腎病科同種異體腎移植內(nèi)科診療規(guī)范2023版

同種異體腎移植內(nèi)科診療規(guī)范同種異體腎移植(allograftrenaltransplantation)是終末期腎病(endstagerenaldisease,ESRD)的重要治療手段，也是理想的腎臟替代治療方法。同種異體腎移植根據(jù)供腎來源，可分為尸體腎移植和活體腎移植。近年我國由于尸體供腎的減少及人們觀念的轉(zhuǎn)變,活體腎移植數(shù)量顯著增加。隨著組織配型技術(shù)的進(jìn)步、排斥反應(yīng)免疫學(xué)機制的研究進(jìn)展及新型免疫抑制劑的問世，腎移植技術(shù)取得長足進(jìn)步，患者和移植腎長期存活率顯著提高。為保證腎移植的順利進(jìn)行及移植腎和患者的長期存活,需要對擬行腎移植的患者進(jìn)行嚴(yán)格的術(shù)前評估、術(shù)后規(guī)范處理及長期管理,此均為腎移植的內(nèi)科問題。下面簡要介紹?！臼苷哌x擇】(-)移植指征各種病因?qū)е碌牟豢赡娴腅SRD并達(dá)到透析指征時，均可考慮腎移植。原發(fā)病為糖尿病者因心血管并發(fā)癥發(fā)生率高，可適當(dāng)提早腎移植，其最理想模式是同時接受腎臟和胰腺移植。(-)禁忌證絕對禁忌證包括配型不符、患者不能耐受移植手術(shù)等。相對禁忌證包括活動性感染，如活動性乙型和丙型肝炎病毒感染、未控制的結(jié)核分枝桿菌感染和活動性艾滋病等;進(jìn)展期代謝性疾病;新近發(fā)現(xiàn)(<2年)或不能有效治療的其他臟器惡性腫瘤;無法保證移植腎血供的血管疾病等。此外，預(yù)期壽命短、靜脈吸毒、原發(fā)性高草酸血癥、無法承擔(dān)移植后費用及依從性差者不建議行腎移植。一些疾病術(shù)后易出現(xiàn)移植腎腎病復(fù)發(fā)，雖不是移植禁忌證，但需考慮選擇供腎類型，一般不選擇活體供腎。對于自身免疫性疾病相關(guān)性腎病，需治療至循環(huán)抗體陰性后再手術(shù)，否則易復(fù)發(fā)。此外，嬰幼兒應(yīng)先行透析治療,待體重增長至10~20kg以上時再手術(shù);高于65歲尤其是伴有其他臟器嚴(yán)重疾病時，選擇移植應(yīng)慎重?！竟┱哌x擇】供者應(yīng)符合下列條件:①年齡為20~65歲。②無相應(yīng)臟器疾病。腎功能和尿液檢查正常，無慢性腎臟病病史和可累及腎臟的慢性病如糖尿病、高血壓等。③無惡性腫瘤(非轉(zhuǎn)移性顱內(nèi)腫瘤除外)。④無傳染性疾病或系統(tǒng)感染性疾病。⑤T淋巴細(xì)胞毒交叉試驗陰性。⑥無精神異常。目前臨床上相當(dāng)部分為活體供腎，多來自血緣相近的親屬以及腦死亡捐腎者。為保證活體供腎者安全,建議親屬供腎者年齡在20~30歲以上，以20~55歲為好，且無手術(shù)禁忌證和遺傳性家族性疾病?！拘g(shù)前準(zhǔn)備】(-)組織配型HLA配型供者與受者間相容性的主要決定因素是人類白細(xì)胞抗原(HLA),包括I類和II類，前者主要為HLA-A、HLA-B,后者主要為HLA-DR,每種各有兩個抗原，故主要有六個HLA抗原。通常HLA匹配程度越高，術(shù)后生存率越高。交叉配型可了解受者體內(nèi)含有的各種抗體,篩選出已致敏的受者。目前開展的是淋巴細(xì)胞交叉配型試驗,可了解受者血清中是否存在針對供者淋巴細(xì)胞的抗體。群體反應(yīng)性抗體檢測群體反應(yīng)性抗體(panelreactiveantibody,PRA)為一種特異性的抗HLA抗體，通過檢測可判斷等候移植者的致敏情況。一般PRA>10%稱為致敏,>50%為高度致敏。術(shù)前PRA水平越高，術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率越高。血型供者和受者血型原則上應(yīng)相同,或達(dá)到輸血要求。但也有報道血型不相容者行合適的移植前處理后成功腎移植。受者病情評估和術(shù)前處理術(shù)前應(yīng)對患者手術(shù)和術(shù)后免疫抑制劑治療的耐受性作詳細(xì)評估。感染性疾病應(yīng)做HIV、乙型和丙型病毒性肝炎、巨細(xì)胞病毒(CMV)感染等檢查。