美羅培南的開發(fā)緣由

美羅培南的開發(fā)緣由

—以開發(fā)具有優(yōu)越安全性的碳青霉烯為目的—1.①序論

②美羅培南研究開發(fā)的經(jīng)過

③現(xiàn)有碳青霉烯類藥物的比較

主要內(nèi)容2.為何選擇

內(nèi)酰胺類抗生素？因可以同時兼有『安全性』和『有效性』1.優(yōu)異的選擇性毒性（阻斷細(xì)胞壁合成）2.細(xì)胞內(nèi)移行性低3.β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的變遷頭孢菌素類1953頭孢菌素第１代?第２代??(一部)第３代?第４代碳青霉烯類1976硫霉素?提高穩(wěn)定性第１代（復(fù)方制劑）?安全性↑?抗Ｇ（-）菌活性↑新一代（單方）？（抗MRSAetc.）擴(kuò)大抗菌譜提高穩(wěn)定性1929青霉素G?提高對β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性PCase穩(wěn)定型?抗G－菌活性

氨芐青?抗G－菌活性

?抗綠膿活性

廣譜青霉素CH3NORCOOHSCH3R2NOR1COOH碳青霉烯類青霉素類提高穩(wěn)定性單酰胺類

內(nèi)酰胺酶抑制劑提高對β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性抗G－菌活性

抗綠膿活性

抗G＋菌活性

4.碳青霉烯類抗生素的發(fā)現(xiàn)硫霉素（1976,J.S.Kahanet.al.）1.抗菌力強(qiáng)且抗菌譜廣2.新的化學(xué)結(jié)構(gòu)(碳青霉烯結(jié)構(gòu))3.物理化學(xué)穩(wěn)定性低4.體內(nèi)穩(wěn)定性低（被DHP-I分解）5.腎毒性、中樞毒性等副作用5.為何選擇碳青霉烯類化合物？（1）基本結(jié)構(gòu)（β內(nèi)酰胺環(huán)）的反應(yīng)性1.物理化學(xué)穩(wěn)定性低2.抗菌活性超強(qiáng)6.為何選擇碳青霉烯化合物？（2）能夠克服硫霉素的毒性中樞毒性?腎毒性是β-內(nèi)酰胺類藥物的副作用可以通過對化學(xué)修飾予以改善7.碳青霉烯類的研究開發(fā)目標(biāo)

（硫霉素～美羅培南）

硫霉素?fù)P其長，避其短

廣譜的抗菌活性（包括綠膿桿菌）,維持/提高

抗菌活性

改善安全性（腎毒性,中樞毒性）

提高物理化學(xué)的穩(wěn)定性/提高生體內(nèi)穩(wěn)定性8.碳青霉烯類抗生素的化學(xué)

-結(jié)構(gòu)與活性相關(guān)-

結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致物理化學(xué)的性質(zhì)的改變

NHOOCOOSNH3化學(xué)修飾1562導(dǎo)入置換基9.美羅培南研究開發(fā)的緣由

從天然型到脫天然型

研發(fā)更有效、更安全的碳青霉烯類藥物10.研發(fā)目標(biāo)與策略目標(biāo)開發(fā)具有優(yōu)異臨床療效和優(yōu)越安全性的單方碳青霉烯類抗生素(實(shí)現(xiàn)開發(fā)與頭孢菌素相同，可大劑量應(yīng)用的碳青霉烯類藥物）攻克的課題降低副作用（減輕腎毒性、中樞毒性）提高抗菌活性（特別是抗綠膿桿菌的抗菌活性）改善體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)（物理化學(xué)性質(zhì)、提高對DHP-I的穩(wěn)定性）11.藥物設(shè)計的基本方針維持現(xiàn)有的抗菌力、強(qiáng)堿性能減少到什么程度？為提高對DHP-I的穩(wěn)定性、必需采用其它方法降低中樞與腎臟毒性提高化學(xué)穩(wěn)定性提高對DHP-I的穩(wěn)定性＋－→物理化學(xué)性質(zhì)的改變－12.領(lǐng)導(dǎo)展開最優(yōu)化的研發(fā)抗菌活性→

