實施新版GMP技術(shù)性問題答疑500題

72/72實施新版技術(shù)性問題答疑題

說明：

、本《答疑》列出的問題，主要由中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會在成都、長春、濟南、長沙、廣州召開的實施新版專項技術(shù)交流會上搜集，四川省醫(yī)藥?；焚|(zhì)量管理協(xié)會也提供了部分問題。所有問題的解答先后由國內(nèi)知名專家鄧海根、鍾光德、姜國明、丁德海、鄭曉、葛均友等集體參與討論確定，由鄧海根老師統(tǒng)稿后經(jīng)參與討論的專家審定，并由鍾光德校訂、整理。本解答內(nèi)容，僅可為解決實際問題時提供一個參考，不作為實施版的依據(jù)或判定原則；若有與國家食品藥品監(jiān)管部門的解釋不一致之處，均應(yīng)以法定機關(guān)的解釋為準。任何具體技術(shù)問題的解決，都必須緊密結(jié)合自身實際并基于科學(xué)，正確把握質(zhì)量風(fēng)險管理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離規(guī)范原意。由于版權(quán)問題、篇幅及時間等因素，答疑在可能條件下引用了美國注射劑協(xié)會的一些要求，也一并供參考。

、閱讀范例：

對所提問題，盡量在規(guī)范原文中注明來源以便引導(dǎo)，但標注的條款編號在內(nèi)容上不一定具備直接準確的對應(yīng)性，這需要在閱讀中加以注意。其拼音縮寫的含義如下：

、（十三）：表示“通則第條第十三款；

、（二）：表示“附錄第七十七條第二款”；

、，其他。不能獲得規(guī)范對應(yīng)條款但屬于相關(guān)范疇的具體問題歸入此類。

無菌藥品部分（一）通則（）

答疑內(nèi)容不僅適用于無菌藥品

.除中規(guī)定的定期再驗證外，其余驗證的再驗證周期是否由企業(yè)結(jié)合實際情況而定？如檢查方法的再驗證？（）

答：是的，由企業(yè)根據(jù)自己的實際情況決定。延長或縮短視設(shè)備、設(shè)施的維護狀況而定。

.洗烘罐聯(lián)動線中洗瓶機與滅菌箱的一小段連接，僅用玻璃密封，如何控制塵埃粒子的污染？如采用高效保護，但該處較潮濕，容易破壞高效，應(yīng)如何處理更好？（）

答：不管哪種型號的洗瓶機，在洗瓶過程中有大量的水及水汽，這一個小的空間中，已不能用一般潔凈區(qū)空間的標準去考察空氣中微粒問題（不能在高溫高濕下測試），此外，如在這一小段采用空氣高效過濾器局部保護，高效過濾器必然長菌，帶來更大的風(fēng)險，因此，不應(yīng)采用單向流保護。另一方面，如圖所示，在排濕氣過程中，預(yù)熱段經(jīng)高效過濾的空氣將流向這個區(qū)間，它事實上不斷起著清除可能的微粒的作用。

有企業(yè)做過這樣的試驗，在洗瓶機不噴水及隧道滅菌器不加熱的條件下，可測得這個區(qū)域的空氣粒子達到了百級的要求。

.凍干機未帶蒸汽滅菌功能，能否增加過氧化氫發(fā)生器對接凍干機滅菌而達到新版的要求？（）

答：按質(zhì)量風(fēng)險管理的原則，憑數(shù)據(jù)說話，如能達到在線滅菌同樣的要求，按規(guī)范通則條，應(yīng)是可以認可的。

.水針生產(chǎn)線（三條線）使用一臺空調(diào)機組，如何保證符合新版要求。（（）

答：如果只生產(chǎn)一個品種，產(chǎn)量又特別小，也許是可能的。應(yīng)根據(jù)具體情況，通過風(fēng)險管理獲得適當?shù)慕Y(jié)論。

.請問對原有設(shè)備作改造，需要做設(shè)計確認嗎？只做風(fēng)險分析夠不夠？（）

答：請注意，不要將風(fēng)險分析與設(shè)計確認分離開來討論，因為（優(yōu)良工程設(shè)計規(guī)范）中，風(fēng)險管理是它三個關(guān)鍵要素的第一要素，第二要素是費用控制，第三即是項目的管理。設(shè)計確認必須通過風(fēng)險分析，應(yīng)將風(fēng)險管理的理念融入現(xiàn)行質(zhì)量體系中。年月日，分布了一個文件（），它就特別強調(diào)將風(fēng)險管理融入現(xiàn)行質(zhì)量體系的理念。

再說你的問題，簡言之，應(yīng)做設(shè)計確認，然而，是否要請外部專家，還是由企業(yè)自己來定，這要根據(jù)實際情況確定。如果你只是用一個新型的設(shè)備，例如用一個立式的安瓿洗瓶機，來替代老式的安瓿洗瓶機，這樣的確認完全可以由企業(yè)自己根據(jù)供貨商提供的信息完成。

