【慢性陣痛患者阿片類(lèi)藥物的治療研究10000字】

慢性陣痛患者阿片類(lèi)藥物的治療研究摘要目的:疼痛是人體中一種復(fù)雜的感受，正常的疼痛感受作為一種保護(hù)機(jī)制，不論是對(duì)于人還是動(dòng)物的生存都十分重要，但機(jī)體的嚴(yán)重?fù)p傷或由于慢性疾病所帶來(lái)的疼痛嚴(yán)重阻礙了患者的生活質(zhì)量。間歇性持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的慢性疼痛是目前臨床上的治療難題之一，甚至困擾著超過(guò)30%的全球人口。在眾多緩解慢性疼痛的治療方法之中，早在幾千年之前，阿片類(lèi)藥物就已經(jīng)廣泛用作鎮(zhèn)痛治療，并且成為臨床上治療效果最為顯著的臨床鎮(zhèn)痛藥物，但阿片類(lèi)藥物的長(zhǎng)期使用需受限于耐藥性與眾多嚴(yán)重的副作用。本文通過(guò)對(duì)阿片類(lèi)藥物的藥理作用的論述，整合已有的研究和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了阿片類(lèi)藥物在緩解慢性陣痛疾病中的重要作用。并為中國(guó)臨床醫(yī)師在今后的臨床鎮(zhèn)痛工作中提供指南推薦的管理策略。方法:通過(guò)整理調(diào)查有關(guān)阿片類(lèi)藥物的相關(guān)研究，結(jié)合了近些年中西方國(guó)家的慢性非癌性疼痛管理指南中阿片類(lèi)藥物的應(yīng)用指導(dǎo)和規(guī)范，利用現(xiàn)有臨床應(yīng)用效果與相關(guān)數(shù)據(jù)，在慢性疼痛；慢性非癌性疼痛；阿片類(lèi)藥物；臨床指南中進(jìn)行相對(duì)比較的研究。結(jié)論:慢性非癌性疼痛作為發(fā)病率高、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的疾病，其治療目標(biāo)也存在差異。因此，臨床上需要規(guī)范治療慢性非癌性疼痛的管理方法。而在眾多治療方法中，藥物治療是主要手段之一，其中阿片類(lèi)藥物作為應(yīng)用最廣泛的類(lèi)別，其臨床指南對(duì)于規(guī)范臨床實(shí)踐具有不可或缺的價(jià)值。關(guān)鍵詞：慢性疼痛；阿片類(lèi)藥物；鎮(zhèn)痛神經(jīng)機(jī)制；臨床指南目錄前言 31.慢性陣痛機(jī)制 32.疼痛患者的評(píng)估 43.阿片類(lèi)藥物的作用機(jī)制與分類(lèi) 5（1）外源性阿片類(lèi)藥物嗎啡 6（2）作用機(jī)制 6（3）合成類(lèi)美沙酮 74.阿片類(lèi)藥物的臨床表現(xiàn)及應(yīng)用 7（1）“按時(shí)”與“按需”給藥 8（2）治療周期 8（3）治療劑量 95.結(jié)語(yǔ) 10參考文獻(xiàn) 11前言應(yīng)用阿片類(lèi)藥物治療慢性疼痛的原理:臨床中,有許多鎮(zhèn)痛藥物無(wú)法起到廣泛而有效的作用。某些特殊類(lèi)型的慢性痛,如中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理性疼痛,可以通過(guò)非鎮(zhèn)痛藥物得到有效的治療,如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥和中樞腦動(dòng)脈瘤類(lèi)藥物。然而這些藥物在治療肌肉骨骼疼痛等其他常見(jiàn)疼痛型疾病中卻有一定的療效欠佳。對(duì)于較嚴(yán)重的疼痛,經(jīng)常需要采用鎮(zhèn)痛藥物治療。這些鎮(zhèn)痛藥物或用于治療短期性爆發(fā)性疼痛,或用于長(zhǎng)期治療致殘持續(xù)性疼痛。是否可以選擇用于阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛的藥物或者選擇非用于阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物的重要關(guān)鍵因素,需要充分比較藥物的有效性、安全性和耐受性。雖然非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥和阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥都能有效減少疼痛主訴癥狀,但是非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的前列腺素效應(yīng)卻可以產(chǎn)生明顯的器官毒性,尤其是長(zhǎng)期使用的情況下。目前研究認(rèn)為長(zhǎng)期使用非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物會(huì)引起顯著的腎毒性和胃腸道毒性,同時(shí)還會(huì)增加高血壓病的發(fā)生率。而阿片類(lèi)藥物并沒(méi)有前列腺素相關(guān)的不良反應(yīng),其特殊的長(zhǎng)期耐受性也許是阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物最顯著的優(yōu)點(diǎn)。目前常見(jiàn)的用于鎮(zhèn)痛治療的藥物有許多,而阿片類(lèi)藥物已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用到了鎮(zhèn)痛的治療中。