系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥診療規(guī)范2022版

系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥診療規(guī)范2022版肥大細(xì)胞增生癥(mastocytosis)是由于克隆性、腫瘤性增生的肥大細(xì)胞積聚在一個(gè)或多個(gè)器官的一組異質(zhì)性疾病。由于肥大細(xì)胞來(lái)源于造血系統(tǒng)的前體細(xì)胞，因此肥大細(xì)胞增生癥也屬造血系統(tǒng)疾病。肥大細(xì)胞增生癥的臨床表現(xiàn)呈多樣化，從自限性的皮膚病變到累及全身多器官的高度侵襲性腫瘤不等。因此,2016年WHO已將肥大細(xì)胞增生癥列為一個(gè)疾病目錄,共包括三種疾病:①皮膚肥大細(xì)胞增生癥(cutaneousmastocytosis,CM);②系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(systemicmastocytosisSM)；③肥大細(xì)胞肉瘤(mastcellsarcoma,MCS)o皮膚肥大細(xì)胞增生癥是指肥大細(xì)胞的增生局限于皮膚,包括色素性尊麻疹/斑丘疹、彌漫性皮膚肥大細(xì)胞增生癥及孤立性皮膚肥大細(xì)胞瘤三類(lèi)。本節(jié)著重介紹屬SM的六類(lèi)，即惰性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(indolentsystemicmastocytosis,ISM),骨髓肥大細(xì)胞增生癥(bonemarrowmastocytosis,BMM)，冒煙型系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(smolderingsystemicmastocytosis,SSM)，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥伴相關(guān)血液腫瘤(systemicmastocytosiswithanassociatedhematologicalneoplasm,SM-AHN)，侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(aggressivesystemicmastocytosis,ASM)和肥大細(xì)胞白血病(mastcellleukemia,MCL)?！九R床特點(diǎn)】系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥在診斷時(shí)的表現(xiàn)和癥狀取決于SM的亞型、肥大細(xì)胞釋放的介質(zhì)和器官受浸潤(rùn)程度?？蓺w納為以下幾類(lèi):①體質(zhì)性癥狀,如乏力、體重減輕、發(fā)熱和出汗;②皮膚表現(xiàn)，可有瘙癢、風(fēng)疹和皮膚地圖樣變等;③介質(zhì)相關(guān)癥狀，常見(jiàn)有腹痛、胃腸道不適、臉紅、昏厥、高血壓、頭痛、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、呼吸道癥狀等;④骨相關(guān)癥狀，包括骨痛、骨折和關(guān)節(jié)痛等。體檢可發(fā)現(xiàn)脾臟腫大，而淋巴結(jié)腫大和肝臟腫大相對(duì)少見(jiàn)?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】多數(shù)患者有血液學(xué)的異常。貧血、白細(xì)胞與血小板增多或減少都可能出現(xiàn)，有的患者可見(jiàn)到嗜酸性粒細(xì)胞增多。除個(gè)別肥大細(xì)胞白血病的患者外，周?chē)笾蟹蚀蠹?xì)胞不常見(jiàn)。骨髓活檢多數(shù)患者在骨小梁旁和血管周?chē)梢?jiàn)到多灶性、界限清楚的肥大細(xì)胞聚集。通常病灶的中心是淋巴細(xì)胞，周?chē)蟹蚀蠹?xì)胞包繞，邊緣是反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞。部分患者病變呈單一的形態(tài)特征,主要由梭形肥大細(xì)胞沿骨小梁邊緣呈串狀分布。其他常被累及的器官有脾、淋巴結(jié)、肝和胃腸道。50%以上的患者可出現(xiàn)皮膚病變。正常肥大細(xì)胞缺乏髓過(guò)氧化物酶，但存在荼酚-ASD-氯乙酸酯酶。CD45、CD33、CD68和CD117表達(dá)陽(yáng)性,CD14、CD15、CD16及T細(xì)胞和B細(xì)胞相關(guān)抗原表達(dá)陰性。