.粉針劑無菌分裝工藝驗證需不需要每個品規(guī)都進行驗證？可不可以以最大產(chǎn)量最長時間做代表進行驗證？（）

答：通過質(zhì)量風(fēng)險管理來確定，因為實際生產(chǎn)中可能因規(guī)格不同而采用不同的模具（灌裝頭、滅菌車等）。

.清洗后容器應(yīng)存放于干燥的區(qū)域，如何進行設(shè)計使存放的容器達到干燥的條件，同時便于操作？（）

答：一般情況是將容器倒置，由于房間有通風(fēng)，有換氣次數(shù)，能涼干即可。國外企業(yè)有的采用干燥箱，以定時吹熱風(fēng)的形式干燥。當然也可采用帶干燥程序的脈動真空柜，洗好后，基本不存放了，不必再過多考慮干燥區(qū)的地點及條件。

.滅菌柜驗證過程中，一定要求每個品種，每個規(guī)格都單獨做驗證嗎？（）

答：估計提問的人是想問：產(chǎn)品滅菌工藝的驗證，是否需要做每個品種，每個規(guī)格均為批？當你對不同滅菌柜的工作原理理解后，你就不會提出這樣的問題。對過熱水噴淋滅菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小規(guī)格可能做三批，中間規(guī)格可能只做一批，然后作風(fēng)險評估。許多試驗是用模擬品來做的，因為已證實了溫度場的分布，證明了設(shè)備的可靠性能，每個品種，每個規(guī)格都單獨做三批驗證是沒有必要的。蒸汽滅菌及（蒸汽與空氣混合物）的情況與此類似。

.藥廠所有的生產(chǎn)檢驗用設(shè)備，是否都需要做風(fēng)險分析，如果在風(fēng)險分析與驗證（確認）之間建立關(guān)聯(lián)？（）

答：請注意對上一問題的答復(fù)。我們需要通過學(xué)習(xí)，加深對我國規(guī)范中風(fēng)險管理理念的理解。的，可供參考。

.無菌藥品生產(chǎn)用管道安裝需注意的方面?()

答：規(guī)范有原則要求，另可參照（美國工程師協(xié)會）的技術(shù)標準實施。

.水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)的驗證周期應(yīng)如何掌握？()

答：水系統(tǒng)的初期驗證一般為三周，由于季節(jié)變化可能影響水質(zhì)，因此，在一年后，須對監(jiān)測的結(jié)果進行回顧分析，如數(shù)據(jù)顯示穩(wěn)定可靠的結(jié)果，則驗證合格。準確地說，驗證的周期為一年，爾后才是日常運行及監(jiān)控階段。

系統(tǒng)也有類似情況，但對初期驗證是天還是天，視企業(yè)不同情況而定，不作規(guī)定。季節(jié)的影響主要是溫濕度，如產(chǎn)品有特殊工藝要求（如泡騰片生產(chǎn)的濕度通常要低于），應(yīng)能保證生產(chǎn)工藝的正常運行，不給產(chǎn)品帶來質(zhì)量的風(fēng)險。

.物料取樣可否使用潔凈采樣車？無菌制劑所用物料與非無菌制劑物料可否共用一個取樣間？()

答：如是非無菌藥品，通?？捎脻崈舨蓸榆?。如是可最終滅菌產(chǎn)品的原輔料，可在條件取樣；無菌原料藥的取樣，應(yīng)在的條件下完成。不同要求的取樣間不應(yīng)共同同一取樣間。

.在某藥廠項目改造中有以下兩種情況：、一條水針生產(chǎn)線，生產(chǎn)兩種產(chǎn)品，一種是最終滅菌產(chǎn)品，一種非最終滅菌產(chǎn)品；、廠房二層為頭孢類產(chǎn)品（固體），一層為普通固體制劑，但頭孢產(chǎn)品的外包設(shè)在一層，此二個方案可行性如何？()

答：對此沒有詳細規(guī)定，方案)中，將要求相差很大的產(chǎn)品放在一起生產(chǎn)，從質(zhì)量及費用這二方面看是不合理的，除非一年的產(chǎn)量特別小，廠房閑置率十分高；方案)中，普通固體制劑與頭孢的暴露部分已分開設(shè)置，頭孢的外包放在一層，也不是一個很理想的方法，要看外包裝的形式，如是膠囊，出現(xiàn)破損概率較大；如是已裝入瓶子的片劑，只是貼簽、裝箱則風(fēng)險較小?？傊鶕?jù)具體情況，作風(fēng)險評估。如何掌握的解釋權(quán)在國家局。