曾經(jīng)有一項(xiàng)調(diào)查研究顯示,在丹麥CNCP的發(fā)生率高達(dá)大約19%,其中12%的患者會(huì)接受到阿片類(lèi)藥物。隨著我國(guó)阿片類(lèi)藥物新劑型、新品種不斷推出,臨床醫(yī)生對(duì)該類(lèi)藥物所可以選取的范圍更加寬泛。近年來(lái),阿片類(lèi)藥物在CNCP治療中的應(yīng)用量逐步增多,但是有關(guān)它們的安全性及療效的臨床資料還十分有限。臨床指南作為一個(gè)有利于規(guī)范臨床實(shí)施的方法和途徑,其指出的阿片類(lèi)藥物在臨床工作中的重要地位和作用,以其權(quán)威性得到了臨床醫(yī)生的廣泛認(rèn)可。慢性疼痛機(jī)制截止到目前,有關(guān)慢性疼痛的臨床定義和醫(yī)學(xué)研究比較多,眾多組織中的國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP)將慢性疼痛重新界定歸類(lèi)為一種超過(guò)正常的病人組織恢復(fù)痊愈時(shí)間(一般情況可以被確認(rèn)為3個(gè)月)的疼痛。常見(jiàn)的慢性疼痛癥狀可以大致分為四種,包括中樞神經(jīng)性疼痛,三叉神經(jīng)痛,心因性疼痛(這種慢性疼痛可能并非完全來(lái)自一種既往的神經(jīng)傷病,也并未發(fā)現(xiàn)任何神經(jīng)系統(tǒng)或其他神經(jīng)細(xì)胞組織受到任何損害)和一種癌癥性疼痛。其中慢性非癌癥疼痛(chronicnoncancerpain,CNCP)與慢性癌癥疼痛具有很多方面的明顯差異。對(duì)于多數(shù)的癌癥病人而言,因?yàn)樗麄兯A(yù)期的生存時(shí)間有限,通常比較少地考慮到對(duì)藥物的依賴(lài)性,耐藥性和一些可能導(dǎo)致的長(zhǎng)期副作用;而CNCP病人的治療目標(biāo)不但是為了從根本上減輕患者的痛苦,也是為了消除病人的疼痛,并且還要求盡可能地改善病人未來(lái)的各種功能化活動(dòng),提高病人的生活品質(zhì)。2016年一項(xiàng)對(duì)歐洲大量人群進(jìn)行的研究分析中發(fā)現(xiàn),50%~60%的人常見(jiàn)有慢性疼痛的臨床癥狀,其中40%的患有慢性疼痛的患者則是主訴他們的疼痛在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)并未從根本上獲得緩解。64%的慢性疼痛病人都是服用了處方藥,主訴他們的疼痛有時(shí)候不能很好得到控制;在美國(guó),慢性疼痛的發(fā)病率大約是20%～50%,其中CNCP患者己經(jīng)成為了引起國(guó)際社會(huì)廣泛重視的一個(gè)群體。而亞太地區(qū)的慢性疼痛患病率大概是20%～40%。另外,CNCP在未成年人,分娩期婦女,高齡老年人等不同特殊情況下的人群中還具有著更高的發(fā)病率。馬倫卡告訴我們,相比于急性疼痛(acutepain),人們目前對(duì)于慢性疼痛的認(rèn)識(shí)可以說(shuō)是微乎其微。急性疼痛的作用和意義之處就是能夠有效地減少或抑制我們的行為,從而有效預(yù)防疼痛進(jìn)一步發(fā)生,并通過(guò)體內(nèi)新城細(xì)胞代謝促進(jìn)傷口的愈合,防止今后可能受到類(lèi)似的傷害。而大量研究表明,當(dāng)疼痛轉(zhuǎn)為慢性時(shí),神經(jīng)系統(tǒng)就會(huì)相應(yīng)地出現(xiàn)一些反應(yīng)來(lái)幫助適應(yīng)疾病的變化,增加疼痛的程度。馬倫卡解釋說(shuō),“疼痛變強(qiáng)后,患者的思想和情緒就會(huì)受到一系列的負(fù)面影響,最終就會(huì)產(chǎn)生抑郁?！钡峭ㄟ^(guò)這一系列神經(jīng)機(jī)制,人們所知甚少還遠(yuǎn)不及銳性疼痛透徹。目前若想要改善患者的生活質(zhì)量,緩解類(lèi)似于抑郁等各種共病(comorbidity,指的是同時(shí)也有可能存在的各種主要疾病),那么我們還需要先從理解機(jī)制上進(jìn)行入手。研究者將小鼠作為一種探究慢性疼痛的原因和動(dòng)機(jī)性狀態(tài)是否有效的實(shí)驗(yàn)品,為了深入地觀察每一只小鼠在慢性疼痛下各種動(dòng)機(jī)特征和行為的變化,研究團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備了兩種疼痛模式:一種就是通過(guò)給小鼠注射一種致炎藥物,讓它們后爪部分發(fā)炎;另外一種的則是由于受到損害的坐骨神經(jīng)引起的神經(jīng)疼痛。"這兩個(gè)(經(jīng)典的)模型都能代表刺激或創(chuàng)傷誘導(dǎo)的疼痛。"馬倫卡說(shuō),"在這兩個(gè)模型中,感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)變化的過(guò)程已被表明在結(jié)構(gòu)上非常不同。我們想判斷是否這兩種機(jī)制迥異的原因,使慢性疼痛都能讓動(dòng)機(jī)性的行為產(chǎn)生相似的變化。"