以體外MIC的測定、PBPs親和性的測定為中心開展研究DHP-I穩(wěn)定性→對各種

DHP-I在體外開展穩(wěn)定性試驗?zāi)I毒性→

家兔

(iv)模型（血清生化學(xué)的檢查、組織病理學(xué)的檢查）中樞毒性

→

大鼠腦室內(nèi)給藥模型的建立（誘發(fā)痙攣?zhàn)饔玫脑u價）

排除了血腦屏障的影響，對中樞直接作用進(jìn)行評價掌握碳青霉烯類誘導(dǎo)體結(jié)構(gòu)相關(guān)活性→開展最優(yōu)化有效研發(fā)13.美羅培南的特點(diǎn)（小結(jié)）優(yōu)異安全性（低中樞毒性?低腎臟毒性）?3H20優(yōu)異穩(wěn)定性的結(jié)晶對DHP-I高度穩(wěn)定性對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性?高度的化學(xué)穩(wěn)定性?強(qiáng)力而超廣譜的抗菌活性（綠膿桿菌、流感嗜血桿菌等）14.美羅培南（美平）的研發(fā)

時間表

1～3年設(shè)計?調(diào)查、合成技術(shù)的訓(xùn)練2～5年最適合化研究候補(bǔ)化合物的選定6～16年開發(fā)研究1994

意大利上市1995日本上市

1999中國上市

之后依次在世界各國上市15.世界近１1０多個國家上市銷售（2004年3月現(xiàn)在）16.碳青霉烯類藥物間的特征比較17.碳青霉烯類抗生素的抗菌譜18.碳青霉烯類抗生素安全性的發(fā)展強(qiáng)堿性強(qiáng)堿性強(qiáng)堿性1β甲基1β甲基弱堿性二位側(cè)鏈堿性降低導(dǎo)入1β甲基腎毒性（腎小管上皮細(xì)胞的蓄積）：中樞毒性（GABA受體的親和性）：19.各代碳青霉烯類藥物的腎毒性世代

藥物

用量(mg/kg)

腎臟毒性

第一代

帕尼培南

200

5/5(100%)

200

3/4(75%)

中間代

比阿培南

250

1/4(25%)

新一代

美羅培南

250

0/4(0%)

(Rabbits,iv)

(Shibayama,T.etal.:39th-ICAAC,No.1760)20.腎腎小球濾過腎動脈腎毒性(腎小管上皮細(xì)胞的壞死)阻斷腎毒性抑制劑有機(jī)陰離子游離抑制劑Carbapenem的排泄美平(MEPM)亞胺培南(IPM)+

西司他丁(CS)帕尼培南(PAPM)+

倍他米隆(BP)美平腎小管上皮細(xì)胞排泌21.亞胺培南/西司他丁用藥病例的痙攣的發(fā)生率（臨床）中樞神經(jīng)疾病史腎功能障礙給藥量痙攣發(fā)生率（％）正常量0.3過量1.3正常量2.6過量11.8正常量11.3過量24.4正常量20.0過量32.1(Ref.:Am.J.Med.,84:911-918,1988)+++,-+--+,-+22.美羅培南用藥病例痙攣的發(fā)生

（臨床）

分析病例數(shù)痙攣發(fā)生病例數(shù)(頻率0.03%)(Ref.:J.Antimirob.Chemother.,36,Suppl.A:207,1995)2

(possiblydrugrelated)0日本2683歐美312523.小鼠腦室給藥模型

誘發(fā)痙攣?zhàn)饔玫脑u價采用“腦室直接給藥”的中樞毒性試驗小鼠腦室給藥模型給藥后發(fā)生痙攣狀態(tài)＜選擇評價體系的要點(diǎn)＞排除化合物向腦內(nèi)的滲透的影響，對其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用進(jìn)行直接評價。24.小鼠腦室給藥誘發(fā)痙攣的作用

（碳青霉烯類藥物之間的比較）(Ref.:Jpn.J.Antibiot.,49:1-16,1996)藥物CD50(mg/animal)LD50(mg/animal)間歇性痙攣強(qiáng)直性痙攣亞胺培南111717亞胺培南/西司他丁（泰能?）91313西司他丁4899125帕尼培南294141帕尼培南/倍他米?。吮秾?）203438倍他米隆>300>300>300美羅培南（美平?）>300>300>30025.誘發(fā)痙攣的機(jī)制

-氨基丁酸(GABA)

抑制性神經(jīng)遞質(zhì)美平GABA受體腦神經(jīng)細(xì)胞碳青霉烯類抗生素的中樞毒性與其2位側(cè)鏈堿性的強(qiáng)弱及側(cè)鏈的空間理化性質(zhì)有關(guān)突觸后膜腦神經(jīng)細(xì)胞突觸前膜亞胺培南26.碳青霉烯類藥物的用法?用量

IPM/CS

MEPM

常用量（/day）1～3g/3～4次

1.5～3g/3次重癥?難治例(/day)～4g/4次

～6g/3次

Bolus靜注 ×