,舒張壓50～110mmHg為宜。血壓升高者應(yīng)控制血壓后再給藥,血壓偏低者可應(yīng)用多巴胺升壓,血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)需考慮電復(fù)律治療;⑧化驗(yàn)血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、電解質(zhì)等指標(biāo)。應(yīng)用伊布利特前一定要糾正電解質(zhì)紊亂。當(dāng)血鉀>4.0mmol/L時(shí)給藥相對(duì)安全,血鉀<3.5mmol/L時(shí),應(yīng)補(bǔ)鉀后再用伊布利特;⑨給藥前應(yīng)充分準(zhǔn)備好體外除顫器、心電及血壓監(jiān)測(cè)、搶救藥品等,以及開放靜脈通路,患者最好住院或在急診室留觀。共識(shí)2:Ⅰ伊布利特用藥前的準(zhǔn)備事項(xiàng)包括詳細(xì)詢問病史(房顫持續(xù)時(shí)間、體重等)、病情(基礎(chǔ)疾病)、明確使用人群。Ⅱ完善相關(guān)的化驗(yàn)檢查,用藥前糾正低鉀或低鎂血癥。Ⅲ如果房撲或房顫持續(xù)>48h,需常規(guī)抗凝3周(INR值維持在2.0～3.0),或行食管超聲檢查明確排除心房血栓,給予急性肝素化后再行伊布利特治療。Ⅳ血壓明顯升高時(shí),應(yīng)控制血壓后再行藥物復(fù)律;對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者建議進(jìn)行電復(fù)律治療。Ⅴ應(yīng)在病房或急診室行復(fù)律治療,同時(shí)進(jìn)行心電、血壓監(jiān)測(cè)和靜脈通路開放,準(zhǔn)備好搶救藥物(硫酸鎂、利多卡因等)、除顫器和臨時(shí)心臟起搏器。4.4劑量、給藥方法和綜合給藥方法4.4.1復(fù)律成功時(shí)回復(fù)律時(shí)目前推薦的用藥方法和劑量如下:①首次劑量:體重>60kg者,首次給藥劑量1.0mg,應(yīng)用0.9%氯化鈉稀釋至20ml后,緩慢靜注,給藥時(shí)間10min。體重<60kg者,首次給藥劑量0.01mg/kg,給藥方法相同。②再次劑量:首劑給藥結(jié)束,觀察10min后未能成功復(fù)律,且QTc間期延長(zhǎng)<60ms,無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí),體重>60kg者再次靜注伊布利特1.0mg;體重<60kg者再次給藥劑量為0.01mg/kg,給藥方法相同。一般情況下,每次復(fù)律治療伊布利特的用藥劑量不超過2.0mg。給藥過程中心律成功轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)立即停止給藥。有效復(fù)律時(shí)間多數(shù)在給藥開始后30min內(nèi)(19～32.5min)。房顫復(fù)律的平均時(shí)間為16±9min,房撲復(fù)律的平均時(shí)間為23±17min,復(fù)律的平均時(shí)間隨給藥劑量的增加而縮短。需要注意:推藥的速度要緩慢、勻速,推注速度忽快忽慢時(shí)容易發(fā)生短陣室速。③電復(fù)律時(shí)的給藥:對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用Ⅲ類藥物治療的持續(xù)性房顫患者應(yīng)用電復(fù)律未獲成功時(shí),可給予1.0mg伊布利特靜注,一旦復(fù)律成功則立即停止給藥;給藥10min后仍未成功復(fù)律時(shí),則給予鎮(zhèn)靜藥物后可再次行電復(fù)律治療,第一次電復(fù)律與應(yīng)用伊布利特后第二次電復(fù)律的間隔時(shí)間為30～35min。4.4.2藥物聯(lián)合應(yīng)用為減少藥物致心律失常的不良反應(yīng),雖然不推薦或盡量減少伊布利特與Ⅰ類或其他Ⅲ類靜脈抗心律失常藥物的聯(lián)合應(yīng)用。