他們還發(fā)現(xiàn),雖然這些處于慢性痛苦中的小鼠從食量和尋找食物的次數(shù)及頻率上均沒(méi)有受到明顯的影響,但在沒(méi)有得到食物獎(jiǎng)賞的任務(wù)中卻已經(jīng)表現(xiàn)出了將近40%的主觀動(dòng)機(jī)減退。止痛藥雖然能夠極大地改善它們對(duì)于機(jī)械刺激的敏感度,但卻無(wú)法有效地提升其完成任務(wù)的積極性。這使得研究團(tuán)隊(duì)排除了苦難感對(duì)于決策產(chǎn)生的直接作用,轉(zhuǎn)而重新審視了在大腦的獎(jiǎng)勵(lì)制度中會(huì)出現(xiàn)的變化。果不其然,這些小鼠會(huì)伏隔到核心區(qū)的兩個(gè)神經(jīng)元,當(dāng)接收到興奮信號(hào)的同時(shí),DADR2神經(jīng)元所作出的響應(yīng)就會(huì)變?nèi)?。而進(jìn)一步分析則發(fā)現(xiàn),這主要是由于突觸后DADR2神經(jīng)元NMDA受體的反應(yīng)速度變慢,且AMPA受體也跟之減少了。這其中的原因是什么呢?這個(gè)團(tuán)隊(duì)將矛頭指向了神經(jīng)遞質(zhì)甘丙肽(galanin)上。馬倫卡指出:"先前有研究指出甘丙肽系統(tǒng)的遺傳多態(tài)性(geneticpolymorphism)與慢性疼痛的共病的發(fā)展有關(guān)。"遺傳多態(tài)性通常會(huì)降低所在基因的"功用",而與甘丙肽多態(tài)性相關(guān)聯(lián)的,不僅僅有共病發(fā)展上的差異,還有伏隔核的異常活性。他補(bǔ)充道:"在一些嚙齒類(lèi)慢性疼痛的模型中,有研究明確指出甘丙肽受到了調(diào)控,而直接向大腦注射甘丙肽會(huì)減少我們?cè)谘芯克鶞y(cè)試的行為。"2.慢性疼痛患者評(píng)估在開(kāi)始使用阿片類(lèi)藥物進(jìn)行治療之前,幾乎每一個(gè)醫(yī)學(xué)指南都會(huì)明確地要求臨床醫(yī)師根據(jù)患者的基本狀態(tài)進(jìn)行嚴(yán)格的疼痛評(píng)估。即使能夠充分了解到患者疼痛的嚴(yán)重程度和其他非阿片類(lèi)藥物對(duì)于患者的治療療效也是決定患者能夠正確地應(yīng)用這些藥物來(lái)治療慢性痛苦的一個(gè)必須條件,但疼痛發(fā)生的原因、表現(xiàn),程度和患者基本身體狀態(tài)等卻成為影響阿片類(lèi)藥物在CNCP治療的過(guò)程中安全性和治療效果的多個(gè)重要條件。因此,在使用阿片類(lèi)藥物之前,對(duì)應(yīng)用患者進(jìn)行治療前的診斷與評(píng)估顯得十分必要。CNCP患者手術(shù)后的診斷評(píng)估主要包括有疼痛史、嚴(yán)重疼痛發(fā)作原因、疼痛的類(lèi)型、疼痛強(qiáng)弱和緩釋因素、疼痛對(duì)人們?nèi)粘Ｉ畹挠绊?、睡眠品質(zhì)、用藥歷、基本疾病史、精神疾病歷、、藥品濫用歷、心理學(xué)評(píng)估、尿液用藥篩查。對(duì)此,許多專(zhuān)業(yè)的醫(yī)學(xué)指導(dǎo)富有針對(duì)性的為每位患者提供不同的疼痛癥狀評(píng)估數(shù)據(jù)量表和調(diào)查問(wèn)卷分析表,以期能夠讓我們更清楚、更全面地識(shí)別和判斷患者的基本情況。此外,臨床上的醫(yī)生還具備了對(duì)病人進(jìn)行細(xì)致的解釋和傳授相關(guān)知識(shí)的義務(wù)。我們需要明確的一點(diǎn)就是,應(yīng)用阿片類(lèi)藥物來(lái)治療CNCP從而使病人得到疼痛的徹底緩解是癡人說(shuō)夢(mèng)的,所以要盡可能減少患者對(duì)于阿片類(lèi)藥物的依賴(lài)性。加拿大的CNCP管理指南認(rèn)為治療的理想目標(biāo)是為了實(shí)現(xiàn)其功能上的改善或者治療后疼痛降低至少40%。另外,最新報(bào)告也明確地指出美國(guó)介入疼痛醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASIPP)的CNCP管理指南也明確地提出治療的目標(biāo)內(nèi)容應(yīng)該包括如何在患者既可以得到功能性改善和緩解疼痛的同時(shí),將阿片類(lèi)藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)和副作用降低到最小。與此同時(shí),醫(yī)生也要重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)阿片類(lèi)藥物在治療疾病過(guò)程中所存在的潛伏并發(fā)癥和產(chǎn)生的耐藥性。3.阿片類(lèi)藥物的作用機(jī)制與分類(lèi)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物主要種類(lèi)包括一些具有能夠激動(dòng)阿片受體的鎮(zhèn)痛藥物(例如硫酸嗎啡)以及一些具有能夠直接起到中樞鎮(zhèn)痛藥物功效的其他中樞性鎮(zhèn)痛藥物(例如鹽酸曲馬多),還有一些就是通過(guò)與體內(nèi)的阿片受體進(jìn)行聯(lián)合作用來(lái)通過(guò)模擬一些內(nèi)源性的中樞阿片肽，進(jìn)而產(chǎn)生一定的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛作用。