原則上HIV陽性者不做移植；乙型和丙型病毒性肝炎患者需腎移植時,應(yīng)待肝炎病情穩(wěn)定后手術(shù)，并需排除早期肝癌，有嚴(yán)重肝衰竭者可同時做肝移植。此外，有條件時應(yīng)行丁型肝炎病毒檢測，其攜帶者禁止行腎移植。原發(fā)病的評估及治療某些腎臟病在移植后易復(fù)發(fā),故術(shù)前應(yīng)盡可能明確原發(fā)病的診斷。ESRD患者如病情不穩(wěn)定，應(yīng)先行透析治療,以糾正危及生命的緊急情況,提高患者手術(shù)耐受性。對于維持透析患者，應(yīng)在術(shù)前48小時內(nèi)行透析治療。心理評估和治療術(shù)前應(yīng)向患者及其家屬簡要介紹移植的有關(guān)知識，手術(shù)的必要性和可能出現(xiàn)的并發(fā)癥等，以取得他們的合作，消除思想顧慮。供者健康狀況評估應(yīng)作詳細(xì)檢查，以了解有無禁忌證。對于活體供腎者,還應(yīng)行分腎腎小球濾過率檢測,選擇濾過率較低的腎臟給受者。對于腦死亡患者，除常規(guī)評估外，還應(yīng)排除系統(tǒng)感染性疾病等潛在疾病，以免給受者帶來嚴(yán)重并發(fā)癥。高致敏受者的處理致敏受者術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險大、遠(yuǎn)期預(yù)后差，因此多不建議腎移植。但因供腎減少，受者等待時間長，而新型免疫抑制劑的應(yīng)用使排斥反應(yīng)的發(fā)生得到顯著改善，導(dǎo)致接受腎移植致敏者顯著增加,但此類患者在移植前需進(jìn)行預(yù)處理,以降低術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。【術(shù)后隨訪和治療】-術(shù)后應(yīng)密切隨訪腎功能、肝功能、血液學(xué)、尿液學(xué)、腎臟B超等，并監(jiān)測尿量情況，以了解移植腎功能和血供情況、有無急性排斥反應(yīng)及免疫抑制劑的不良反應(yīng)等。(-)術(shù)后早期處理維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡術(shù)后早期可出現(xiàn)明顯多尿;也可因移植腎功能延遲恢復(fù)引起無尿或少尿,故易出現(xiàn)水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂,應(yīng)及時識別和糾正。防治感染術(shù)后放置導(dǎo)尿管、腎和膀胱周圍引流管，以及免疫抑制劑應(yīng)用等極易誘發(fā)尿路、肺及創(chuàng)面感染，故應(yīng)加強支持治療和消毒隔離，早日拔除不必要的插管,并預(yù)防性應(yīng)用抗生素和更昔洛韋或阿昔洛韋等。飲食術(shù)后根據(jù)腸道情況，予流質(zhì)、半流質(zhì)和普通飲食;腎功能快速恢復(fù)者不限制蛋白質(zhì)攝入量;原有高血壓、心臟顯著擴大或心功能減退者仍應(yīng)適當(dāng)限制鈉鹽與鉀鹽。(-)免疫抑制治療免疫抑制治療是預(yù)防和治療排斥反應(yīng)的主要措施，也是移植腎長期存活的關(guān)鍵。理想的免疫抑制劑應(yīng)僅選擇性地抑制排斥反應(yīng)，但目前大多藥物的免疫抑制作用是非選擇性的，故可使機體對細(xì)菌、真菌和腫瘤等的免疫降低。1-非選擇性免疫抑制劑①糖皮質(zhì)激素:手術(shù)前即刻或術(shù)中給予甲潑尼龍200~300mg靜脈滴注,后快速減量并□服維持，術(shù)后1周潑尼松減為每日30mg。如病情穩(wěn)定6~12個月，可減量至10~15mg每日或隔日維持治療。②硫哩I?吟:起始量為3~5mg/(kg?d)，用藥后約5天可獲穩(wěn)態(tài)血濃度，維持劑量為1~3m#(kg?d)。該藥經(jīng)肝臟代謝，腎衰竭時無須調(diào)整劑量，不良反應(yīng)有骨髓抑制、肝損害和禿發(fā)等「③嗎替麥考酚酯(mycophenolatemofetil,MMF):為硫睦瞟吟的衍生物，免疫抑制作用較硫哩瞟吟強，不良反應(yīng)則較小，可代替硫哩瞟吟。