.老式聯(lián)動線（小容量注射劑）必須改進才能通過新版嗎？（）

答：再次說明，規(guī)范只規(guī)定管理目標和要求，不規(guī)定具體的技術(shù)手段。國際上，從來沒有哪個版本的規(guī)定，某型號的設(shè)備可通過，而別的型號則不能通過。設(shè)備的改進通常通過國家標準或行業(yè)標準的變更而更新，不是由做出規(guī)定。問題中的“老”和“新”是個含糊的概念。老聯(lián)動線也有可能達到新版標準的要求，這要看它對產(chǎn)品及工藝相關(guān)的風(fēng)險而定。

.按照版藥典，新建項目廠房的中，微生物及塵埃粒子的檢測點及取樣量如何確定?車間運行一年后，如何進行廠房的再確認？()

答：在調(diào)試完成后，要驗收是否達到設(shè)計標準，因此，應(yīng)按《潔凈室施工及驗收規(guī)范》要求驗收。廠房的潔凈度測試是靜態(tài)要求，懸浮粒子測試的取樣點及取樣量要按的要求去做，因為對潔凈區(qū)的劃分不考慮微生物，只考慮微粒。但進入生產(chǎn)設(shè)備調(diào)試階段時，則需按無菌藥品附錄要求測試浮游菌、沉降菌等指標，以便為日常生產(chǎn)制訂監(jiān)控計劃奠定基礎(chǔ)，這就是廠房的實際內(nèi)容。

日常生產(chǎn)的環(huán)境監(jiān)測計劃則需根據(jù)工藝的風(fēng)險分析結(jié)果來定，其中微生物測試，可參見國標《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室區(qū)懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測試方法》。

車間運行一年后，須對高效過濾器作檢漏測試（檢漏結(jié)果及措施應(yīng)有記錄），將測試結(jié)果以及所有環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果進行年度趨勢分析，寫成回顧性驗證的報告，必要時，對環(huán)境監(jiān)測計劃進行調(diào)整。如果廠房功能間沒有調(diào)整變更大檢修，就沒有必要按廠房初始確認那樣重新做系統(tǒng)的試驗。

.滅菌器（使用山東新華的設(shè)備）（器具滅菌、安瓿滅菌）的排水是否也是設(shè)有空氣阻斷？(、)

答：這是新版中的要求，以前的滅菌柜是否安裝，要按規(guī)范的要求去檢查。

.潔凈區(qū)水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水與下水連接前，有返水灣，這個返水灣里有水，能起到空氣阻斷的作用嗎？(、)

答：所謂的返水灣即是水封，只能用以隔離來自污水管中的臭氣或其它發(fā)酵氣體，無空氣阻斷的功能。

.純化水系統(tǒng)，一個二級反滲透機組分別給兩個分配系統(tǒng)供水是否合適，如何連續(xù)更有利于降低污染風(fēng)險？（）

答：原則上說是可以的，如果分設(shè)是為了避免疫苗生產(chǎn)的有毒及無毒區(qū)之間污染的風(fēng)險，還可采用如下所示的設(shè)置方式：（圖中表示使用點，為無有毒區(qū)；為有有毒區(qū)，其它為共用區(qū)）

.純化水系統(tǒng)中石英砂是否需要滅菌處理?純化水系統(tǒng)中的活性炭是否需要消毒或滅菌？不消毒會造成什么后果？（）

答：自來水雖然經(jīng)加氯處理，實際微生物可能在個菌，甚至更多，滅菌沒有實際意義。純化水中的機械過濾器需要定期反沖，但不需要滅菌。

活性炭過濾器有三個作用，一是吸附有機物，包括部分熱原；二是去除游離氯，以保護后道的玻璃鋼設(shè)備，減少氯對不銹鋼設(shè)備的腐蝕；三是過濾水中的微粒；活性炭柱吸附有機物以后，為微生物的生長提供了良好的條件，因此，活性炭柱需要采用巴氏消毒（例如℃以上循環(huán)小時）或蒸汽滅菌，這樣的熱處理一則可解吸附，使活性炭再生，二則殺滅微生物，降低生物負荷。在巴氏消毒或蒸汽滅菌后，往往再進行反沖，將污染物排放。純化水系統(tǒng)示例圖如下：

如不采取這類方式處理，后道反滲透的生物負荷太大，細菌內(nèi)毒素含量也會因此增大，有可能超過反滲透的處理能力，使純化水的微生物處于失控的狀態(tài)。在個別溝通中，發(fā)現(xiàn)企業(yè)確實存在上述情況，他們只是每半年更換一次活性炭，無所述消毒措施，純化水系統(tǒng)多年存在問題，卻找不到原因。對問題的解答給了他們深刻啟示。

.晚上生產(chǎn)結(jié)束后，空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)通過變頻調(diào)節(jié),系統(tǒng)維持適當壓差梯度，請問級形式的是否可關(guān)閉？（）