阿片刺激受體亞型在外周神經(jīng)組織以及中樞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中均廣泛普遍存在和大量分布,與疼痛密切關(guān)聯(lián)相關(guān)的各種阿片刺激受體亞型及其典型例子有μ、κ、σ、δ受體。阿片類(lèi)治療藥物可以綜合有效地充分引用了中樞神經(jīng)遞質(zhì)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的突觸前梢和神經(jīng)末梢的具有μ、κ、σ、δ阿片受體,例如它將內(nèi)源性刺激阿片肽與其他興奮性阿片受體相互作用結(jié)合,抑制了具有興奮性的各種神經(jīng)遞質(zhì)(即例如去甲腎上腺素、乙酰膽堿、谷氨羥色胺、P物質(zhì)等)的釋放,進(jìn)一步起到鎮(zhèn)痛作用。阿片類(lèi)藥物的應(yīng)用范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了其他藥物,此外阿片類(lèi)藥物還可與患者大腦皮層的高級(jí)中樞器官中的阿片受體相互結(jié)合耐受抗劑,從而發(fā)揮對(duì)下行疼痛進(jìn)一步的抑制效果。阿片類(lèi)藥物可以將四種受體相互結(jié)合起來(lái),發(fā)揮興奮、活化-拮抗和拮抗作用。臨床治療中對(duì)采用阿片類(lèi)藥物與其他阿片類(lèi)受體相互結(jié)合后所產(chǎn)生的不同效果,阿片類(lèi)藥物又可以細(xì)分為阿片受體激動(dòng)劑、阿片受體激動(dòng)-拮抗劑、阿片受體拮抗劑。目前我國(guó)臨床治療CNCP時(shí)應(yīng)用較多的阿片類(lèi)藥物是μ阿片受體的完全性激動(dòng)劑。外源性及內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)是作用于人體神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛傳遞的表達(dá)細(xì)胞m型阿片受體(MOR)而起到鎮(zhèn)痛的效果。為了進(jìn)一步深入地了解神經(jīng)元對(duì)外源性和內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用反應(yīng)機(jī)制,研究工作者們借助了一種"先敲除,后恢復(fù)原位MOR表達(dá)"的試驗(yàn)策略,特別是針對(duì)不同類(lèi)型的神經(jīng)元中MOR在對(duì)阿片類(lèi)物質(zhì)的鎮(zhèn)痛反應(yīng)中的作用進(jìn)行了研究。（1）外源性阿片藥物嗎啡研究人員通過(guò)結(jié)果分別發(fā)現(xiàn),外源性其他阿片類(lèi)化學(xué)物質(zhì)(其中例如硫酸嗎啡)是通過(guò)調(diào)節(jié)作用于谷氨酸可以在興奮性神經(jīng)元中的MOR來(lái)產(chǎn)生快速有效的鎮(zhèn)痛作用,但是從機(jī)體內(nèi)釋放出來(lái)的各種內(nèi)源性其他阿片類(lèi)化學(xué)物質(zhì)卻是通過(guò)作用于GABA抑制性神經(jīng)元中的MOR來(lái)有效減輕慢性的炎癥性疼痛。研究者們進(jìn)一步研究提出了它環(huán)繞于外周、脊髓和其他局部脊椎的三個(gè)地方,MOR在鎮(zhèn)痛中產(chǎn)生的作用。在脊髓水平,表達(dá)為脊髓背角神經(jīng)元上的MOR主要是介導(dǎo)了嗎啡對(duì)急性痛苦中的鎮(zhèn)痛作用,但并沒(méi)有參加到內(nèi)源性阿片的鎮(zhèn)痛中。另外,脊髓興奮性神經(jīng)元及其他抑制性神經(jīng)元中的MOR在調(diào)節(jié)疼痛的過(guò)程里具有與之相反的作用,激活脊髓興奮性神經(jīng)元中樞的MOR進(jìn)一步可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的效果,而刺激脊髓阻礙性神經(jīng)元中的MOR則可以產(chǎn)生對(duì)痛覺(jué)敏感的功能障礙。研究者們也發(fā)現(xiàn),在脊柱上層水平,表達(dá)在臂旁核上的MOR可以參與到嗎啡對(duì)炎癥性痛苦的鎮(zhèn)痛作業(yè)中。本次研究顯示內(nèi)源性及外源性的阿片類(lèi)藥物可以透過(guò)各種不一樣的介質(zhì)對(duì)患者起到鎮(zhèn)痛的效果。本次研究項(xiàng)目結(jié)合由研究小組于2020年5月在網(wǎng)絡(luò)上發(fā)表的NeuroscienceBulletin的相關(guān)研究,共同分析得出不同類(lèi)型的神經(jīng)元中MOR在阿片鎮(zhèn)痛和阿片治療依賴(lài)中的功能和作用,為深刻論述阿片的功能作用機(jī)理及進(jìn)一步擴(kuò)大阿片類(lèi)藥物領(lǐng)域的應(yīng)用提供了重要依據(jù)。（2）鎮(zhèn)痛機(jī)制它主要是通過(guò)阿片刺激中樞神經(jīng)或腦組織內(nèi)的一種阿片刺激受體,選擇性地抑制其對(duì)興奮性中樞神經(jīng)的沖動(dòng)傳遞,解除痛苦的感受。