術(shù)后推薦每日口服2g,分兩次服用。臨床也可通過監(jiān)測嗎替麥考酚酯血藥濃度來調(diào)整該藥劑量，目前推薦的腎移植受者霉酚酸目標(biāo)濃度為30-60(mg?h)/L。④環(huán)抱素A(CsA)和他克莫司(tacrolimus,FK506)，統(tǒng)稱鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：CsA一般推薦為術(shù)前10mg/kg一次，術(shù)后8~10mg/(kg?d),逐漸減量至3~5mg/(kg?d)維持用藥，分兩次服用；FK506起始劑量推薦為0.1-0.2mg/(kg-d)，分兩次服用。兩藥均需根據(jù)血藥濃度進(jìn)行劑量調(diào)整,以免出現(xiàn)藥物毒性。不良反應(yīng)主要是肝、腎毒性，CsA也可引起高血壓、毛發(fā)增多和牙齦增生,FK506則可引起糖耐量異常和糖尿病。⑤西羅莫司(sirolimus,原稱rapamy-cin)；結(jié)構(gòu)與FK506相似，免疫抑制作用與FK506相當(dāng)。通常采用每天1次給藥方案,首劑負(fù)荷量為6mg,第2天開始劑量為2m附d,此后根據(jù)藥物谷濃度調(diào)整劑量，通常目標(biāo)靶谷濃度為5~8ng/mlo為避免食物對藥物濃度的影響,可固定在餐前或餐后給藥。不良反應(yīng)有高脂血癥和血栓性血小板減少性紫瘢等。該藥的腎毒性小且有抗腫瘤作用,適用于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑腎毒性受者的替代治療及有腫瘤病史者(表17-5-0-1)o表17-5-0-1腎移植后維持期免疫抑制藥的劑量或血物溶度范圍藥物C。(谷溶度)C,2小時峰溶度)移植術(shù)后＞1個月，但＜1年環(huán)抱素A200~400ng/ml約［000ng/ml他克莫司8~12ng/ml嗎替麥考酚酯1.5g/d潑尼松0~30mg移植術(shù)后年環(huán)抱素A100~200ng/ml400?800ng/ml他克莫司3~8ng/ml嗎替麥考酚酯1.5g/d潑尼松0~lOmg選擇性免疫抑制劑目前常用的為淋巴細(xì)胞抗體，包括:①抗淋巴細(xì)胞球蛋白(antilymphocyteglobulin,ALG)和抗人T淋巴(胸腺)細(xì)胞球蛋白(antithymocyticglobulin,ATG)，主要用于移植早期預(yù)防排斥反應(yīng)，不良反應(yīng)有畏寒、發(fā)熱、尊麻疹、關(guān)節(jié)酸痛和血小板減少等。②原位克隆OKT3(orthocloneOKT3)，系針對CD3分子的特異性單克隆抗體,可有效逆轉(zhuǎn)腎移植排斥反應(yīng)，用于治療對激素?zé)o反應(yīng)性的急性排斥反應(yīng)，包括心、肝移植排斥反應(yīng)。用藥過程中要注意首劑治療反應(yīng)。③抗白介素-2受體單克隆抗體，可顯著減少急性排斥反應(yīng)發(fā)生率和糖皮質(zhì)激素劑量，不良反應(yīng)明顯低于OKT3。腎移植術(shù)后免疫抑制方案的選擇和應(yīng)用免疫抑制方案包括免疫誘導(dǎo)和維持治療。免疫誘導(dǎo)方案以上述特異性的蛋白類免疫抑制劑為主，其中ATG、ALG及OKT3誘導(dǎo)治療因可能會增加感染風(fēng)險，臨床已較少應(yīng)用。目前常用的誘導(dǎo)藥物為抗IL-2RMab制劑，其不良反應(yīng)少，用后感染發(fā)生無顯著增加。維持性免疫抑制方案主要采用多種非特異性免疫抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用。常用的聯(lián)合治療方案有環(huán)抱素+硫哩瞟吟+潑尼松、環(huán)抱素+嗎替麥考酚酯+潑尼松、他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松、西羅莫司+鈣調(diào)磷酸酶抑制劑+潑尼松和西羅莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松。臨床可根據(jù)患者實際情況選用。