【慢性陣痛患者阿片類藥物的治療研究10000字】

慢性陣痛患者阿片類藥物的治療研究摘要目的:疼痛是人體中一種復(fù)雜的感受，正常的疼痛感受作為一種保護機制，不論是對于人還是動物的生存都十分重要，但機體的嚴(yán)重?fù)p傷或由于慢性疾病所帶來的疼痛嚴(yán)重阻礙了患者的生活質(zhì)量。間歇性持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的慢性疼痛是目前臨床上的治療難題之一，甚至困擾著超過30%的全球人口。在眾多緩解慢性疼痛的治療方法之中，早在幾千年之前，阿片類藥物就已經(jīng)廣泛用作鎮(zhèn)痛治療，并且成為臨床上治療效果最為顯著的臨床鎮(zhèn)痛藥物，但阿片類藥物的長期使用需受限于耐藥性與眾多嚴(yán)重的副作用。本文通過對阿片類藥物的藥理作用的論述，整合已有的研究和臨床數(shù)據(jù)進一步證實了阿片類藥物在緩解慢性陣痛疾病中的重要作用。并為中國臨床醫(yī)師在今后的臨床鎮(zhèn)痛工作中提供指南推薦的管理策略。方法:通過整理調(diào)查有關(guān)阿片類藥物的相關(guān)研究，結(jié)合了近些年中西方國家的慢性非癌性疼痛管理指南中阿片類藥物的應(yīng)用指導(dǎo)和規(guī)范，利用現(xiàn)有臨床應(yīng)用效果與相關(guān)數(shù)據(jù)，在慢性疼痛；慢性非癌性疼痛；阿片類藥物；臨床指南中進行相對比較的研究。結(jié)論:慢性非癌性疼痛作為發(fā)病率高、發(fā)病機制復(fù)雜的疾病，其治療目標(biāo)也存在差異。因此，臨床上需要規(guī)范治療慢性非癌性疼痛的管理方法。而在眾多治療方法中，藥物治療是主要手段之一，其中阿片類藥物作為應(yīng)用最廣泛的類別，其臨床指南對于規(guī)范臨床實踐具有不可或缺的價值。關(guān)鍵詞：慢性疼痛；阿片類藥物；鎮(zhèn)痛神經(jīng)機制；臨床指南目錄前言 31.慢性陣痛機制 32.疼痛患者的評估 43.阿片類藥物的作用機制與分類 5（1）外源性阿片類藥物嗎啡 6（2）作用機制 6（3）合成類美沙酮 74.阿片類藥物的臨床表現(xiàn)及應(yīng)用 7（1）“按時”與“按需”給藥 8（2）治療周期 8（3）治療劑量 95.結(jié)語 10參考文獻 11前言應(yīng)用阿片類藥物治療慢性疼痛的原理:臨床中,有許多鎮(zhèn)痛藥物無法起到廣泛而有效的作用。某些特殊類型的慢性痛,如中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理性疼痛,可以通過非鎮(zhèn)痛藥物得到有效的治療,如三環(huán)類抗抑郁藥和中樞腦動脈瘤類藥物。然而這些藥物在治療肌肉骨骼疼痛等其他常見疼痛型疾病中卻有一定的療效欠佳。對于較嚴(yán)重的疼痛,經(jīng)常需要采用鎮(zhèn)痛藥物治療。這些鎮(zhèn)痛藥物或用于治療短期性爆發(fā)性疼痛,或用于長期治療致殘持續(xù)性疼痛。是否可以選擇用于阿片類鎮(zhèn)痛的藥物或者選擇非用于阿片類鎮(zhèn)痛藥物的重要關(guān)鍵因素,需要充分比較藥物的有效性、安全性和耐受性。雖然非阿片類鎮(zhèn)痛藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥都能有效減少疼痛主訴癥狀,但是非阿片類鎮(zhèn)痛藥的前列腺素效應(yīng)卻可以產(chǎn)生明顯的器官毒性,尤其是長期使用的情況下。目前研究認(rèn)為長期使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥物會引起顯著的腎毒性和胃腸道毒性,同時還會增加高血壓病的發(fā)生率。而阿片類藥物并沒有前列腺素相關(guān)的不良反應(yīng),其特殊的長期耐受性也許是阿片類鎮(zhèn)痛藥物最顯著的優(yōu)點。目前常見的用于鎮(zhèn)痛治療的藥物有許多,而阿片類藥物已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用到了鎮(zhèn)痛的治療中。