嗎啡→激動(dòng)阿片受體→用于減少p物質(zhì)的濃度釋放和含量→用于阻斷人對(duì)痛覺(jué)沖動(dòng)性的傳導(dǎo)→用于促進(jìn)疼痛中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛(2)三個(gè)鎮(zhèn):用于暫緩局部止痛、鎮(zhèn)靜、止咳(3)三個(gè)興奮:即期興奮嘔吐活動(dòng)中樞、縮瞳、興奮子宮平滑肌之外的其他平滑肌,抑制人的呼吸。（3）合成類(lèi)藥物美沙酮經(jīng)過(guò)研究證實(shí),美沙酮被認(rèn)為在治療CNCP中具有奇異的效果。開(kāi)出這種美沙酮處方的醫(yī)師們非常熟知它的藥代動(dòng)力學(xué)及其相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。由于美沙酮在人體中的半衰期持續(xù)時(shí)間漫長(zhǎng),要想能夠達(dá)到穩(wěn)定的人體血漿濃度就困難重重,從而也就增加了這類(lèi)藥物在人體內(nèi)蓄積的危害性和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),因此我們需要更加小心地進(jìn)行臨床使用,這樣才能避免各種副反應(yīng)的發(fā)生。美沙酮的半衰期通常被估計(jì)在20至50個(gè)小時(shí)之間,但是有些研究報(bào)告說(shuō)甚至能持續(xù)100個(gè)小時(shí)。因其具有的藥代動(dòng)力學(xué)的特征,許多指南都認(rèn)為美沙酮并不是適合用來(lái)治療CNCP病人的爆發(fā)性痛苦的藥物。近年來(lái),加拿大的CNCP管理指南中對(duì)美沙酮的禁止和使用更為嚴(yán)厲,指南中認(rèn)為美沙酮并不能夠適用于慢性非癌痛的治療。4.阿片類(lèi)藥物的臨床表現(xiàn)與實(shí)際運(yùn)用盡管目前阿片類(lèi)藥物的處方劑量在CNCP病人中逐步遞增,但有關(guān)阿片類(lèi)藥物的具體使用規(guī)律報(bào)告出現(xiàn)缺相對(duì)偏少。目前對(duì)于阿片類(lèi)藥物治療CNCP病人較為具體的管理指南內(nèi)容主要有2019年APS和AAPM共同聯(lián)合頒布的指導(dǎo)性指南,加拿大最新版本的CNCP管理指南,2019年ASIPP的CNCP管理指南。（1）“按時(shí)”與“按需”給藥對(duì)于絕大多數(shù)CNCP患者來(lái)說(shuō),"按時(shí)"進(jìn)行給藥治療比"按需"進(jìn)行治療的風(fēng)險(xiǎn)更大。由于使用阿片類(lèi)藥物治療患者的病程相對(duì)較長(zhǎng),持續(xù)重復(fù)性的"按需"藥物給予會(huì)有很大概率地導(dǎo)致超出正常范圍的的波峰和波谷出現(xiàn),所以這種情況會(huì)進(jìn)一步誘發(fā)突然性的爆發(fā)式疼痛或其他阿片類(lèi)不良反應(yīng)的發(fā)生。與此同時(shí)"按需"給藥的重要問(wèn)題是這個(gè)階段用藥前的疼痛肯定已然為患者帶來(lái)了巨大的痛苦。對(duì)于每日都有疼痛感的患者,緩釋型的阿片類(lèi)藥物相對(duì)于即釋型來(lái)說(shuō),更有可能為其提供一種持續(xù)的鎮(zhèn)痛效果。阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物在CNCP臨床治療的作用過(guò)程主要可以分為藥前起始滴定治療和隨后持續(xù)用藥使用兩個(gè)主要階段。兩個(gè)用藥流程中在常用藥品類(lèi)型選取、用藥時(shí)間和用藥劑量上都可能存在較大差異。一些臨床指南認(rèn)為即釋型的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物既認(rèn)為可以廣泛地拿來(lái)用于局部起始性的疼痛治療和爆發(fā)疼痛,也同樣認(rèn)為可以被廣泛用來(lái)用于代替緩釋型的其他阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物，主要特點(diǎn)是適合用于治療持續(xù)數(shù)小時(shí)的復(fù)發(fā)性疼痛和其他與機(jī)體活動(dòng)有關(guān)的機(jī)體相互作用性疼痛;而緩釋型的阿片類(lèi)藥物更加適合用在阿片類(lèi)藥物的長(zhǎng)期持續(xù)用藥當(dāng)中。APS臨床建議前46小時(shí)內(nèi)患者開(kāi)始應(yīng)用即釋型的阿片類(lèi)藥物,隨后轉(zhuǎn)換成緩釋型,轉(zhuǎn)化后的劑量約為每天總轉(zhuǎn)化劑量的2/3。（2）治療周期有關(guān)權(quán)威指南上發(fā)布了一項(xiàng)建議,將阿片類(lèi)藥物作為CNCP的開(kāi)始治療作為一種較短的治療階段,而且治療持續(xù)周期一般為幾周至幾個(gè)月。根據(jù)治療周期內(nèi)對(duì)所有結(jié)果的評(píng)估和分析決策來(lái)判斷是否可以進(jìn)行長(zhǎng)期的阿片類(lèi)藥物治療。這里我們需要分析和考慮的研究結(jié)果有:藥物與達(dá)到一定治療目標(biāo)的過(guò)程,阿片類(lèi)藥物有關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生比例,疼痛狀態(tài)改變,精神類(lèi)疾病或其它并存癥狀的改變,以及與藥物有關(guān)的異常行為等。