(三)排斥反應(yīng)及其處理指受者對移植器官的一種免疫反應(yīng)，包括超急性排斥反應(yīng)、加速性急性排斥反應(yīng)、急性排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng)等類型。早期診斷和及時治療對保護(hù)移植腎功能、提高生存率十分重要。超急性排斥反應(yīng)(hyperacuterejection,HAR)?為移植腎在恢復(fù)血流后即刻或幾小時內(nèi)發(fā)生的急性不可逆的體液免疫反應(yīng)。均發(fā)生于移植后48小時內(nèi)，大部分發(fā)生于手術(shù)過程中或術(shù)后幾小時。典型表現(xiàn)為移植腎開放血流后無尿或尿量減少并迅速停止或僅有少量血性分泌物,移植腎臟色澤迅速由紅轉(zhuǎn)花斑,進(jìn)而呈暗紅色、暗褐色甚至紫色。對于該病的治療目前尚無良策，一旦發(fā)生,應(yīng)盡早切除移植腎。嚴(yán)格的術(shù)前準(zhǔn)備是防治的最好辦法。加速性急性排斥反應(yīng)(acceleraterejection)屬急性體液性排異反應(yīng)。多發(fā)生于移植術(shù)后2~5天，亦可延至4周或更晚。發(fā)生越早，程度越重。病理改變主要表現(xiàn)為腎小球和腎小動脈廣泛性血管病理損害，如纖維蛋白和血小板沉積、纖維蛋白樣壞死、內(nèi)皮細(xì)胞水腫、中性粒細(xì)胞黏附于血管壁、血管腔內(nèi)有不同程度血栓形成、出血和梗死灶等。常以發(fā)熱或尿量減少為首發(fā)癥狀，可伴有乏力、惡心、嘔吐、腹脹、腎區(qū)脹痛,并可出現(xiàn)肉眼血尿，繼而少尿、無尿，腎功能快速減退和喪失,血壓顯著升高，移植腎區(qū)持續(xù)隱痛或劇烈刺痛難以耐受或僅有脹痛，腎質(zhì)地顯著變硬，常伴壓痛,個別發(fā)生腎破裂出血。移植腎動態(tài)腎顯像常顯示無血流或極少血流通過。臨床上如懷疑該病，應(yīng)盡早行移植腎活組織檢查，一旦確診，應(yīng)及早用ATG或ALG治療，如無效,可考慮摘除移植腎。急性排斥反應(yīng)(acuterejection)系細(xì)胞免疫反應(yīng)所致，為術(shù)后1年內(nèi)移植腎失功能的主要原因。多發(fā)生在術(shù)后3~6個月內(nèi)。表現(xiàn)為急性腎損傷、高血壓和輕度的白細(xì)胞增多，可有發(fā)熱、移植腎腫大和脹痛，也可無明顯癥狀。特征性病理表現(xiàn)為腎小管炎，腎小管上皮細(xì)胞間淋巴細(xì)胞浸潤，腎間質(zhì)炎癥常見。需與腎前性因素引起的腎功能減退、CsA腎毒性、尿路感染和梗阻作鑒別。確診有賴于腎活檢病理檢查。治療首選甲潑尼龍沖擊療法，效果不佳時可應(yīng)用ALG、OKT3、CsA等。多數(shù)患者無須摘除移植腎，但是對于頻繁發(fā)作、難以控制的急性排異并伴有明顯全身癥狀者、排異反應(yīng)伴有不可逆的腎功能損害且局部癥狀明顯者、移植腎特異性感染者、移植腎破裂難以手術(shù)修補者可考慮摘除移植腎。慢性排斥反應(yīng)(chronicrejection)指移植物慢性進(jìn)行性功能減退，統(tǒng)稱為慢性移植腎失功能(chronicrenalallograftdysfunction)，原因包括原發(fā)腎臟病復(fù)發(fā)、高血壓、CsA和FK506的腎毒性、慢性排斥反應(yīng)等。多發(fā)生在術(shù)后6~12個月后，病情進(jìn)展緩慢,是影響患者長期生存的主要因素。目前缺乏有效的治療措施。應(yīng)用ACEI控制系統(tǒng)高血壓和腎小球高血壓有助于延緩腎功能減退。腎活檢有助于鑒別診斷。腎移植并發(fā)癥及處理隨著腎移植技術(shù)的進(jìn)步，外科并發(fā)癥已逐步減少，內(nèi)科并發(fā)癥已成為移植患者的主要問題，也是影響患者預(yù)后、生活質(zhì)量的重要因素，主要包括感染、心血管并發(fā)癥、代謝性疾病、腫瘤等。感染由于免疫抑制劑的應(yīng)用,移植術(shù)后感染十分常見，是患者死亡的重要原因,且可誘發(fā)排斥反應(yīng)。感染可發(fā)生在移植物，也可發(fā)生在其他臟器。