答：如系統(tǒng)設(shè)自動化變頻控制，經(jīng)驗證后可采取這種方式。另即自循環(huán)風(fēng)機，因只有自循環(huán)凈化功能，而不影響風(fēng)量平衡，在無操作人員從事產(chǎn)品生產(chǎn)時，應(yīng)有可能關(guān)閉，總之，要根據(jù)風(fēng)險評價結(jié)果來確定。

.新版通則第條，已清潔設(shè)備最長保存時限及設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許最長間隔時限的確定如何驗證?（）

答：通常指微生物生物指標，通過不同時間取樣，檢查微生物生長的情況，應(yīng)控制在相應(yīng)潔凈區(qū)關(guān)鍵表面的允許限度。

.“維修間應(yīng)當盡可能遠離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)當放置在專門的房間或工具柜中?！痹谝话銋^(qū)是否可設(shè)維修間？（）

答：當然可以

.“應(yīng)當配備有適當量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表”，請問如何確認量程和精度？

答:根據(jù)你的工藝和系統(tǒng)的要求來定。離此就無答案。（）

.生產(chǎn)后立即對設(shè)備進行清洗、滅菌需不需要再做“設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長時間間隔驗證”？（）

答：一般也有這個要求，特別是對那些有利于微生物生長的品種，和極易在常溫下變質(zhì)而難清潔的品種，這類品種要盡快清洗。

.可采用哪些方法來確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤？（）

答：、對每個包裝內(nèi)的樣品進行鑒別試驗（這是歐盟對無菌藥品的要求），華瑞就是對每個包裝做的。歐盟取樣規(guī)定的附件是區(qū)別對待的，非無菌藥不一定要對每個包裝作鑒別試驗。又如，美國人認可一個托盤的物品，可視作一個包裝處理。請見鄧海根老師年編寫的歐盟指南中有關(guān)取樣的附錄。

、實施條碼系統(tǒng)，建立可靠的可追溯性系統(tǒng)

.確認與驗證的區(qū)別是什么？新版下達以后，是不是設(shè)備的稱為確認，操作規(guī)程和工藝規(guī)程的稱為驗證？（）

答：基本是這樣。但也不完全是，驗證不局限于設(shè)備的檢查。如水系統(tǒng)的驗證，的驗證，它們不是一般工藝規(guī)程的內(nèi)容。

.如何做配制罐在生產(chǎn)不同品種清潔后上批殘留藥液對下批藥液的影響的驗證？()

答：這是由藥效及副作用來定的。為了簡化，才設(shè)定了原則性標準。有一個專題技術(shù)報告，約頁。

.車間稀配罐內(nèi)部由于高溫引起的腐蝕膜（內(nèi)部變色）如何證明腐蝕膜脫落物是否對藥液有影響的驗證？()

答：國外有文獻提到，方法是表面鈍化，定期清潔；只要設(shè)備的材料比較好，一般可不必擔心。如幾天就出了銹斑，那就是假貨了。材料問題不是簡單的組成問題，與金屬的結(jié)晶和表面處理關(guān)系很大，超出了企業(yè)的能力。不過，目檢能看出假貨時，就要更換了。

.如何理解獨立復(fù)核？（）

答：獨立復(fù)核，是指另一個人來復(fù)核，但不一定重復(fù)稱量。

.新版對水系統(tǒng)的要求，是否必須在貯罐安裝在線？（）

答：新版無這類技術(shù)性要求?？梢允窃诰€的，也可離線測試。測試應(yīng)包括貯罐的出水、回水及每天最主要的用水點（主要用水點可定期測試）。.對吹灌封三合一擠出螺桿的材質(zhì)有何要求？（）

答：版在設(shè)備第五章第七十一條規(guī)定設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。國際上，基本都遵循這個原則，設(shè)備有技術(shù)性要求可查閱（美國機械工程師協(xié)會）及（衛(wèi)生制藥設(shè)備）類文獻。

.純化水貯罐、純化水使用回路怎樣滅菌？注射用水貯罐及其使用管路怎樣處理？（）

答：純化水使用回路微生物的日?？刂仆ǔ２捎弥袎鹤贤鉄?，第卷建議的照射劑量是毫焦爾，企業(yè)一般可選毫焦爾，中壓紫外燈對微生物細胞的殺滅作用，包括蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸和酶，它對一些不敏感的菌也有很好殺菌效果，此外，它能破壞光活化酶，降低受傷微生物的光復(fù)合作用。紫外的選擇、管路變徑及流速，均應(yīng)在設(shè)計中解決，才能保證純化水的水質(zhì)。純化水貯罐通常采用巴氏消毒法，即用℃的水循環(huán)小時以上。