但有時(shí)臨床情況多變和復(fù)雜,靜脈聯(lián)合用藥或口服藥物與其聯(lián)合應(yīng)用有時(shí)不可避免,例如:陣發(fā)性房顫單用伊布利特1.0mg或2.0mg后不能有效轉(zhuǎn)復(fù),而臨床病情需要或患者迫切希望復(fù)律時(shí);此外,患者正在服用其他抗心律失常藥物(胺碘酮、普羅帕酮或β受體阻滯劑等)維持竇性心律(簡(jiǎn)稱竇律)治療過程中,再發(fā)房撲、房顫需要復(fù)律時(shí),以及應(yīng)用伊布利特有效轉(zhuǎn)復(fù)房撲、房顫后,竇律不能維持等情況,伊布利特都明顯需要與其他抗心律失常藥物聯(lián)合應(yīng)用。近年來(lái),循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)提示,伊布利特與Ⅰ類或其他Ⅲ類抗心律失常藥物的聯(lián)合應(yīng)用,不僅能提高療效,還具有較好的安全性。合理的聯(lián)合用藥既可增加療效亦能減少用藥劑量,是臨床治療心律失常,尤其是頑固性心律失常的常用方法。臨床實(shí)踐中,伊布利特與地高辛、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí),對(duì)伊布利特的安全性和有效性沒有影響。⑴與β受體阻滯劑合用:資料表明,伊布利特可以和β受體阻滯劑合用并能提高療效。Fragakis等的前瞻性、隨機(jī)、設(shè)有對(duì)照組的研究中,對(duì)90例房顫伴快速心室率的患者(持續(xù)17±35天)先靜脈滴注(簡(jiǎn)稱靜滴)艾司洛爾,將心室率降到100次/分以下時(shí),再應(yīng)用伊布利特進(jìn)行復(fù)律治療。藥物聯(lián)合治療的房顫轉(zhuǎn)復(fù)率明顯高于單獨(dú)應(yīng)用伊布利特組(67%vs46%,P=0.04)。聯(lián)合用藥組的QT間期明顯短于單一用藥組(433msvs501ms,P=0.003)。⑵與普羅帕酮合用:循證醫(yī)學(xué)資料表明,普羅帕酮和伊布利特的聯(lián)合應(yīng)用安全有效,優(yōu)于伊布利特的單獨(dú)應(yīng)用。不良反應(yīng)的發(fā)生率與伊布利特單獨(dú)用藥相似,但心衰患者應(yīng)避免這兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用。陣發(fā)性和慢性房顫或房撲口服普羅帕酮轉(zhuǎn)復(fù)治療無(wú)效時(shí)可加用伊布利特,其不僅能有效復(fù)律,而且能預(yù)防心律失常的復(fù)發(fā)。Korantzopoulos等將100例持續(xù)性房顫的患者隨機(jī)分為兩組,結(jié)果普羅帕酮(口服600mg)和伊布利特(1.0mg或2.0mg)聯(lián)合治療組的房顫轉(zhuǎn)復(fù)率明顯高于相同劑量的單純伊布利特治療組(71.4%vs41.1%,P=0.0044),但是單純伊布利特治療組的復(fù)律時(shí)間明顯短于聯(lián)合治療組(20minvs32min,P=0.0019)。聯(lián)合治療組1例發(fā)生持續(xù)性TdP,經(jīng)電復(fù)律治療轉(zhuǎn)為竇律,其他患者無(wú)并發(fā)癥。⑶與胺碘酮合用:目前認(rèn)為,長(zhǎng)期應(yīng)用胺碘酮未能復(fù)律的患者繼續(xù)應(yīng)用伊布利特治療時(shí)能提高轉(zhuǎn)復(fù)率。新發(fā)房顫應(yīng)用伊布利特未成功復(fù)律的患者也能再用胺碘酮繼續(xù)嘗試復(fù)律治療。Glatter等研究結(jié)果顯示,長(zhǎng)期服用胺碘酮的持續(xù)性房顫患者再加用伊布利特進(jìn)行復(fù)律治療也是安全有效的。