曾經(jīng)有一項調(diào)查研究顯示,在丹麥CNCP的發(fā)生率高達大約19%,其中12%的患者會接受到阿片類藥物。隨著我國阿片類藥物新劑型、新品種不斷推出,臨床醫(yī)生對該類藥物所可以選取的范圍更加寬泛。近年來,阿片類藥物在CNCP治療中的應(yīng)用量逐步增多,但是有關(guān)它們的安全性及療效的臨床資料還十分有限。臨床指南作為一個有利于規(guī)范臨床實施的方法和途徑,其指出的阿片類藥物在臨床工作中的重要地位和作用,以其權(quán)威性得到了臨床醫(yī)生的廣泛認(rèn)可。慢性疼痛機制截止到目前,有關(guān)慢性疼痛的臨床定義和醫(yī)學(xué)研究比較多,眾多組織中的國際疼痛研究協(xié)會(IASP)將慢性疼痛重新界定歸類為一種超過正常的病人組織恢復(fù)痊愈時間(一般情況可以被確認(rèn)為3個月)的疼痛。常見的慢性疼痛癥狀可以大致分為四種,包括中樞神經(jīng)性疼痛,三叉神經(jīng)痛,心因性疼痛(這種慢性疼痛可能并非完全來自一種既往的神經(jīng)傷病,也并未發(fā)現(xiàn)任何神經(jīng)系統(tǒng)或其他神經(jīng)細胞組織受到任何損害)和一種癌癥性疼痛。其中慢性非癌癥疼痛(chronicnoncancerpain,CNCP)與慢性癌癥疼痛具有很多方面的明顯差異。對于多數(shù)的癌癥病人而言,因為他們所預(yù)期的生存時間有限,通常比較少地考慮到對藥物的依賴性,耐藥性和一些可能導(dǎo)致的長期副作用;而CNCP病人的治療目標(biāo)不但是為了從根本上減輕患者的痛苦,也是為了消除病人的疼痛,并且還要求盡可能地改善病人未來的各種功能化活動,提高病人的生活品質(zhì)。2016年一項對歐洲大量人群進行的研究分析中發(fā)現(xiàn),50%~60%的人常見有慢性疼痛的臨床癥狀,其中40%的患有慢性疼痛的患者則是主訴他們的疼痛在很長時間內(nèi)并未從根本上獲得緩解。64%的慢性疼痛病人都是服用了處方藥,主訴他們的疼痛有時候不能很好得到控制;在美國,慢性疼痛的發(fā)病率大約是20%～50%,其中CNCP患者己經(jīng)成為了引起國際社會廣泛重視的一個群體。而亞太地區(qū)的慢性疼痛患病率大概是20%～40%。另外,CNCP在未成年人,分娩期婦女,高齡老年人等不同特殊情況下的人群中還具有著更高的發(fā)病率。馬倫卡告訴我們,相比于急性疼痛(acutepain),人們目前對于慢性疼痛的認(rèn)識可以說是微乎其微。急性疼痛的作用和意義之處就是能夠有效地減少或抑制我們的行為,從而有效預(yù)防疼痛進一步發(fā)生,并通過體內(nèi)新城細胞代謝促進傷口的愈合,防止今后可能受到類似的傷害。而大量研究表明,當(dāng)疼痛轉(zhuǎn)為慢性時,神經(jīng)系統(tǒng)就會相應(yīng)地出現(xiàn)一些反應(yīng)來幫助適應(yīng)疾病的變化,增加疼痛的程度。馬倫卡解釋說,“疼痛變強后,患者的思想和情緒就會受到一系列的負(fù)面影響,最終就會產(chǎn)生抑郁。”但是通過這一系列神經(jīng)機制,人們所知甚少還遠不及銳性疼痛透徹。目前若想要改善患者的生活質(zhì)量,緩解類似于抑郁等各種共病(comorbidity,指的是同時也有可能存在的各種主要疾病),那么我們還需要先從理解機制上進行入手。研究者將小鼠作為一種探究慢性疼痛的原因和動機性狀態(tài)是否有效的實驗品,為了深入地觀察每一只小鼠在慢性疼痛下各種動機特征和行為的變化,研究團隊準(zhǔn)備了兩種疼痛模式:一種就是通過給小鼠注射一種致炎藥物,讓它們后爪部分發(fā)炎;另外一種的則是由于受到損害的坐骨神經(jīng)引起的神經(jīng)疼痛。"這兩個(經(jīng)典的)模型都能代表刺激或創(chuàng)傷誘導(dǎo)的疼痛。"馬倫卡說,"在這兩個模型中,感覺神經(jīng)系統(tǒng)變化的過程已被表明在結(jié)構(gòu)上非常不同。我們想判斷是否這兩種機制迥異的原因,使慢性疼痛都能讓動機性的行為產(chǎn)生相似的變化。"