CNCP患者在實(shí)施長(zhǎng)期使用阿片類(lèi)藥物的治療措施時(shí),主治醫(yī)生必須根據(jù)情況綜合評(píng)估該治療措施的潛在治療效果和風(fēng)險(xiǎn)(如成癮性、耐受性和不良反應(yīng))。已經(jīng)公布有一項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明,持續(xù)6~18個(gè)月內(nèi)連續(xù)口服使用阿片類(lèi)藥物的CNCP病人,在繼續(xù)進(jìn)行這項(xiàng)研究的整個(gè)過(guò)程中,有許多病人出現(xiàn)了對(duì)使用阿片類(lèi)藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)以及對(duì)使用阿片類(lèi)藥物的強(qiáng)烈耐受性。阿片類(lèi)治療藥物用于治療CNCP的長(zhǎng)期系統(tǒng)性結(jié)果回顧表明諸如嗎啡、羥考酮、美沙酮等片類(lèi)藥物在用于患者治療CNCP的短期(一般認(rèn)為治療一個(gè)周期小于8天)中臨床效果復(fù)雜,而中期(一般治療為8天至10周)治療的效果是持續(xù)存在的,但也可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)了各種不同反應(yīng)程度的用于阿片類(lèi)治療藥物的不良反應(yīng)。因?yàn)椴煌瑧?yīng)用情況下的不良反應(yīng)的形成以及奶舞耐受性的形成，阿片類(lèi)藥物能否作為一種CNCP的長(zhǎng)期藥物治療手段尚且遠(yuǎn)遠(yuǎn)缺乏清晰的藥物臨床試驗(yàn)依據(jù)。（3）治療劑量完全激動(dòng)型的阿片類(lèi)藥物基本沒(méi)有任何的天花板效應(yīng),患者間的不同用藥量和劑量總體參數(shù)一般差異比較大,之前未曾經(jīng)持續(xù)服用過(guò)阿片類(lèi)藥物或之前曾經(jīng)服用過(guò)少量阿片類(lèi)藥物的病患,阿片類(lèi)藥物一般應(yīng)該從最初的服用低劑量藥物開(kāi)始進(jìn)行持續(xù)緩慢的滴定,以便于有效減少與阿片類(lèi)藥物相關(guān)聯(lián)的不良反應(yīng)。有一項(xiàng)指導(dǎo)性研究建議患者使用阿片類(lèi)藥物的適宜起始給藥劑量一般通常不宜超過(guò)超每6個(gè)小時(shí)5~10mgMED,增加起始劑量也一般不宜超過(guò)5~10mgMED。一般而言,阿片類(lèi)藥物的劑量控制方法應(yīng)當(dāng)根據(jù)發(fā)生不良反應(yīng)的危害性和治療疾病所產(chǎn)生的效果而做出個(gè)體化的制訂。在臨床上起始使用短效的阿片類(lèi)藥物可能比普通的更為安全,因?yàn)槎绦У陌⑵?lèi)藥物的半衰期相對(duì)較短,偶然使用或者過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。但是目前并未發(fā)現(xiàn)隨機(jī)對(duì)照實(shí)施準(zhǔn)確性的提供出證據(jù)說(shuō)明究竟哪一種藥物比較適合于其起始階段的治療,也還沒(méi)有提供足夠的證據(jù)來(lái)指導(dǎo)怎樣應(yīng)用短效性阿片類(lèi)藥物和長(zhǎng)效性阿片類(lèi)藥物。最佳劑量指的是當(dāng)病人體內(nèi)機(jī)能得到了改善或至少會(huì)有30%的疼痛緩解,在增加1個(gè)或者2個(gè)額外的劑量后所取得的鎮(zhèn)痛療法效果的變化也不顯著,甚至在治療中沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)或其他合并癥。對(duì)于大多數(shù)CNCP患者,最合適的劑量通常要求小于每日201mgMED。一旦使用了阿片類(lèi)藥物發(fā)生了耐受性或者是藥物不良反應(yīng),就可以考慮進(jìn)行阿片類(lèi)藥物的轉(zhuǎn)換或者臨床中止用藥。對(duì)阿片類(lèi)的藥物使用沒(méi)有任何有效反應(yīng)或者產(chǎn)生了任何副作用不良反應(yīng)的病人，有時(shí)候很可能會(huì)對(duì)其他一種阿片類(lèi)的藥物產(chǎn)生反應(yīng),而當(dāng)發(fā)現(xiàn)病人的疼痛對(duì)能夠足量的幾種不同的阿片類(lèi)藥物都已經(jīng)產(chǎn)生了高度耐藥性時(shí),應(yīng)進(jìn)一步考慮降低使用劑量或暫時(shí)中止停用。美國(guó)藥品執(zhí)行委員會(huì)的一項(xiàng)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析表明,阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物在美國(guó)臨床上的平均治療使用量正在逐年遞增,例如2016年間在美國(guó)的嗎啡、美沙酮、羥考酮、二氫可待因酮和鹽酸芬太尼等阿片藥物，患者的平均治療劑量各國(guó)相比都可以達(dá)到63.03mg、23.84mg、133.33mg、107.49mg、1.54mg。