辣椒素類物質的生物活性及其與香草酸受體亞型1的關系

辣椒素類物質的生物活性及其與香草酸受體亞型1的關系

青椒是一種具有強烈辣刺激味道的配合物，生物活性豐富。辣椒素通過結合辣椒素受體釋放多種神經肽而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、擴張血管、保護胃黏膜及抗腫瘤等的作用。1青椒的化學結構和研究1.1辣椒素受體亞類vr1辣椒素是一種香草酰胺衍生物,化學結構為8-甲基-N-香草基-6-壬烯基酰胺(C18H27NO3),呈單斜長方形片狀無色結晶。此后發(fā)現了的辣椒素同系物統(tǒng)稱辣椒素類物質。迄今已發(fā)現約14種辣椒素同系物,其中辣椒素(75%)辣味最強,與二氫辣椒素共占辣椒所含辣味物質的90%以上。1997年Julius成功克隆辣椒素受體,命名為香草酸受體亞型1(VR1)。結構上,VR1與瞬時受體電位(TRP)家族的一些成員在氨基酸序列上有23%的同源性,又命名為瞬時受體電位香草酸亞型1(TRPV1),是一種配體門控的非選擇性陽離子通道。親水性分析顯示,它有6個跨膜區(qū),在第5、6個跨膜區(qū)間有一孔道功能區(qū),此結構參與并調控了辣椒素激活TRPV1的過程。1.2辣椒素和trpv1VR1的神經元在體內分布廣泛,參與了體內多項生理、病理活動。辣椒素與TRPV1結合,激活了與受體直接偶聯的膜離子通道,使鈣離子通道開放,鈣離子內流,胞質中鈣離子濃度升高,引起神經元及其纖維釋放神經肽,如P物質(SP)、神經激肽A(NKA)、降鈣素基因相關肽(CGRP)、血管活性腸肽(VIP)和興奮性氨基酸(如谷氨酸、天門冬氨酸)。辣椒素可調節(jié)外周血管的舒縮、影響血壓;對缺血心肌起保護作用;參與哮喘的發(fā)生;調節(jié)胃酸的分泌,促進胃腸蠕動;介導腫瘤細胞的凋亡。TRPV1是一配體門控的非選擇性陽離子通道,可被辣椒素、H+、傷害性熱刺激、大麻受體激動劑anandamide和花生四烯酸的代謝產物12-(S)-HPETE激活。TRPV1基因消除小鼠對辣椒素刺激不敏感。1.3青椒的應用1.3.1辣椒素對hsf血管的調節(jié)辣椒素可特異性作用于心肌末端辣椒素敏感神經C類纖維的TRPV1,促進CGRP釋放,通過抑制副交感神經,抑制心肌鉀、鈉離子通道,改善心功能,對心血管發(fā)揮調控作用。CGRP由37個氨基酸組成,是體內擴血管作用最強的感覺神經肽,廣泛分布于中樞和外周神經系統(tǒng)及器官、組織中,在肺內較為豐富,血漿中亦含有CGRP。CGRP對于不同類型的血管,可分別起到調節(jié)其極性和通透性的作用。動物實驗發(fā)現,辣椒素可縮短正常幾內亞豬乳頭肌動作電位間期,減慢乳頭肌部分去極化時0相期的最大速度。辣椒素對兔竇房結和房室結呈負變時作用,延長起搏點細胞的復極化。大鼠試驗證實,腦干注射微量辣椒素,對血壓、心率、血管張力和腎交感神經放電有興奮作用。腸系膜上的一些小阻力血管,可通過激動TRPV1釋放內皮衍生超級化因子(EDHF),使血管舒張。而一些大的容量血管,不依賴EDHF,辣椒素直接刺激TRPV1引起血管擴張,導致血壓降低。在內皮缺失的兔冠狀動脈上,辣椒素可直接激活TRPV1,引起鈣離子內流,釋放CGRP,引起冠脈舒張。1.3.2胞質內鈣離子檢測辣椒素作用于傳遞化學刺激、熱刺激和壓力感受器的外周傳人神經纖維,激活TRPV1,引起胞外鈣離子內流,導致胞質內鈣離子濃度升高,進而促進神經末梢釋放興奮性氨基酸以及SP、CGRP等神經肽,耗竭并抑制其形成,阻斷疼痛和搔癢由外周神經向中樞神經的傳導通路。局部或膀胱內使用辣椒素可以改變機體對慢性搔癢、疼痛和高敏狀態(tài)的耐受性,例如糖尿病神經痛、皰疹后神經痛、變態(tài)反應或尿毒癥性搔癢、叢集性頭痛、關節(jié)炎疼痛以及膀胱尿道的高敏感性和高反應性。1.3.3治療急性嘴唇炎TRPV1參與介導炎癥條件下傷害性熱刺激引起的痛覺過敏。文獻表明,辣椒素治療可使SP的免疫反應纖維減少,通過降低感覺神經敏感性,緩解并消除變應性鼻炎的炎癥反應,從而達到治療效果。Tohda等研究表明,急性外周炎可減少背根神經節(jié)中TRPV1的mRNA水平,增加TRPV1mRNA經軸突向周圍和中樞末梢的轉運。急性炎癥引起TRPV1在神經末梢的表達上調,至少是由TRPV1mRNA的軸漿運輸增加實現的;在急性炎癥中,背根神經節(jié)的中樞端對辣椒素的敏感性增加。