注射用水系統(tǒng)則采用純蒸汽滅菌。

.我公司新建廠房內(nèi)設(shè)有潔凈電梯，經(jīng)與廠家溝通，潔凈電梯的廂體與井道間有約的縫隙，井道中未經(jīng)過濾的空氣會進入潔凈電梯內(nèi)，如何實現(xiàn)廂體內(nèi)的潔凈度符合的要求？（）

答：現(xiàn)所提問題中提到設(shè)計的井道只有的縫隙，這種可能性很小，請核實。

潔凈電梯（通常是級）是可以實現(xiàn)的，現(xiàn)將大體原理作一闡述：電梯需設(shè)小風(fēng)機，有高效過濾器并安裝壓差表，保持運行及電梯的潔凈區(qū)狀態(tài)；當電梯關(guān)閉時，電梯內(nèi)達到設(shè)定潔凈要求。此同時，井道設(shè)有抽風(fēng)，以保持井道的相對負壓，當電梯門打開時，電梯就成了工藝走廊的組成部分。

.水系統(tǒng)因停產(chǎn)關(guān)閉，再開啟后應(yīng)做哪些驗證?（）

答：這要看停產(chǎn)期間系統(tǒng)的檢修及其它變更情況，還要看這類變更對系統(tǒng)的影響，根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果做出判斷。重大變更需要驗證。

指南通則第條中提到：“….在安裝、試車、驗證和計劃外維護、變更后，水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量保證部（）批準方可使用。按預(yù)先批準的計劃進行預(yù)防性維護后，不必經(jīng)批準即可使用”。（參見制藥用水系統(tǒng)）

.水系統(tǒng)確認過程中，對所有使用點進行了全項檢測且結(jié)果穩(wěn)定，那么日常監(jiān)測時是否只需要監(jiān)測內(nèi)毒素、微生物（注射用水）或微生物（純化水）？（）

答：為了確保系統(tǒng)始終處于良好的受控狀態(tài)，注射用水及純化水均應(yīng)定期全檢，穩(wěn)定的系統(tǒng)通常是一個月做一次全檢。對注射用水而言，除細菌內(nèi)毒素、微生物外，此外，注射用水的電導(dǎo)，總有機碳在也應(yīng)作為日常監(jiān)測的項目。這些項目是藥典的規(guī)定，可將它們視作的補充；對純化水而言，日常監(jiān)測只測試微生物指標。

.大輸液生產(chǎn)過程中，灌裝開始時及灌裝過程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品返回至稀配罐重新灌裝，請問此操作是否允許作返工處理？（（十三）

答：原則上，灌裝開始時及灌裝過程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品應(yīng)作廢品處理，不得返回稀配罐重新灌裝，因為這個過程完全由人工完成，有導(dǎo)致額外微生物污染的風(fēng)險。

.大容量注射劑同品種連續(xù)生產(chǎn)，批與批之間采用潔凈壓縮空氣將罐底、濾器、管道的殘留壓凈后，請問是否可直接生產(chǎn)下一批？而無需用注射用水沖洗？（（二十七）

答：這需要從三個方面來看，一是批的定義，核心是質(zhì)量特性的均一性；二是產(chǎn)品的穩(wěn)定性、抗氧化性及促菌生長的能力；三是工藝的特殊性及其對質(zhì)量的影響。

我國規(guī)范通則第十四章，三百一十二條（二十七）批的定義：經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。

企業(yè)應(yīng)從以上三個方面綜合考慮，進行風(fēng)險評估，用數(shù)據(jù)來說明所作抉擇的合理性。最常見的簡單做法是在批與批之間將貯罐作淋洗，因為它的表面積最大，殘留當然也大，而灌裝機等管路只是在每天清洗。這是一種平衡風(fēng)險與收益的做法。各個企業(yè)情況不同，不宜照搬某個固定的模式。

.小容量注射劑級區(qū)清洗潔具是否可以使用飲用水初洗？（）

答：為什么要飲用水洗？須知，飲用水中雜質(zhì)、微粒是很多的。洗瓶通常是三水三氣，如設(shè)置適當?shù)倪^濾，將水套用，最后一道淋洗水，經(jīng)過濾后，供第二道用，第二道的水經(jīng)過濾后供初洗用，因為注射用水是熱的，清洗效果會比冷的水好一些。

當然，并不規(guī)定技術(shù)手段，你用飲用水作初洗，經(jīng)最終清洗后，達到了設(shè)定要求，也是允許的。請見我國規(guī)范通則第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達到本規(guī)范的要求。

.按照版，設(shè)備再驗證通過生產(chǎn)批產(chǎn)品來校驗設(shè)備。在版提到，設(shè)備再驗證可通過回顧歷史，設(shè)備運行記錄，檢修記錄，各儀表校驗等。這樣的話，是否可以通過對設(shè)備的回顧歷史記錄進行設(shè)備再驗證，就不再通過生產(chǎn)批產(chǎn)品來校驗？()