他們還發(fā)現(xiàn),雖然這些處于慢性痛苦中的小鼠從食量和尋找食物的次數(shù)及頻率上均沒有受到明顯的影響,但在沒有得到食物獎賞的任務(wù)中卻已經(jīng)表現(xiàn)出了將近40%的主觀動機減退。止痛藥雖然能夠極大地改善它們對于機械刺激的敏感度,但卻無法有效地提升其完成任務(wù)的積極性。這使得研究團隊排除了苦難感對于決策產(chǎn)生的直接作用,轉(zhuǎn)而重新審視了在大腦的獎勵制度中會出現(xiàn)的變化。果不其然,這些小鼠會伏隔到核心區(qū)的兩個神經(jīng)元,當(dāng)接收到興奮信號的同時,DADR2神經(jīng)元所作出的響應(yīng)就會變?nèi)酢６M一步分析則發(fā)現(xiàn),這主要是由于突觸后DADR2神經(jīng)元NMDA受體的反應(yīng)速度變慢,且AMPA受體也跟之減少了。這其中的原因是什么呢?這個團隊將矛頭指向了神經(jīng)遞質(zhì)甘丙肽(galanin)上。馬倫卡指出:"先前有研究指出甘丙肽系統(tǒng)的遺傳多態(tài)性(geneticpolymorphism)與慢性疼痛的共病的發(fā)展有關(guān)。"遺傳多態(tài)性通常會降低所在基因的"功用",而與甘丙肽多態(tài)性相關(guān)聯(lián)的,不僅僅有共病發(fā)展上的差異,還有伏隔核的異?；钚?。他補充道:"在一些嚙齒類慢性疼痛的模型中,有研究明確指出甘丙肽受到了調(diào)控,而直接向大腦注射甘丙肽會減少我們在研究所測試的行為。"2.慢性疼痛患者評估在開始使用阿片類藥物進行治療之前,幾乎每一個醫(yī)學(xué)指南都會明確地要求臨床醫(yī)師根據(jù)患者的基本狀態(tài)進行嚴(yán)格的疼痛評估。即使能夠充分了解到患者疼痛的嚴(yán)重程度和其他非阿片類藥物對于患者的治療療效也是決定患者能夠正確地應(yīng)用這些藥物來治療慢性痛苦的一個必須條件,但疼痛發(fā)生的原因、表現(xiàn),程度和患者基本身體狀態(tài)等卻成為影響阿片類藥物在CNCP治療的過程中安全性和治療效果的多個重要條件。因此,在使用阿片類藥物之前,對應(yīng)用患者進行治療前的診斷與評估顯得十分必要。CNCP患者手術(shù)后的診斷評估主要包括有疼痛史、嚴(yán)重疼痛發(fā)作原因、疼痛的類型、疼痛強弱和緩釋因素、疼痛對人們?nèi)粘Ｉ畹挠绊憽⑺咂焚|(zhì)、用藥歷、基本疾病史、精神疾病歷、、藥品濫用歷、心理學(xué)評估、尿液用藥篩查。對此,許多專業(yè)的醫(yī)學(xué)指導(dǎo)富有針對性的為每位患者提供不同的疼痛癥狀評估數(shù)據(jù)量表和調(diào)查問卷分析表,以期能夠讓我們更清楚、更全面地識別和判斷患者的基本情況。此外,臨床上的醫(yī)生還具備了對病人進行細致的解釋和傳授相關(guān)知識的義務(wù)。我們需要明確的一點就是,應(yīng)用阿片類藥物來治療CNCP從而使病人得到疼痛的徹底緩解是癡人說夢的,所以要盡可能減少患者對于阿片類藥物的依賴性。加拿大的CNCP管理指南認(rèn)為治療的理想目標(biāo)是為了實現(xiàn)其功能上的改善或者治療后疼痛降低至少40%。另外,最新報告也明確地指出美國介入疼痛醫(yī)師協(xié)會(ASIPP)的CNCP管理指南也明確地提出治療的目標(biāo)內(nèi)容應(yīng)該包括如何在患者既可以得到功能性改善和緩解疼痛的同時,將阿片類藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)和副作用降低到最小。與此同時,醫(yī)生也要重點強調(diào)阿片類藥物在治療疾病過程中所存在的潛伏并發(fā)癥和產(chǎn)生的耐藥性。3.阿片類藥物的作用機制與分類阿片類鎮(zhèn)痛藥物主要種類包括一些具有能夠激動阿片受體的鎮(zhèn)痛藥物(例如硫酸嗎啡)以及一些具有能夠直接起到中樞鎮(zhèn)痛藥物功效的其他中樞性鎮(zhèn)痛藥物(例如鹽酸曲馬多),還有一些就是通過與體內(nèi)的阿片受體進行聯(lián)合作用來通過模擬一些內(nèi)源性的中樞阿片肽，進而產(chǎn)生一定的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛作用。