Oral等在一項(xiàng)隨機(jī)、設(shè)有對(duì)照組的研究中,對(duì)25例房顫行肺靜脈節(jié)段性電隔離即刻房顫復(fù)發(fā),再行2次電復(fù)律未能成功的患者,10例和15例患者分別給予伊布利特(1.0mg)和胺碘酮(300mg)治療,15min后再行電復(fù)律治療,結(jié)果兩種藥物對(duì)消融術(shù)中即刻復(fù)發(fā)房顫的有效轉(zhuǎn)復(fù)率無(wú)差別,2/6(33%)和1/2(50%)患者經(jīng)胺碘酮和伊布利特成功復(fù)律(P=0.6)。因此,伊布利特和胺碘酮的療效相似,不論是單獨(dú)還是聯(lián)合用藥均能使80%術(shù)后即刻復(fù)發(fā)的房顫成功復(fù)律。⑷與硫酸鎂合用:應(yīng)用伊布利特時(shí),預(yù)防性應(yīng)用硫酸鎂可降低42%的TdP發(fā)生率。這種聯(lián)合用藥方案是一種成本-效益比較高的治療方案,其費(fèi)用較單純應(yīng)用伊布利特低,而且能降低直流電復(fù)律的成本。Kalus等回顧性地評(píng)價(jià)321例房顫或房撲患者的轉(zhuǎn)復(fù)治療,在伊布利特靜注前(<2h)或靜注時(shí)使用硫酸鎂(實(shí)驗(yàn)組),聯(lián)合用藥組轉(zhuǎn)復(fù)房顫或房撲的成功率比單獨(dú)應(yīng)用伊布利特組(對(duì)照組)提高19%(P=0.04),需要電復(fù)律的比例下降34%(P=0.045),電復(fù)律的次數(shù)也有下降(P=0.045)。Caron等對(duì)20例房顫或房撲患者分別在伊布利特首次劑量應(yīng)用前10min給予硫酸鎂2.0g靜注、用藥后10min給予硫酸鎂2.0g持續(xù)1h靜滴,結(jié)果表明預(yù)防性給予硫酸鎂能預(yù)防QT間期和QTc間期的延長(zhǎng),并在應(yīng)用最后一劑伊布利特后30min內(nèi)尤其明顯,均能降低QTc間期過度增加的風(fēng)險(xiǎn),也能減少給藥后QTc間期>500ms的風(fēng)險(xiǎn),預(yù)防性用藥的患者未出現(xiàn)TdP,其原因可能是硫酸鎂減少了早后除極的結(jié)果。共識(shí)3:Ⅰ常用劑量和用法:體重>60kg的患者,用0.9%氯化鈉將1.0mg的伊布利特稀釋至20ml后持續(xù)10min緩慢勻速靜注;體重<60kg患者,推薦以0.01mg/kg的用量持續(xù)10min緩慢勻速靜注,心律失常停止后立即停藥。若心律失常仍然存在,在間隔10min或以上時(shí)再給予相同劑量靜注一次。Ⅱ?qū)Ψ款澃榭焖傩氖衣实幕颊哽o脈應(yīng)用艾司洛爾將心室率降至100次/分以下,再應(yīng)用伊布利特治療時(shí)能提高轉(zhuǎn)復(fù)成功率,降低復(fù)律后房顫即刻的復(fù)發(fā)率,且發(fā)生室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)低,但增加心動(dòng)過緩的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Ⅲ房撲或房顫患者頓服普羅帕酮后未能成功復(fù)律者再靜注伊布利特的療效高于單純伊布利特治療。應(yīng)注意聯(lián)合用藥可能導(dǎo)致緩慢性心律失常的發(fā)生。心衰患者兩藥合用可增加室性心律失常的發(fā)生,不推薦心衰患者伊布利特與包括普羅帕酮在內(nèi)的Ⅰc類藥物的聯(lián)合應(yīng)用。Ⅳ伊布利特用于正在服用胺碘酮治療的房撲或房顫患者同樣安全有效,療效與伊布利特單獨(dú)應(yīng)用相似。如果房撲或房顫患者應(yīng)用伊布利特未能復(fù)律時(shí),再給予胺碘酮每日常規(guī)劑量繼續(xù)嘗試復(fù)律治療也是安全的,心衰患者兩藥的合用尚未充分評(píng)估,不推薦二者聯(lián)合應(yīng)用。