答：通過生產(chǎn)批產(chǎn)品來校驗設(shè)備不是完整的提法。工藝驗證是有先決條件的，即所有設(shè)備按、及方案進行，達到要求后，才能進行工藝驗證，換言之，、及是工藝驗證的先決條件。在正常運行后，如果生產(chǎn)線沒有改造，工藝條件也沒有變化，就不要再做初始形式工藝驗證了，但要對產(chǎn)品的質(zhì)量情況（包括各種偏差）作回顧分析，如處在受控狀態(tài)，；如發(fā)現(xiàn)異常情況，則應(yīng)找到原因，采取糾正措施，此時，有可能要作某種類型再驗證。另有一個問題要注意，說到工藝，就一定是指產(chǎn)品，這也是概念上的問題，配制、過濾、灌裝、滅菌，這些均是工藝，你只是更換了滅菌柜的部件，不需要驗證，只需要檢查確認；又如，你只是更換了濾芯，如果是同一型號和同一供應(yīng)商，那也不必驗證，只要做常規(guī)的完整性檢查；更不必從頭至尾做三批產(chǎn)品。

.按照版，內(nèi)包材如安瓶，因成品已有留樣是否可以不再留樣？()

答：取成品留樣即可，不考慮空安瓿瓶的留樣。

.制劑企業(yè)生產(chǎn)所用的原輔料留樣是否要模擬上市包裝？()

答：原輔料留樣重點在原料，不是所有的輔料都要求留樣，如酒精及調(diào)的酸堿，均無留樣要求。原輔料的留樣所用包裝材料，應(yīng)不影響留樣的代表性，可采用模擬上市包裝，但模擬不是唯一的方式，例如有些企業(yè)的供需方之間有嚴格的技術(shù)協(xié)議，發(fā)貨的同時，發(fā)單獨的小樣。

.按照版，倉庫與留樣室的溫度監(jiān)控是否需小時連續(xù)監(jiān)控？()

答：對常溫倉庫與留樣而言，高溫及高濕度季節(jié)時，對倉庫與留樣室有較大影響，其它季節(jié)，通常沒有多大影響，沒有必要強求全年連續(xù)監(jiān)測。如果產(chǎn)品要求陰涼庫或冷庫，尤其是冷庫或冷藏柜時，例如卵磷酯，通常要求在℃下保存，溫度高了，對產(chǎn)品質(zhì)量有影響，此條件下，應(yīng)有適當措施，如溫度報警，是否連續(xù)測試，無強制要求，這要根據(jù)產(chǎn)品及企業(yè)的實際情況來定。參見美國藥典《》章。

.不同潔凈區(qū)域內(nèi)的洗手池、清洗槽、洗衣機、滅菌柜排放管路是否需要采取空氣阻斷以及采取何種方式？(、)

答：洗衣機、洗手池通?？扇￠y門形式；除菌過濾器等的需要浸泡的清洗槽、滅菌柜應(yīng)取空氣阻斷的方式。這些完全是根據(jù)風(fēng)險的大小來確定的，具體方法已在講稿中以示例方式介紹了。注意，對無的設(shè)備而言，空氣阻斷是很極為容易實現(xiàn)的。

.具有、功能，處于級區(qū)用于配制各種藥液的配液罐，相對應(yīng)的區(qū)域包括級區(qū)和級區(qū)，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？以及采取何種方式？(、)

答：應(yīng)當采取空氣阻斷方式，具體方法已見鄧海根老師專稿以示例方式介紹的方案。

.具有、功能，處于級區(qū)生產(chǎn)用罐，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？(、)

答：這些，均應(yīng)從原理上去考慮。污染及交叉污染不因為設(shè)備安裝是否在或級而改變，建議采取空氣阻斷方式(具體方法同上)。

.設(shè)備堿液罐上的工業(yè)蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空氣阻斷（其中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加閥門來控制（氣動閥）？(、)

答：與產(chǎn)品容器儲罐不直接或間接接觸的設(shè)備（例如夾套），不需要考慮空氣阻斷，其它就需要根據(jù)風(fēng)險情況來考慮。例如，產(chǎn)品滅菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接觸產(chǎn)品，但由于產(chǎn)品有可能存在小的滲漏，一般仍采取空氣阻斷方式，這在歐美已是幾十年前的共識。

.空氣阻斷法能解決設(shè)備之間的竄氣和回水問題，但如何解決回水及排水管道堵塞時，通過阻斷位置的缺口漏水至工廠夾層的問題？(、)

答：這是日常維護及預(yù)防性維修計劃需要解決的內(nèi)容，與空氣阻斷無直接相關(guān)性。

.現(xiàn)有地漏在使用中需要注意什么？(、)