一項(xiàng)關(guān)于美沙酮在治療多種不同藥物類(lèi)型CNCP的系統(tǒng)性反映研究[14]表明美沙酮在治療中使用劑量的差異明顯較大,其中起始劑量一般為每日0.2~80mg,最大劑量范圍為每日20~930mg;此次研究結(jié)果表明,美沙酮平均每日治療劑量濃度為20mg時(shí),與安慰劑治療相比59%的病人疼痛癥狀得到了減輕,23%的病人出現(xiàn)惡心和嘔吐,11%的病人出現(xiàn)了便秘,13%的病人出現(xiàn)了皮膚瘙癢或皮疹。加拿大的指導(dǎo)劑量建議使用緩釋型曲馬多的藥物起始劑量范圍為每日101~150mg,最大劑量范圍為每日301~401mg。一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)針對(duì)多次隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)化回顧研究表明,曲馬多在開(kāi)始時(shí)的增量太過(guò)于緩慢(例如,若起始劑量設(shè)定為每天101mg,連續(xù)使用7天后又增加至每天201mg),將會(huì)導(dǎo)致曲馬多耐受性的產(chǎn)生。如果認(rèn)為患者長(zhǎng)期持續(xù)接受這些阿片類(lèi)治療藥物的持續(xù)治療后其收益遠(yuǎn)遠(yuǎn)已經(jīng)超過(guò)了治療風(fēng)險(xiǎn),就應(yīng)當(dāng)盡可能地繼續(xù)保持對(duì)這些阿片類(lèi)藥物的長(zhǎng)期持續(xù)治療,但是醫(yī)生也一定要對(duì)這些病人做出定期的再次治療評(píng)估。監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)內(nèi)容主要包括實(shí)時(shí)分析記錄疼痛的持續(xù)強(qiáng)度和藥物作用反應(yīng)機(jī)制變化水平,評(píng)價(jià)患者是否達(dá)到正確有效緩解疾病疼痛的目標(biāo),副作用及不良反應(yīng)等的發(fā)生率,與其他藥物作用有關(guān)的異常行為等的發(fā)生率。對(duì)于長(zhǎng)期使用其他阿片類(lèi)藥物進(jìn)行治療的具有治療高風(fēng)險(xiǎn)及可能存在與其他藥物反應(yīng)有關(guān)的異常藥物患者,則宜定期門(mén)診做一次尿液試驗(yàn)檢查。阿片類(lèi)系列藥物可能出現(xiàn)不良反應(yīng)的最小使用風(fēng)險(xiǎn)及最終劑量水平穩(wěn)定者至少3~6月內(nèi)監(jiān)測(cè)1次;那些有嚴(yán)重藥物成癮史的病人群體和老年人群患者在使用該類(lèi)藥物的起始劑量及劑量可能改變時(shí)都需要更密切的藥物監(jiān)測(cè);對(duì)那些使用阿片類(lèi)藥物時(shí)可能出現(xiàn)不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)使用者,建議每周至少監(jiān)測(cè)一次。5．結(jié)語(yǔ)阿片類(lèi)藥物的疾病機(jī)制與其物理機(jī)制在臨床表現(xiàn)中尤為重要,慢性疼痛型疾病患者在臨床上應(yīng)用阿片類(lèi)藥物時(shí)的反應(yīng)和biaopi阿片類(lèi)藥物的相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)也不同,引起該種現(xiàn)象的主要影響因素包括年齡,精神狀態(tài),以及在臨床上應(yīng)用阿片類(lèi)藥物期間的合并使用和家庭史等。因此,醫(yī)生們就可以根據(jù)每位患者的年齡特點(diǎn)和病人的身心健康情況來(lái)制定一套個(gè)體化的治療策略,從而把用藥中的過(guò)量,誤用和上癮的危害性風(fēng)險(xiǎn)減少到最小。在對(duì)阿片類(lèi)藥物利用中的褔與禍進(jìn)一步分析的時(shí)候我們可以從中得出簡(jiǎn)單道理提煉出來(lái)關(guān)鍵的是,是藥三分毒,任何事物都有兩面性。而且當(dāng)阿片類(lèi)的藥物已經(jīng)成為了我們整個(gè)人類(lèi)的福音之時(shí),也暗藏著面臨災(zāi)難的危險(xiǎn)。阿片類(lèi)藥物在臨床中的應(yīng)用,需要我們不偏不倚的態(tài)度.面對(duì)這些各種阿片類(lèi)藥物今后的臨床研究與應(yīng)用發(fā)展,不論是對(duì)于如何正確應(yīng)用這些各種阿片類(lèi)藥物可以治療一種慢性疼痛疾病的患者、還是廣大的臨床醫(yī)護(hù)人員及其工作者,乃至整個(gè)人類(lèi)社會(huì)都非常需要我們明悉識(shí)地看到這些各種阿片類(lèi)藥物的幸福與小災(zāi)禍,我們雖然已經(jīng)能夠非常清楚地明確看到這些阿片類(lèi)藥物在我們的各種臨床疾病治療上的顯著指導(dǎo)作用,但是仍然非常需要我們提高自我警覺(jué),因?yàn)槲覀兡軌蛘J(rèn)識(shí)地看到這些阿片類(lèi)藥物使用不當(dāng),導(dǎo)致了臨床治療成癮的嚴(yán)重后果。政府的主要決策者大多還是認(rèn)為應(yīng)該自行研究制定恰當(dāng)?shù)闹委熱t(yī)學(xué)衛(wèi)生藥品政策及完善的藥品監(jiān)督考核管理體制,既應(yīng)該做到嚴(yán)格控制和有效防止其藥品成為一種藥物毒品使用帶來(lái)的不良影響和危害效應(yīng),降低社會(huì)保障風(fēng)險(xiǎn)及其他社會(huì)保護(hù)費(fèi)用的管理成本,又盡可能地努力促進(jìn)其在醫(yī)療臨床上可以獲得充分的合理利用,造福于慢性疾病中的患者。