阿片刺激受體亞型在外周神經(jīng)組織以及中樞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中均廣泛普遍存在和大量分布,與疼痛密切關(guān)聯(lián)相關(guān)的各種阿片刺激受體亞型及其典型例子有μ、κ、σ、δ受體。阿片類治療藥物可以綜合有效地充分引用了中樞神經(jīng)遞質(zhì)運動系統(tǒng)的突觸前梢和神經(jīng)末梢的具有μ、κ、σ、δ阿片受體,例如它將內(nèi)源性刺激阿片肽與其他興奮性阿片受體相互作用結(jié)合,抑制了具有興奮性的各種神經(jīng)遞質(zhì)(即例如去甲腎上腺素、乙酰膽堿、谷氨羥色胺、P物質(zhì)等)的釋放,進一步起到鎮(zhèn)痛作用。阿片類藥物的應(yīng)用范圍遠遠超出了其他藥物,此外阿片類藥物還可與患者大腦皮層的高級中樞器官中的阿片受體相互結(jié)合耐受抗劑,從而發(fā)揮對下行疼痛進一步的抑制效果。阿片類藥物可以將四種受體相互結(jié)合起來,發(fā)揮興奮、活化-拮抗和拮抗作用。臨床治療中對采用阿片類藥物與其他阿片類受體相互結(jié)合后所產(chǎn)生的不同效果,阿片類藥物又可以細分為阿片受體激動劑、阿片受體激動-拮抗劑、阿片受體拮抗劑。目前我國臨床治療CNCP時應(yīng)用較多的阿片類藥物是μ阿片受體的完全性激動劑。外源性及內(nèi)源性阿片類物質(zhì)是作用于人體神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛傳遞的表達細胞m型阿片受體(MOR)而起到鎮(zhèn)痛的效果。為了進一步深入地了解神經(jīng)元對外源性和內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用反應(yīng)機制,研究工作者們借助了一種"先敲除,后恢復(fù)原位MOR表達"的試驗策略,特別是針對不同類型的神經(jīng)元中MOR在對阿片類物質(zhì)的鎮(zhèn)痛反應(yīng)中的作用進行了研究。（1）外源性阿片藥物嗎啡研究人員通過結(jié)果分別發(fā)現(xiàn),外源性其他阿片類化學(xué)物質(zhì)(其中例如硫酸嗎啡)是通過調(diào)節(jié)作用于谷氨酸可以在興奮性神經(jīng)元中的MOR來產(chǎn)生快速有效的鎮(zhèn)痛作用,但是從機體內(nèi)釋放出來的各種內(nèi)源性其他阿片類化學(xué)物質(zhì)卻是通過作用于GABA抑制性神經(jīng)元中的MOR來有效減輕慢性的炎癥性疼痛。研究者們進一步研究提出了它環(huán)繞于外周、脊髓和其他局部脊椎的三個地方,MOR在鎮(zhèn)痛中產(chǎn)生的作用。在脊髓水平,表達為脊髓背角神經(jīng)元上的MOR主要是介導(dǎo)了嗎啡對急性痛苦中的鎮(zhèn)痛作用,但并沒有參加到內(nèi)源性阿片的鎮(zhèn)痛中。另外,脊髓興奮性神經(jīng)元及其他抑制性神經(jīng)元中的MOR在調(diào)節(jié)疼痛的過程里具有與之相反的作用,激活脊髓興奮性神經(jīng)元中樞的MOR進一步可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的效果,而刺激脊髓阻礙性神經(jīng)元中的MOR則可以產(chǎn)生對痛覺敏感的功能障礙。研究者們也發(fā)現(xiàn),在脊柱上層水平,表達在臂旁核上的MOR可以參與到嗎啡對炎癥性痛苦的鎮(zhèn)痛作業(yè)中。本次研究顯示內(nèi)源性及外源性的阿片類藥物可以透過各種不一樣的介質(zhì)對患者起到鎮(zhèn)痛的效果。本次研究項目結(jié)合由研究小組于2020年5月在網(wǎng)絡(luò)上發(fā)表的NeuroscienceBulletin的相關(guān)研究,共同分析得出不同類型的神經(jīng)元中MOR在阿片鎮(zhèn)痛和阿片治療依賴中的功能和作用,為深刻論述阿片的功能作用機理及進一步擴大阿片類藥物領(lǐng)域的應(yīng)用提供了重要依據(jù)。