Ⅴ應(yīng)用伊布利特前、后預(yù)防性靜脈使用硫酸鎂,不僅能有效地提高轉(zhuǎn)復(fù)率,還能減少Q(mào)T和QTc間期發(fā)生過度延長(zhǎng),進(jìn)而降低室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。4.5tdp的并發(fā)癥首劑伊布利特靜注后,如房撲或房顫未能終止,且QTc間期的延長(zhǎng)不超過60ms,患者無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí),可以重復(fù)給藥一次。不論首劑還是重復(fù)給藥,伊布利特靜注過程中成功復(fù)律時(shí)應(yīng)立即停止給藥。用藥期間,持續(xù)心電監(jiān)護(hù)至少4h,同時(shí)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)QTc間期,如有不良反應(yīng)則需延長(zhǎng)觀察時(shí)間,直至不良反應(yīng)消失,或者延長(zhǎng)的QTc間期恢復(fù)至基線水平。研究表明單次靜注伊布利特對(duì)PR間期、QRS波時(shí)限無(wú)明顯影響,但能明顯延長(zhǎng)QTc間期,該作用于給藥2min內(nèi)達(dá)峰,且作用消除快,多在4h內(nèi)恢復(fù)正常。伊布利特單獨(dú)用藥常見的不良反應(yīng)包括室性早搏(簡(jiǎn)稱室早)和TdP,而多數(shù)TdP發(fā)生在QTc間期>500ms時(shí),TdP常為短陣、一過性發(fā)生,發(fā)生率約4%。室早相對(duì)多見,但毋需特殊處理;其次是短陣室速,也常自行恢復(fù);多數(shù)TdP發(fā)生在緩慢性心律失常、體重輕和有心衰病史的患者,絕大多數(shù)發(fā)生在靜注伊布利特40min內(nèi),用藥1h后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的幾率減少。女性患者出現(xiàn)TdP的發(fā)生率(5.6%～13.2%)明顯高于男性,多數(shù)發(fā)生在伊布利特給藥后45min內(nèi)。伊布利特與其他抗心律失常藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)心動(dòng)過緩是常見的不良反應(yīng),發(fā)生嚴(yán)重的竇性心動(dòng)過緩或竇性停搏時(shí),應(yīng)及時(shí)進(jìn)行臨時(shí)心臟起搏。肝功能異常的患者可使藥物清除率降低,作用時(shí)間明顯延長(zhǎng),因此給藥后需要更長(zhǎng)時(shí)間的監(jiān)測(cè),直至QTc間期恢復(fù)到基線水平。對(duì)轉(zhuǎn)復(fù)治療無(wú)效的患者,QT間期恢復(fù)正常后可以再用其他抗心律失常藥物。一般來(lái)說(shuō),用藥過程中出現(xiàn)下列任何一種情況應(yīng)停止給藥:①轉(zhuǎn)復(fù)為竇律;②QTc間期延長(zhǎng)>60ms;③心室率<50次/分;④Ⅱ度或Ⅱ度以上的房室傳導(dǎo)阻滯;⑤發(fā)生TdP;⑥收縮壓<90mmHg;⑦支氣管痙攣;⑧QRS波時(shí)限的延長(zhǎng)超過50%;⑨束支傳導(dǎo)阻滯;⑩其他嚴(yán)重影響患者健康的臨床情況。共識(shí)4:Ⅰ監(jiān)測(cè)指標(biāo):靜注伊布利特時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心電,包括QTc間期、心率、QRS波形態(tài)等。Ⅱ停藥指標(biāo):轉(zhuǎn)為竇律,QTc間期用藥后延長(zhǎng)>60ms,心室率<50次/分,Ⅱ度或Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯,TdP,收縮壓<90mmHg,支氣管痙攣,QRS波時(shí)限的延長(zhǎng)超過50%,束支傳導(dǎo)阻滯,其他嚴(yán)重影響患者健康的臨床情況。