答：請見鄧海根老師的講義，已比較明確。特別要強調(diào)的是：注意水封的清潔和維護，許多企業(yè)都不注意這個問題，新形式的水封大大改進，清潔和維護十分方便；另外，要避免雙重水封，它很容易造成排水系統(tǒng)的堵塞，反而導(dǎo)致污染的風(fēng)險。

.連續(xù)生產(chǎn)周期、未清潔的放置時間、清潔后的保留時間分別用什么指標（標準）進行驗證？（）

答：按質(zhì)量風(fēng)險管理的原則來確定。未清潔的放置時間、清潔后的保留時間的驗證至少應(yīng)包括一個項目“微生物”。（）

.連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)的設(shè)備清潔應(yīng)達到什么標準？（）

答：題目太原則，按質(zhì)量風(fēng)險管理的原則來確定。參見技術(shù)報告《清潔難驗證》。（）

.專用設(shè)備需要進行殘留的驗證嗎？如果需要，最大允許殘留物量的標準是多少？（）

答：根據(jù)風(fēng)險來確定，如產(chǎn)品穩(wěn)定，則基本不需要考慮殘留，如產(chǎn)品易分解，則要根據(jù)副產(chǎn)物的毒性來考慮。請參見：第號技術(shù)報告《清潔驗證》。

.原輔料取樣，在取樣車內(nèi)取是否允許？()

答：如是中草藥或一般口服劑，，但仍應(yīng)有適當?shù)那逑撮g和緩沖道；如是無菌藥品，應(yīng)有適當?shù)娜娱g。

.設(shè)備上的非強檢的儀表是否都要校準？()

答：企業(yè)的儀表通常分為、、，顯示性指示性儀表不需要校準，只做功能檢查，看功能是否正常，是否有損壞，無嚴格意義的精度要求，例如生產(chǎn)區(qū)的濕度和庫房的溫度，還有自來水的壓力。這類儀表也要定期檢查，不叫校準，功能檢查的周期可以比較長。另二類儀表：一類是強制校驗；另一類是定期校驗，均有精度要求。參見標準。

.純化水注射水分配系統(tǒng)中回水安裝流量計（或流速計）的必要性？是否必須安裝？()

答：質(zhì)量源于設(shè)計，在水系統(tǒng)設(shè)計時，當主要用水點全部打開時，回水速度應(yīng)有米秒至米秒的流速，在時，應(yīng)對此通過試驗確認。沒有強求安裝流量計流速計。

.有沒有好的防止昆蟲、小動物進入廠房的設(shè)施？()

答：強化密封措施，特別是庫房，另外，務(wù)必有適當?shù)念愃茪怄i的緩沖道，還有滅蟲燈等，有的企業(yè)將辦公室設(shè)在靠庫房的外側(cè)，強化了對庫房的保護屏障，這種思路是可取的?，F(xiàn)一般企業(yè)采用的簡單閘板，效果并不理想。

.是否所有設(shè)備都要做，包括標準的核心生產(chǎn)設(shè)備？如果需要，請問至少要求設(shè)備制造商提供哪些文件？由于保密原因，部分制造商不愿提供核心機密的文件。()

答：企業(yè)只需要設(shè)備能生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，無權(quán)索取設(shè)備制造廠的專利或關(guān)鍵技術(shù)數(shù)據(jù)。因此，的目標應(yīng)集中在產(chǎn)品和工藝的符合性上，不是設(shè)備的運行參數(shù)。在編寫時，切忌不要盲目將不同企業(yè)的隨意合并，也不要將供貨商認為技術(shù)保密的內(nèi)容作為的內(nèi)容來處理，這樣會使本來簡單的問題搞得十分煩瑣，將隨意擴大到了設(shè)備的技術(shù)標準是完全沒有必要的，設(shè)備技術(shù)標準應(yīng)由、及和等國際標準管轄，它不是的范圍。這種概念上的混淆應(yīng)當避免。另設(shè)備應(yīng)有（設(shè)備在供貨商的測試），通過，企業(yè)的風(fēng)險就大大降低了。這是目前企業(yè)應(yīng)努力的方向。

.增加批量投產(chǎn)，經(jīng)驗證其原工藝參數(shù)均適用，必須另制定一個新的工藝規(guī)程嗎？((五)

答：文件的制訂應(yīng)從實際出發(fā)，講究實用性。如處方及工藝參數(shù)均無變化，只是批次量可能不同，那么，在工藝規(guī)程中，只需要列一個不同批次量的投料用量表，原材料，輔料及包裝材料的標準沒有必要再重復(fù)打印一遍。批生產(chǎn)記錄應(yīng)按不同的批次量制訂，避免差錯。

另一種辦法是有一個基準的工藝規(guī)程，批次量不同時，原材料，輔料及包裝材料的標準只采用代碼（背景是質(zhì)量標準），避免文件過多重迭。具體方法，由企業(yè)根據(jù)本企業(yè)的情況處理。