（2）鎮(zhèn)痛機制它主要是通過阿片刺激中樞神經(jīng)或腦組織內(nèi)的一種阿片刺激受體,選擇性地抑制其對興奮性中樞神經(jīng)的沖動傳遞,解除痛苦的感受。嗎啡→激動阿片受體→用于減少p物質(zhì)的濃度釋放和含量→用于阻斷人對痛覺沖動性的傳導(dǎo)→用于促進疼痛中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛(2)三個鎮(zhèn):用于暫緩局部止痛、鎮(zhèn)靜、止咳(3)三個興奮:即期興奮嘔吐活動中樞、縮瞳、興奮子宮平滑肌之外的其他平滑肌,抑制人的呼吸。（3）合成類藥物美沙酮經(jīng)過研究證實,美沙酮被認(rèn)為在治療CNCP中具有奇異的效果。開出這種美沙酮處方的醫(yī)師們非常熟知它的藥代動力學(xué)及其相關(guān)的風(fēng)險。由于美沙酮在人體中的半衰期持續(xù)時間漫長,要想能夠達到穩(wěn)定的人體血漿濃度就困難重重,從而也就增加了這類藥物在人體內(nèi)蓄積的危害性和風(fēng)險評價,因此我們需要更加小心地進行臨床使用,這樣才能避免各種副反應(yīng)的發(fā)生。美沙酮的半衰期通常被估計在20至50個小時之間,但是有些研究報告說甚至能持續(xù)100個小時。因其具有的藥代動力學(xué)的特征,許多指南都認(rèn)為美沙酮并不是適合用來治療CNCP病人的爆發(fā)性痛苦的藥物。近年來,加拿大的CNCP管理指南中對美沙酮的禁止和使用更為嚴(yán)厲,指南中認(rèn)為美沙酮并不能夠適用于慢性非癌痛的治療。4.阿片類藥物的臨床表現(xiàn)與實際運用盡管目前阿片類藥物的處方劑量在CNCP病人中逐步遞增,但有關(guān)阿片類藥物的具體使用規(guī)律報告出現(xiàn)缺相對偏少。目前對于阿片類藥物治療CNCP病人較為具體的管理指南內(nèi)容主要有2019年APS和AAPM共同聯(lián)合頒布的指導(dǎo)性指南,加拿大最新版本的CNCP管理指南,2019年ASIPP的CNCP管理指南。（1）“按時”與“按需”給藥對于絕大多數(shù)CNCP患者來說,"按時"進行給藥治療比"按需"進行治療的風(fēng)險更大。由于使用阿片類藥物治療患者的病程相對較長,持續(xù)重復(fù)性的"按需"藥物給予會有很大概率地導(dǎo)致超出正常范圍的的波峰和波谷出現(xiàn),所以這種情況會進一步誘發(fā)突然性的爆發(fā)式疼痛或其他阿片類不良反應(yīng)的發(fā)生。與此同時"按需"給藥的重要問題是這個階段用藥前的疼痛肯定已然為患者帶來了巨大的痛苦。對于每日都有疼痛感的患者,緩釋型的阿片類藥物相對于即釋型來說,更有可能為其提供一種持續(xù)的鎮(zhèn)痛效果。阿片類鎮(zhèn)痛藥物在CNCP臨床治療的作用過程主要可以分為藥前起始滴定治療和隨后持續(xù)用藥使用兩個主要階段。兩個用藥流程中在常用藥品類型選取、用藥時間和用藥劑量上都可能存在較大差異。一些臨床指南認(rèn)為即釋型的阿片類鎮(zhèn)痛藥物既認(rèn)為可以廣泛地拿來用于局部起始性的疼痛治療和爆發(fā)疼痛,也同樣認(rèn)為可以被廣泛用來用于代替緩釋型的其他阿片類鎮(zhèn)痛藥物，主要特點是適合用于治療持續(xù)數(shù)小時的復(fù)發(fā)性疼痛和其他與機體活動有關(guān)的機體相互作用性疼痛;而緩釋型的阿片類藥物更加適合用在阿片類藥物的長期持續(xù)用藥當(dāng)中。APS臨床建議前46小時內(nèi)患者開始應(yīng)用即釋型的阿片類藥物,隨后轉(zhuǎn)換成緩釋型,轉(zhuǎn)化后的劑量約為每天總轉(zhuǎn)化劑量的2/3。（2）治療周期有關(guān)權(quán)威指南上發(fā)布了一項建議,將阿片類藥物作為CNCP的開始治療作為一種較短的治療階段,而且治療持續(xù)周期一般為幾周至幾個月。根據(jù)治療周期內(nèi)對所有結(jié)果的評估和分析決策來判斷是否可以進行長期的阿片類藥物治療。