所有肥大細(xì)胞表達(dá)類(lèi)胰蛋白酶，而糜蛋白酶僅表達(dá)于部分亞群。腫瘤性的肥大細(xì)胞除表達(dá)類(lèi)似正常肥大細(xì)胞的抗原外，還可表達(dá)CD2和CD25。類(lèi)胰蛋白酶是特異性存在于肥大細(xì)胞中的中性蛋白酶，占肥大細(xì)胞中蛋白酶含量的25%。血漿總類(lèi)胰蛋白酶水平反映肥大細(xì)胞的載量,因此可用于肥大細(xì)胞增生癥的診斷及病情評(píng)估,尤其在與IgE升高的其他過(guò)敏性疾病相鑒別時(shí)有重要價(jià)值。血漿總類(lèi)胰蛋白酶正常值平均5ng/mlo系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥患者，常高于＞20ng/ml,甚至可超過(guò)200ng/mlo但應(yīng)注意當(dāng)機(jī)體發(fā)生超敏反應(yīng)或存在其他腫瘤性骨髓增生異常時(shí)血漿類(lèi)胰蛋白酶也可一過(guò)性升高。【診斷】WHO(2016)診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)在骨髓的組織切片中或其他非皮膚器官中可見(jiàn)多灶性密集的肥大細(xì)胞浸潤(rùn)(215個(gè)肥大細(xì)胞聚集)。次要標(biāo)準(zhǔn)在骨髓活檢切片或其他非皮膚器官中，＞25%浸潤(rùn)的肥大細(xì)胞為梭形細(xì)胞樣或非典型形態(tài);或骨髓穿刺涂片所有肥大細(xì)胞中＞25%的為幼稚或非典型。骨髓、血液或其他非皮膚器官可檢出位于密碼子816的燈丁基因點(diǎn)突變。骨髓、血液或其他非皮膚器官的肥大細(xì)胞除了正常肥大細(xì)胞標(biāo)記外，同時(shí)表達(dá)CD25,可以表達(dá)或不表達(dá)CD2。血漿總類(lèi)胰蛋白酶濃度持續(xù)＞20n&/ml(?伴有相關(guān)的髓系克隆性異常疾病,此參數(shù)無(wú)效)。具備主要標(biāo)準(zhǔn)和1個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)，或3個(gè)及以上次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥。SM各亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)WHO(2016)診斷標(biāo)準(zhǔn)?！局委煛肯到y(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥的治療強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，其個(gè)體化的主要依據(jù)是患者的亞型分類(lèi)。ISM無(wú)癥狀的患者可以長(zhǎng)期隨訪觀察，有癥狀的患者應(yīng)以對(duì)癥治療為主，包括避免肥大細(xì)胞炎性介質(zhì)釋放的激發(fā)、控制炎性介質(zhì)的釋放以及治療肥大細(xì)胞對(duì)器官的浸潤(rùn)。激發(fā)肥大細(xì)胞炎性介質(zhì)釋放的常見(jiàn)因素有溫度改變、勞累、情緒焦慮;某些藥物如阿司匹林、非類(lèi)固醇類(lèi)消炎藥、阿片類(lèi)止痛劑、全身麻醉用的肌肉松弛劑等;此外，酒精、蛇毒與昆蟲(chóng)叮咬也可激發(fā)炎性介質(zhì)的釋放。組胺H1和H2受體拮抗劑對(duì)組胺引起的相關(guān)癥狀有效。此外還可選用糖皮質(zhì)激素、色甘酸鈉及抗膽堿能藥等。如岀現(xiàn)過(guò)敏性休克,給予腎上腺素治療。有腫瘤細(xì)胞顯著增生導(dǎo)致器官浸潤(rùn)者可考慮應(yīng)用骨髓抑制性藥物單藥或聯(lián)合治療，以減少器官浸潤(rùn)程度。包括a干擾素、2-氯脫氧腺昔等。midostaurin(PKC4⑵是一種口服的多激酶抑制劑，最近一項(xiàng)多中心H期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示總有效率達(dá)60%,可以明顯提高M(jìn)CL患者的總生存期。伊馬替尼對(duì)KIT野生型或敏感性突變患者有效，但是KIT-D816V突變的患者伊馬替尼無(wú)效，除了a干擾素、2-氯脫氧腺昔，可試用達(dá)沙替尼、尼羅替尼和其他酪氨酸酶抑制劑。異基因造血干細(xì)胞移植仍然是目前唯一可能治愈的方法。SM-AHN還需要同時(shí)進(jìn)