Ⅲ監(jiān)測(cè)方案:①常規(guī)監(jiān)測(cè):用藥期間持續(xù)心電監(jiān)測(cè)4h,嚴(yán)格監(jiān)測(cè)QTc間期,12導(dǎo)聯(lián)心電圖,肝功能異常的患者需延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間,直至QTc間期恢復(fù)到基線水平;②出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的TdP和新發(fā)生的室早時(shí),應(yīng)即刻停藥并密切監(jiān)測(cè)心電和血壓至少4h,多數(shù)室性心律失常呈短陣或一過性發(fā)作,?？勺孕邢?③對(duì)于反復(fù)的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的室速,通過補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂和異丙腎上腺素治療常能終止;④對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的室速,應(yīng)用電復(fù)律,補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂等治療,同時(shí)延長(zhǎng)心電監(jiān)測(cè)時(shí)間直至QTc間期恢復(fù)正常。5tdp的誘發(fā)因素臨床存在多種TdP的易患因素和危險(xiǎn)因素,這些因素實(shí)際也是TdP的促發(fā)和誘發(fā)因素,臨床醫(yī)生需要熟悉這些因素,才能最大限度地減少TdP的發(fā)生。5.1生活質(zhì)量改善的標(biāo)準(zhǔn)在心律失常領(lǐng)域,最具性別差異的兩個(gè)心律失常是:男性的心肌缺血性心律失常和女性的藥物性心律失常。對(duì)于后者,這一明顯性別差異的原因與女性激素密切相關(guān)。早在一個(gè)世紀(jì)前,人們就已發(fā)現(xiàn)心電圖QT間期存在著性別差異,在心率和年齡相同的男女人群中,女性的QT間期長(zhǎng),正常值的上限為440ms,而男性正常值的上限為420ms,臨床診斷長(zhǎng)QT綜合征(LQTS)的標(biāo)準(zhǔn)也是女性長(zhǎng)(QTc間期≥480ms),男性短(QTc間期≥470ms)。藥物治療心律失常時(shí),女性比男性更易發(fā)生藥物性TdP,發(fā)生率約是男性的2～3倍。動(dòng)物研究證實(shí),雌兔的Ikr通道密度比雄兔低,Ikr通道在女性表達(dá)低,因而服用同樣劑量的Ikr阻滯劑時(shí),女性QT間期延長(zhǎng)的程度比男性更顯著。揭示女性TdP發(fā)生率明顯高于男性的研究結(jié)果表明,成年男性的睪酮有抑制L型鈣通道電流,增強(qiáng)鉀通道電流,使QT間期較短等多種作用。而女性的黃體酮與睪酮有相似作用,但這一作用被雌激素的相反作用抵消,因此,女性的QT間期值長(zhǎng)。應(yīng)用藥物時(shí),TdP的發(fā)生率也高(圖2)。此外,黃體酮的體內(nèi)含量可隨女性月經(jīng)周期的變化而波動(dòng),使TdP發(fā)生的敏感性也有相應(yīng)變化,臨床不少女性患者暈厥的發(fā)生與月經(jīng)周期似乎有關(guān)?？傊?睪酮的作用使男性患者發(fā)生TdP的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低,而女性黃體酮和雌激素之間這一作用的相互抵消使女性患者更易發(fā)生TdP。5.2老齡對(duì)tdp濃度和發(fā)生的影響年齡對(duì)心肌細(xì)胞的復(fù)極也有影響,證據(jù)之一是老年人的QT間期相對(duì)長(zhǎng),其次是服用相同劑量的Ikr阻滯劑后,老年人QT間期的延長(zhǎng)更明顯,TdP發(fā)生的幾率也增加。