這里我們需要分析和考慮的研究結(jié)果有:藥物與達到一定治療目標(biāo)的過程,阿片類藥物有關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生比例,疼痛狀態(tài)改變,精神類疾病或其它并存癥狀的改變,以及與藥物有關(guān)的異常行為等。CNCP患者在實施長期使用阿片類藥物的治療措施時,主治醫(yī)生必須根據(jù)情況綜合評估該治療措施的潛在治療效果和風(fēng)險(如成癮性、耐受性和不良反應(yīng))。已經(jīng)公布有一項臨床研究結(jié)果表明,持續(xù)6~18個月內(nèi)連續(xù)口服使用阿片類藥物的CNCP病人,在繼續(xù)進行這項研究的整個過程中,有許多病人出現(xiàn)了對使用阿片類藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)以及對使用阿片類藥物的強烈耐受性。阿片類治療藥物用于治療CNCP的長期系統(tǒng)性結(jié)果回顧表明諸如嗎啡、羥考酮、美沙酮等片類藥物在用于患者治療CNCP的短期(一般認(rèn)為治療一個周期小于8天)中臨床效果復(fù)雜,而中期(一般治療為8天至10周)治療的效果是持續(xù)存在的,但也可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)了各種不同反應(yīng)程度的用于阿片類治療藥物的不良反應(yīng)。因為不同應(yīng)用情況下的不良反應(yīng)的形成以及奶舞耐受性的形成，阿片類藥物能否作為一種CNCP的長期藥物治療手段尚且遠遠缺乏清晰的藥物臨床試驗依據(jù)。（3）治療劑量完全激動型的阿片類藥物基本沒有任何的天花板效應(yīng),患者間的不同用藥量和劑量總體參數(shù)一般差異比較大,之前未曾經(jīng)持續(xù)服用過阿片類藥物或之前曾經(jīng)服用過少量阿片類藥物的病患,阿片類藥物一般應(yīng)該從最初的服用低劑量藥物開始進行持續(xù)緩慢的滴定,以便于有效減少與阿片類藥物相關(guān)聯(lián)的不良反應(yīng)。有一項指導(dǎo)性研究建議患者使用阿片類藥物的適宜起始給藥劑量一般通常不宜超過超每6個小時5~10mgMED,增加起始劑量也一般不宜超過5~10mgMED。一般而言,阿片類藥物的劑量控制方法應(yīng)當(dāng)根據(jù)發(fā)生不良反應(yīng)的危害性和治療疾病所產(chǎn)生的效果而做出個體化的制訂。在臨床上起始使用短效的阿片類藥物可能比普通的更為安全,因為短效的阿片類藥物的半衰期相對較短,偶然使用或者過量的風(fēng)險相對較低。但是目前并未發(fā)現(xiàn)隨機對照實施準(zhǔn)確性的提供出證據(jù)說明究竟哪一種藥物比較適合于其起始階段的治療,也還沒有提供足夠的證據(jù)來指導(dǎo)怎樣應(yīng)用短效性阿片類藥物和長效性阿片類藥物。最佳劑量指的是當(dāng)病人體內(nèi)機能得到了改善或至少會有30%的疼痛緩解,在增加1個或者2個額外的劑量后所取得的鎮(zhèn)痛療法效果的變化也不顯著,甚至在治療中沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)或其他合并癥。對于大多數(shù)CNCP患者,最合適的劑量通常要求小于每日201mgMED。一旦使用了阿片類藥物發(fā)生了耐受性或者是藥物不良反應(yīng),就可以考慮進行阿片類藥物的轉(zhuǎn)換或者臨床中止用藥。對阿片類的藥物使用沒有任何有效反應(yīng)或者產(chǎn)生了任何副作用不良反應(yīng)的病人，有時候很可能會對其他一種阿片類的藥物產(chǎn)生反應(yīng),而當(dāng)發(fā)現(xiàn)病人的疼痛對能夠足量的幾種不同的阿片類藥物都已經(jīng)產(chǎn)生了高度耐藥性時,應(yīng)進一步考慮降低使用劑量或暫時中止停用。美國藥品執(zhí)行委員會的一項最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析表明,阿片類鎮(zhèn)痛藥物在美國臨床上的平均治療使用量正在逐年遞增,例如2016年間在美國的嗎啡、美沙酮、羥考酮、二氫可待因酮和鹽酸芬太尼等阿片藥物，患者的平均治療劑量各國相比都可以達到63.03mg、23.84mg、133.33mg、107.49mg、1.54mg。