從而認為TRPV1可能參與了初級傳入神經對辣椒素的高敏性并調節(jié)炎性痛覺。1.3.4預防藥物的研磨和一個判斷標準辣椒素可誘導感覺傳入神經C纖維活化,釋放神經肽如SP,刺激人類呼吸道的黏膜下腺分泌黏液,通過激活速激肽NK1受體(優(yōu)先被SP激活)而刺激豚鼠呼吸道杯狀細胞的黏液分泌,增加血漿滲出和血管對速激肽誘發(fā)哮喘的擴張反應,引起支氣管收縮和神經原性炎癥。Cho等收集38名干咳患者的鼻灌洗液標本,患者的胸片、肺活量和支氣管應激反應均正常。同樣取14名健康人的鼻灌洗液標本,用辣椒素激發(fā)被實驗者咳嗽的敏感性。結果顯示,吸入辣椒素可提高神經生長因子的水平,增加咳嗽敏感性。1.3.5毒副反應trpv1免疫組化和RT-PCR法檢測發(fā)現,人和小鼠的3T3-L1-前脂肪細胞、內臟脂肪組織中存在TRPV1通道。辣椒素結合TRPV1受體引起鈣離子內流,阻止3T3-L1-前脂肪細胞分化,抑制脂肪合成。采用siRNA技術靜默3T3-L1-前脂肪細胞中TRPV1相關基因,可減少辣椒素引起的鈣離子內流,增加脂肪合成。給未敲除TRPV1雄性野生型小鼠高脂肪飲食并口服辣椒素120d,可控制體重增加。辣椒素通過激活TRPV1受體而抑制脂肪合成、降低脂肪細胞數量和體積,防治肥胖。1.3.6辣椒素的保護作用研究表明,辣椒素具有保護人和動物胃黏膜的作用。辣椒素可抑制酸分泌,促進碳黏液分泌,改善胃黏膜血流,降低胃內酸濃度;對乙醇、阿斯匹林及應激所致的胃黏膜損傷有明顯的保護作用。辣椒素通過TRPV1特異性地作用于辣椒素感覺傳入神經,釋放CGRP等神經遞質,增加胃黏膜血流,在細胞保護中發(fā)揮重要作用。辣椒素可預防內毒素誘導的腸黏膜損害,促進醋酸誘導的胃潰瘍愈合,這可能與其增加胃黏膜血流有關。辣椒素還可促進胃腸蠕動,增加術后胃腸動力,減少腸梗阻的發(fā)生。1.3.7辣椒素誘導細胞凋亡近年來,辣椒素已被作為抗癌劑而倍受關注。一系列研究表明,辣椒素可能通過抑制細胞代謝活動,而抑制基因突變。細胞培養(yǎng)顯示,辣椒素通過降低還原型輔酶Ⅰ(NADH)的活動而抑制宮頸癌、卵巢癌和乳房腺癌細胞的增殖;通過調節(jié)胃癌細胞株p53和/或c-myc的過度表達,改變腫瘤相關基因編碼的表達;增加氧化反應和升高線粒體跨膜電位,誘導T細胞凋亡,表現為核質和胞漿固縮、胞膜空泡化形成凋亡小體,迅即被鄰近細胞吞噬、消化。有研究表明,辣椒素可下調前列腺特異性抗原(PSA)和雄激素受體,增加p53、P21和Bax基因的表達,誘導雄激素受體陰性和陽性的前列腺細胞凋亡,抑制前列腺癌的細胞增殖,同時,減少雄激素靶基因的轉錄。辣椒素通過阻止核轉移抑制細胞核轉錄因子(NF-κ)的活化;還可抑制蛋白酶的活性,阻止NF-κB抑制蛋白α(IκBα)的降解,防止NF-κB的活化。文獻發(fā)現,加用辣椒素培養(yǎng)24h后,胃癌細胞數明顯減少,DNA碎裂,凋亡小體增加,并呈劑量依賴性。同時,抗凋亡蛋白Bcl-2下調,從而認為辣椒素誘導細胞凋亡是通過Bcl-2敏感凋亡通路。文獻證實,辣椒素可抑制血管內皮生長因子(VEGF)誘導的細胞增殖、DNA合成、趨化性和毛細血管生成,從而抑制腫瘤引起的血管形成。文獻發(fā)現,TRPV1在人前列腺癌細胞(PC-3)和前列腺組織中表達。辣椒素通過激活單磷酸腺苷激酶和增加乙酰輔酶A羧化酶鈍性體的表達,誘導結腸癌細胞HT-29細胞凋亡。1.3.8椒素激活trpv1人類的毛囊主要是在外根鞘和毛基質,也表達有TRPV1,辣椒素激活該部位的TRPV1,產生劑量依賴性和TRPV1特異的抑制毛干延伸及增殖,并誘導凋亡,使毛囊退化,上調抑制頭發(fā)生長的細胞因子的表達,同時下調頭發(fā)生長刺激因子的表達。1.4辣椒素—不良反應大劑量使用辣椒素可引起傳人神經C纖維變性。對新生期Wistar大鼠大劑量使用辣椒素,可使部分體積較小的神經元細胞死亡,使動物永久性痛覺喪失。辣椒素作用于皮膚外周神經末梢,產生灼痛感,并引起局部區(qū)域充血,甚至神經源性炎癥反應。辣椒素可刺激黏膜引起噴嚏、鼻出血、咳嗽、黏液分泌、流淚、支氣管收縮、呼吸困難等癥狀。但隨著用藥次數增加,將逐漸減輕或消失。文獻對20年來辣椒素應用于人體的咳嗽激發(fā)試驗的122篇文獻進行了總結,未發(fā)現嚴重不良反應出現。2辣椒素的生物學作用機制辣椒