因此,老齡本身就是藥物引發(fā)TdP的一個(gè)危險(xiǎn)因素。老齡影響復(fù)極的原因包括,增齡引起心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生退行性改變的同時(shí),心肌細(xì)胞離子通道的表達(dá)也有相應(yīng)改變,Ikr和Iks通道的數(shù)量也發(fā)生下調(diào)。此外,老年人交感神經(jīng)元的數(shù)量也有減少,靶器官對(duì)交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的反應(yīng)性下降,這些都使老年人復(fù)極的儲(chǔ)備功能下降,進(jìn)而使老年人成為TdP發(fā)生的易患人群。5.3患者不伴臨床癥狀電解質(zhì)紊亂是引發(fā)心律失常的常見原因,對(duì)病態(tài)心肌這一現(xiàn)象更顯著。在各種電解質(zhì)紊亂的致心律失常作用中,低鉀血癥高居第一,因?yàn)榈外浹Y不僅發(fā)生率高,其促發(fā)心律失常的作用也最強(qiáng)。低鉀血癥是臨床最常見的電解質(zhì)紊亂,住院患者中,20%以上的血鉀水平低于3.6mmol/L,服用噻嗪類利尿劑治療時(shí),10%～40%的患者存在低鉀血癥,而院外室顫復(fù)蘇成功者中50%存在低鉀血癥。僅少數(shù)的低鉀血癥患者存在乏力,食欲差等臨床癥狀,容易被發(fā)現(xiàn)和診斷,而多數(shù)低鉀患者不伴臨床癥狀。此外,僅少數(shù)病人存在明顯的引起低鉀血癥的病因和病史,如食欲不振使鉀的攝入減少,或惡心、嘔吐使鉀的丟失增加,而絕大多數(shù)患者沒有這些臨床誘因,有些患者反復(fù)發(fā)生低鉀血癥,但仍然很難找到明顯的誘因,有些患者還有十分隱蔽的家族發(fā)病傾向。這些因素使很多低鉀血癥患者未能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)。低鉀血癥有很多直接或間接的不良作用:①靜息膜電位的負(fù)值變小:低鉀血癥可使靜息膜電位的負(fù)值變小,形成心肌細(xì)胞的復(fù)極化不全,處于準(zhǔn)極化狀態(tài)的跨膜動(dòng)作電位與除極閾電位的差值將減小,使其更易達(dá)到閾值而表現(xiàn)為自律性增強(qiáng)。此外,不全極化或準(zhǔn)極化狀態(tài)的心肌細(xì)胞與極化完全的心肌細(xì)胞之間存在一定的電位差,進(jìn)而能形成“損傷電流”性的ST段壓低。②Ikr電流減弱及復(fù)極延長(zhǎng):鉀通道電流的強(qiáng)弱也受心肌細(xì)胞膜內(nèi)外鉀離子濃度差的影響。低鉀血癥可降低Ikr電流,而Ikr電流又是復(fù)極3位相的主要離子流,故低鉀血癥可使3位相快速?gòu)?fù)極出現(xiàn)延遲,動(dòng)作電位的時(shí)程明顯延長(zhǎng)。③細(xì)胞內(nèi)鈣超載:低鉀血癥能抑制Na+-K+交換,使心肌細(xì)胞內(nèi)Na+的濃度升高,并間接激活Na+-Ca2+交換體而使Ca2+的內(nèi)流增加,進(jìn)而使心肌細(xì)胞內(nèi)發(fā)生Ca2+超載,增加遲后除極的發(fā)生。④增強(qiáng)Ikr阻滯劑的作用:低鉀血癥可使Ikr阻滯劑的作用增強(qiáng),進(jìn)而增加跨室壁復(fù)極離散度,增加室顫的發(fā)生。血鉀水平的高低與嚴(yán)重室性心律失常的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。低鉀血癥的致心律失常作用對(duì)先天性LQTS和獲得性LQTS患者都有舉足輕重的作用,而50%的室顫患者存在低鉀血癥也支持這一看法。低鉀是藥物引發(fā)TdP的最常見誘因。