一項關(guān)于美沙酮在治療多種不同藥物類型CNCP的系統(tǒng)性反映研究[14]表明美沙酮在治療中使用劑量的差異明顯較大,其中起始劑量一般為每日0.2~80mg,最大劑量范圍為每日20~930mg;此次研究結(jié)果表明,美沙酮平均每日治療劑量濃度為20mg時,與安慰劑治療相比59%的病人疼痛癥狀得到了減輕,23%的病人出現(xiàn)惡心和嘔吐,11%的病人出現(xiàn)了便秘,13%的病人出現(xiàn)了皮膚瘙癢或皮疹。加拿大的指導(dǎo)劑量建議使用緩釋型曲馬多的藥物起始劑量范圍為每日101~150mg,最大劑量范圍為每日301~401mg。一項專門針對多次隨機對照試驗的系統(tǒng)化回顧研究表明,曲馬多在開始時的增量太過于緩慢(例如,若起始劑量設(shè)定為每天101mg,連續(xù)使用7天后又增加至每天201mg),將會導(dǎo)致曲馬多耐受性的產(chǎn)生。如果認(rèn)為患者長期持續(xù)接受這些阿片類治療藥物的持續(xù)治療后其收益遠遠已經(jīng)超過了治療風(fēng)險,就應(yīng)當(dāng)盡可能地繼續(xù)保持對這些阿片類藥物的長期持續(xù)治療,但是醫(yī)生也一定要對這些病人做出定期的再次治療評估。監(jiān)控數(shù)據(jù)內(nèi)容主要包括實時分析記錄疼痛的持續(xù)強度和藥物作用反應(yīng)機制變化水平,評價患者是否達到正確有效緩解疾病疼痛的目標(biāo),副作用及不良反應(yīng)等的發(fā)生率,與其他藥物作用有關(guān)的異常行為等的發(fā)生率。對于長期使用其他阿片類藥物進行治療的具有治療高風(fēng)險及可能存在與其他藥物反應(yīng)有關(guān)的異常藥物患者,則宜定期門診做一次尿液試驗檢查。阿片類系列藥物可能出現(xiàn)不良反應(yīng)的最小使用風(fēng)險及最終劑量水平穩(wěn)定者至少3~6月內(nèi)監(jiān)測1次;那些有嚴(yán)重藥物成癮史的病人群體和老年人群患者在使用該類藥物的起始劑量及劑量可能改變時都需要更密切的藥物監(jiān)測;對那些使用阿片類藥物時可能出現(xiàn)不良反應(yīng)的高風(fēng)險使用者,建議每周至少監(jiān)測一次。5．結(jié)語阿片類藥物的疾病機制與其物理機制在臨床表現(xiàn)中尤為重要,慢性疼痛型疾病患者在臨床上應(yīng)用阿片類藥物時的反應(yīng)和biaopi阿片類藥物的相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險也不同,引起該種現(xiàn)象的主要影響因素包括年齡,精神狀態(tài),以及在臨床上應(yīng)用阿片類藥物期間的合并使用和家庭史等。因此,醫(yī)生們就可以根據(jù)每位患者的年齡特點和病人的身心健康情況來制定一套個體化的治療策略,從而把用藥中的過量,誤用和上癮的危害性風(fēng)險減少到最小。在對阿片類藥物利用中的褔與禍進一步分析的時候我們可以從中得出簡單道理提煉出來關(guān)鍵的是,是藥三分毒,任何事物都有兩面性。而且當(dāng)阿片類的藥物已經(jīng)成為了我們整個人類的福音之時,也暗藏著面臨災(zāi)難的危險。阿片類藥物在臨床中的應(yīng)用,需要我們不偏不倚的態(tài)度.面對這些各種阿片類藥物今后的臨床研究與應(yīng)用發(fā)展,不論是對于如何正確應(yīng)用這些各種阿片類藥物可以治療一種慢性疼痛疾病的患者、還是廣大的臨床醫(yī)護人員及其工作者,乃至整個人類社會都非常需要我們明悉識地看到這些各種阿片類藥物的幸福與小災(zāi)禍,我們雖然已經(jīng)能夠非常清楚地明確看到這些阿片類藥物在我們的各種臨床疾病治療上的顯著指導(dǎo)作用,但是仍然非常需要我們提高自我警覺,因為我們能夠認(rèn)識地看到這些阿片類藥物使用不當(dāng),導(dǎo)致了臨床治療成癮的嚴(yán)重后果。