感染部位和致病病原體與移植后時間和機體的免疫狀態(tài)有關(guān)。術(shù)后1個月內(nèi)的感染主要與外科手術(shù)直接相關(guān)，屬醫(yī)院內(nèi)感染,包括傷口感染、肺炎、導(dǎo)管相關(guān)性膿毒癥和尿路感染，致病菌主要為細(xì)菌和真菌。術(shù)后6個月后的感染則主要為機會性病毒、原蟲和細(xì)菌感染，尤其易發(fā)生在加強抗排斥反應(yīng)后。及時調(diào)整免疫抑制劑用量，避免因誤診排斥反應(yīng)而增大免疫抑制劑用量等對減少感染的發(fā)生很重要。細(xì)菌感染:術(shù)后1個月內(nèi)的感染以細(xì)菌感染最為常見，手術(shù)創(chuàng)口、肺部和尿路是最常見的感染部位，導(dǎo)管相關(guān)性膿毒癥也較常見。手術(shù)1個月后則以機會菌感染多見。由于免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，感染的臨床表現(xiàn)常較為隱匿或不典型,可迅速發(fā)展為全身性感染而無明顯局部感染灶。故應(yīng)早期識別和診斷，及時有效治療。系統(tǒng)體檢、血液學(xué)、影像學(xué)和病原學(xué)檢查尤其是血培養(yǎng)對診斷十分有幫助。在治療方面，細(xì)菌感染時除根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗結(jié)果外，常應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用廣譜抗生素,但藥物的應(yīng)用需考慮到其肝、腎毒性。病毒感染:常見于術(shù)后6個月內(nèi)，多為皰疹病毒感染,其中以CMV感染最為常見，后果也最為嚴(yán)重，可導(dǎo)致彌漫性肺部感染而致死。CMV感染多表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾大、白細(xì)胞減少等,可侵襲胃腸道和肺。血清CMV-IgM抗體升高，血、尿、痰液中巨細(xì)胞病毒抗原檢測陽性，尿液、扁桃體分泌物或支氣管吸出液分離出病毒或涂片染色尋找到包涵體有助于診斷。CMV肺炎治療的一線藥物是更昔洛韋，療程一般為2~4周?？笴MV特異性免疫球蛋白可用于輔助治療。嚴(yán)重呼吸功能障礙者可同時應(yīng)用中等劑量糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍40~80mg/d),并暫停其他免疫抑制劑。移植6個月后則以慢性病毒感染常見，如乙型和丙型肝炎病毒感染、CMV感染和EB病毒感染等。移植前乙型肝炎病毒無免疫者應(yīng)接種疫苗。真菌感染:移植后深部真菌感染是較常見的嚴(yán)重并發(fā)癥?？砂l(fā)生在術(shù)后任何時期，但多見于頭3個月內(nèi)，多因反復(fù)大劑量激素沖擊或長期用廣譜抗生素或伴隨于彌漫性肺部感染發(fā)生。常見菌株有念珠菌、曲菌和奴卡菌等?？谇缓推る拚婢腥拘杈植坑盟?深部真菌感染則需全身用藥，可選擇兩性霉素B和氟康睦等。對于侵襲性曲霉菌肺炎,高分辨率胸部CT結(jié)合痰液的病原學(xué)檢查具有較好的敏感性和特異性,G試驗和GM試驗也有輔助診斷價值，關(guān)鍵是掌握檢測的時機和頻度。曲霉菌感染可選用伊曲康哩或伏立康哩治療。當(dāng)高?；颊叱霈F(xiàn)咯血、胸痛等癥狀且高分辨率CT有特征性表現(xiàn)時，足以擬診并開始治療。對于真菌感染，早治療是降低死亡風(fēng)險的關(guān)鍵。卡氏肺抱菌感染:多見于長期免疫抑制劑治療和低球蛋白血癥者。多發(fā)生于術(shù)后3個月內(nèi)，臨床表現(xiàn)為高熱、干咳、呼吸困難，病程進(jìn)展快，可出現(xiàn)低氧血癥和呼吸衰竭，低氧血癥可發(fā)生在呼吸困難或肺部X線改變之前。X線攝片早期可出現(xiàn)兩肺野散在不規(guī)則、網(wǎng)狀、細(xì)小結(jié)節(jié)狀陰影，進(jìn)而肺門周圍有模糊陰影,增大成結(jié)節(jié)并融合。本病確診較為困難，病原體檢出率低。一旦高度懷疑，即應(yīng)盡早選用噴他瞇