5.4心力衰竭心肌細(xì)胞的復(fù)極重構(gòu)心衰患者50%的死亡形式為猝死,推測(cè)與惡性室性心律失常有關(guān)。衰竭心肌心電不穩(wěn)定性增加的機(jī)制尚不清楚,但缺血心肌的纖維化、壞死心肌的瘢痕均能成為折返性室性心律失常的發(fā)生基質(zhì),而心肌細(xì)胞的鈣攝取異常,心肌細(xì)胞的電生理特性的改變都有很強(qiáng)的致心律失常作用。晚近的資料表明,衰竭心肌存在著復(fù)極重構(gòu)(remodellingofcardiacrepolarization),而復(fù)極重構(gòu)源于心肌細(xì)胞離子通道功能和結(jié)構(gòu)的重構(gòu)。肥厚型心肌病和嚴(yán)重心衰患者都存在心肌細(xì)胞動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)(圖3),而對(duì)離體衰竭心肌的研究表明,動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)能代償性增加鈣離子的攝入和心肌收縮力的增強(qiáng),鈣攝入的增加有提高心肌收縮力的代償意義,但同時(shí)也有致心律失常作用。衰竭心肌細(xì)胞心電重構(gòu)主要表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面。①晚鈉內(nèi)流增加:晚鈉電流的增強(qiáng)是快Na+通道失活變慢的結(jié)果,而增強(qiáng)的晚鈉電流容易引起早后除極、遲后除極及T波電交替,這些心電異常都能引起觸發(fā)活動(dòng)及快速性室性心律失常,包括TdP。②Iks通道下調(diào):對(duì)于電壓依賴性K+通道,心衰心肌細(xì)胞的電重構(gòu)主要是Ito和Ik電流的減少和下調(diào),尤其是緩慢激活的Iks通道。從圖3可以看出,衰竭心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng),致QT間期延長(zhǎng),使之成為TdP的易患人群。5.5低場(chǎng)低質(zhì)低效性遺傳性LQTS是指有遺傳缺陷的突變基因引起離子通道的功能障礙,使患者復(fù)極功能嚴(yán)重受損,進(jìn)而引起持續(xù)性QT間期的延長(zhǎng)。晚近資料表明,除臨床顯性LQTS外,隱匿性(或稱頓挫型)并非少見,這些患者是突變基因的攜帶者,但無(wú)LQTS的臨床表現(xiàn),使其處于臨床漏診狀態(tài),這些患者對(duì)K+和Na+通道阻滯劑的作用十分敏感,用藥后將發(fā)生QT間期的顯著延長(zhǎng)或跨室壁復(fù)極離散度的明顯增加。據(jù)統(tǒng)計(jì),藥物獲得性LQTS伴有TdP發(fā)作的患者進(jìn)行遺傳學(xué)檢查時(shí),15%～20%的患者致病基因的檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性,這組患者更是TdP的易患人群。5.6心外膜的ndp、tdp的比較交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)時(shí)可激活更多的Iks通道,使Iks外向離子流增強(qiáng),QT間期縮短。而Iks通道主要分布在心外膜,交感神經(jīng)對(duì)Iks通道的這一作用實(shí)際縮短了心外膜心肌細(xì)胞的復(fù)極時(shí)間,但交感神經(jīng)興奮性的增強(qiáng)對(duì)Ikr通道的影響小,使中層M細(xì)胞的復(fù)極時(shí)間變化不大,結(jié)果造成跨室壁復(fù)極離散度的增大,TdP更易發(fā)生,使交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)的患者成為TdP的易患人群。5.7現(xiàn)象對(duì)心肌組織的影響伊布利特通過對(duì)心房肌水平的作用有效地轉(zhuǎn)復(fù)房撲或房顫,