2009年9月3日,英國(guó)國(guó)家藥品和健康衛(wèi)生產(chǎn)品監(jiān)督管理局(MHRA)為了積極有效配合英國(guó)衛(wèi)生部關(guān)于繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)易產(chǎn)生成癮性的處方藥和其他非處方藥(OTC)的藥品檢測(cè)和使用核查,對(duì)大量含有可待因和雙氫可待因(DHC)的非處方藥品進(jìn)采取了新的藥品檢測(cè)管理措施,以有效減少和大大降低這些藥物的非法濫用和產(chǎn)生成癮性的風(fēng)險(xiǎn)。青少年群體,是對(duì)阿片類(lèi)藥物產(chǎn)生成癮性的最多群體。具有較高的阿片錯(cuò)誤使用及成癮的風(fēng)險(xiǎn)。藥物的療效及心理干預(yù)劑量對(duì)于青少年陣痛病人均有效,且藥物對(duì)于其他不同的非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑,青少年CNCP病人很少會(huì)因此而需要進(jìn)行長(zhǎng)療程的阿片類(lèi)藥物使用。但是有指南提出的建議當(dāng)患有嚴(yán)重身體原因的感覺(jué)性痛苦和神經(jīng)性痛苦癥狀的青少年患者在對(duì)于非阿片類(lèi)藥物沒(méi)有任何反應(yīng)時(shí)臨床上可以充分考慮使用阿片類(lèi)藥物。歐美國(guó)家對(duì)阿片類(lèi)藥物進(jìn)行治療的投入數(shù)量在CNCP治療中正逐步得到提高,然而使用這些藥物的每日人均資源消耗仍然是處于偏下水平。原因是多種因素導(dǎo)致對(duì)阿片類(lèi)藥物"成癮性"和其他藥品副作用產(chǎn)生的擔(dān)憂,相關(guān)法律法規(guī)的約束和限制,以及阿片類(lèi)藥物的使用不規(guī)范。綜上所述,在認(rèn)真參考了有關(guān)實(shí)際操作指南和技術(shù)指引的基礎(chǔ)上,有選擇性地制訂CNCP病人的個(gè)體化管理措施和方案,并且在進(jìn)行治療的過(guò)程中對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)控,對(duì)于提高CNCP病人的日常生活質(zhì)量和其他各項(xiàng)生理器官的健康狀況都將有一定的幫助。正確認(rèn)識(shí)CNCP的類(lèi)型和疼痛強(qiáng)度,阿片類(lèi)藥物治療劑量和時(shí)間,阿片類(lèi)藥物治療不良反應(yīng),CNCP病人的年齡和性別等對(duì)CNCP病人的治療都具有著至關(guān)重要的影響。但同時(shí)必須特別指出的一點(diǎn)就是,臨床管理的指南僅僅只是為了幫助我們的臨床醫(yī)師和病人在較短的時(shí)間內(nèi)充分了解所需要關(guān)心的臨床問(wèn)題,但它們并不能夠完全代替醫(yī)師們豐富得臨床理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),因此,我們應(yīng)該更加科學(xué)地正確看待這些指南,避免機(jī)械化地套用這些指南和規(guī)范,須知醫(yī)師和病人的最終目標(biāo)就是為了提高病人的療效。相信只要合理理性地使用阿片類(lèi)藥物,就一定能使這個(gè)世界少一些疼痛的淚水,多一些健康的笑容。阿片類(lèi)藥物的未來(lái)是值得我們每個(gè)人期待與前瞻性的展望,相信通過(guò)醫(yī)學(xué)和技術(shù)進(jìn)一步的提升,以及人類(lèi)的不懈努力,當(dāng)代醫(yī)學(xué)工作者們終將掌握如何阿片類(lèi)藥物這把雙刃劍，使得困難迎刃而解,造福于人類(lèi)。。參考文獻(xiàn)[1].慢性疼痛是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病(2017)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)信息,2017,19(13):881-887.[2]李蔚,李方,黃育紅，阿片類(lèi)藥物在慢性疼痛治療中的應(yīng)用[J].中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng),2016,34(24):3441-3444+3452.[3]方婷,鄧奇堅(jiān),張曉潔,袁明,郝偉.阿片類(lèi)藥物治療慢性疼痛:挑戰(zhàn)及應(yīng)對(duì)[J].中國(guó)藥物依賴(lài)性雜志,2018,27(06):393-397.[4]胡榕,張傳漢.阿片類(lèi)藥物在慢性非癌性疼痛中的規(guī)范化應(yīng)用[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2015,21(02):133-137.[5]趙陽(yáng),婁鳳蘭.慢性疼痛患者阿片類(lèi)藥物異常用藥行為及相關(guān)因素[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)