政府的主要決策者大多還是認(rèn)為應(yīng)該自行研究制定恰當(dāng)?shù)闹委熱t(yī)學(xué)衛(wèi)生藥品政策及完善的藥品監(jiān)督考核管理體制,既應(yīng)該做到嚴(yán)格控制和有效防止其藥品成為一種藥物毒品使用帶來的不良影響和危害效應(yīng),降低社會保障風(fēng)險及其他社會保護費用的管理成本,又盡可能地努力促進其在醫(yī)療臨床上可以獲得充分的合理利用,造福于慢性疾病中的患者。2009年9月3日,英國國家藥品和健康衛(wèi)生產(chǎn)品監(jiān)督管理局(MHRA)為了積極有效配合英國衛(wèi)生部關(guān)于繼續(xù)加強對易產(chǎn)生成癮性的處方藥和其他非處方藥(OTC)的藥品檢測和使用核查,對大量含有可待因和雙氫可待因(DHC)的非處方藥品進采取了新的藥品檢測管理措施,以有效減少和大大降低這些藥物的非法濫用和產(chǎn)生成癮性的風(fēng)險。青少年群體,是對阿片類藥物產(chǎn)生成癮性的最多群體。具有較高的阿片錯誤使用及成癮的風(fēng)險。藥物的療效及心理干預(yù)劑量對于青少年陣痛病人均有效,且藥物對于其他不同的非阿片類鎮(zhèn)痛劑,青少年CNCP病人很少會因此而需要進行長療程的阿片類藥物使用。但是有指南提出的建議當(dāng)患有嚴(yán)重身體原因的感覺性痛苦和神經(jīng)性痛苦癥狀的青少年患者在對于非阿片類藥物沒有任何反應(yīng)時臨床上可以充分考慮使用阿片類藥物。歐美國家對阿片類藥物進行治療的投入數(shù)量在CNCP治療中正逐步得到提高,然而使用這些藥物的每日人均資源消耗仍然是處于偏下水平。原因是多種因素導(dǎo)致對阿片類藥物"成癮性"和其他藥品副作用產(chǎn)生的擔(dān)憂,相關(guān)法律法規(guī)的約束和限制,以及阿片類藥物的使用不規(guī)范。綜上所述,在認(rèn)真參考了有關(guān)實際操作指南和技術(shù)指引的基礎(chǔ)上,有選擇性地制訂CNCP病人的個體化管理措施和方案,并且在進行治療的過程中對其進行嚴(yán)格的監(jiān)控,對于提高CNCP病人的日常生活質(zhì)量和其他各項生理器官的健康狀況都將有一定的幫助。正確認(rèn)識CNCP的類型和疼痛強度,阿片類藥物治療劑量和時間,阿片類藥物治療不良反應(yīng),CNCP病人的年齡和性別等對CNCP病人的治療都具有著至關(guān)重要的影響。但同時必須特別指出的一點就是,臨床管理的指南僅僅只是為了幫助我們的臨床醫(yī)師和病人在較短的時間內(nèi)充分了解所需要關(guān)心的臨床問題,但它們并不能夠完全代替醫(yī)師們豐富得臨床理論和實踐經(jīng)驗,因此,我們應(yīng)該更加科學(xué)地正確看待這些指南,避免機械化地套用這些指南和規(guī)范,須知醫(yī)師和病人的最終目標(biāo)就是為了提高病人的療效。相信只要合理理性地使用阿片類藥物,就一定能使這個世界少一些疼痛的淚水,多一些健康的笑容。阿片類藥物的未來是值得我們每個人期待與前瞻性的展望,相信通過醫(yī)學(xué)和技術(shù)進一步的提升,以及人類的不懈努力,當(dāng)代醫(yī)學(xué)工作者們終將掌握如何阿片類藥物這把雙刃劍，使得困難迎刃而解,造福于人類。。參考文獻[1].慢性疼痛是嚴(yán)重危害人類健康的疾病(2017)[J].中國醫(yī)學(xué)信息,2017,19(13):881-887.[2]李蔚,李方,黃育紅，阿片類藥物在慢性疼痛治療中的應(yīng)用[J].中國保健營養(yǎng),2016,34(24):3441-3444+3452.[3]方婷,鄧奇堅,張曉潔,袁明,郝偉.阿片類藥物治療慢性疼痛:挑戰(zhàn)及應(yīng)對[J].中國藥物依賴性雜志,2018,27(06):393-397.[4]胡榕,張傳漢.阿片類藥物在慢性非癌性疼痛中的規(guī)范化應(yīng)用[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2015,21(02):133-137.[5]趙陽,婁鳳蘭.慢性疼痛患者阿片類藥物異常用藥行為及相關(guān)因素[J].山東大學(xué)學(xué)報(醫(yī)