.待包產(chǎn)品以及包裝材料的物料平衡是否一定要達到（因計數(shù)器與供應(yīng)物料的計數(shù)難免有偏差）？（、）

答：不必要，因為它以防止混批為目標，一旦出現(xiàn)混批物料平衡就會出現(xiàn)明顯的不平衡數(shù)據(jù)。物料平衡中最關(guān)鍵是標簽的簡稱，而不是無標識空瓶子，它在清洗前、后的平衡沒有實際意義。

.在認證中是否一定要，沒有做的需要補充？（）

答：是設(shè)計和改造的前提，已投放運行的多年老設(shè)備，沒有必要再去寫。

.純化水系統(tǒng)再驗證期間，能否向生產(chǎn)車間輸送純化水？需要做哪些保障措施？（）

答：純化水系統(tǒng)再驗證可采用回顧性再驗證的方式，回顧性再驗證期間不影響正常使用，除非系統(tǒng)有重要變更。應(yīng)有純化水系統(tǒng)日常監(jiān)控計劃，包括項目、取樣點、頻率、警戒限度和糾偏限度等。檢測中發(fā)現(xiàn)問題，要按的原則處理。.進行哪些質(zhì)量活動需運用質(zhì)量風(fēng)險管理？（）

答：所有活動均應(yīng)有風(fēng)險管理的思維方式。在實施質(zhì)量風(fēng)險管理時，風(fēng)險有三種不同的情況：不符合法規(guī)要求的，不允許有；風(fēng)險及后果清楚的，可根據(jù)經(jīng)驗做出決策；心中無數(shù)的（有什么風(fēng)險，發(fā)生頻率及后果均不知道），則應(yīng)建立風(fēng)險管理小組，完成風(fēng)險評估。

.無菌制劑的物料取樣可否改成？（（）

答：問題還不夠明確。應(yīng)是：不可最終滅菌產(chǎn)品物料無菌檢查用樣品，能否在完成？回答是否定的，因為這種條件下出現(xiàn)假陽性的概率增大，而不符合無菌操作的條件，因此，它可以成為復(fù)檢的理由，從而使無菌檢查失去意義。

.已上藥典的檢驗方法需要驗證嗎？（）

答：藥典的規(guī)定的檢驗方法是成熟的方法，檢驗方法本身不需要驗證。要做的是操作人員的培訓(xùn)和資質(zhì)確認，如是儀器分析，儀器要校準。

.實驗室使用的玻璃容器可否自行校準？是否一定要強調(diào)校準人員的資質(zhì)（指外部培訓(xùn)取得的資質(zhì)）？（）

答：由于操作比較簡單，通?？捎杀酒髽I(yè)有資質(zhì)的人員自行校準，也可由適當資質(zhì)的外部人員培訓(xùn)考核后，再由本企業(yè)人員校準。

.某些包材如玻璃瓶等，一個大批號內(nèi)可能包含若干個小批號，此種情況應(yīng)如何制定管理的取樣規(guī)則？（）

答：由于玻瓶的生產(chǎn)實際是連續(xù)的，可按供貨的批號取樣，如供貨的質(zhì)量十分穩(wěn)定（查的水平和實際測試數(shù)據(jù)），經(jīng)風(fēng)險評估后取混合樣。建議采用專用量規(guī)，以加快檢測速度。

.持續(xù)穩(wěn)定型樣品的考察條件是按該藥品的穩(wěn)定性考察條件還是常規(guī)留樣條件進行？（、）

答：按標簽注明的常規(guī)留樣條件進行。

.空氣阻斷：如潔凈區(qū)洗手池漏水不增加單向閥，在排污管出現(xiàn)問題時，水封處水反壓造成影響。(、)

答：風(fēng)險管理要求考慮“問題、概率、后果”，如果我們來考慮幾個問題：水能否倒流到人員的手上？單向閥是否達到密封要求？安裝的價值何在？那就可得到一個結(jié)論，不需要安裝單向閥。

.無菌室與微生物限度檢查室，共用一套空調(diào)系統(tǒng)，回風(fēng)直接排出，這樣是否可以？（）

答：獨立系統(tǒng)的概念及后果、氣體過濾器的過濾機理，均需在處理實際問題中加以考慮。如不考慮品種的特殊性，如青霉素、抗癌藥等，共用一套空調(diào)系統(tǒng)完全是可以的，這是歐美的常規(guī)做法，回風(fēng)是否必要直排？理由？微生物限度檢查及無菌檢查的要求是比較高的，直排的必要性是值得考慮的，風(fēng)險在哪里？陽性接種如不采用生物安全柜，倒十分有必要直排。

.潔凈區(qū)級換氣次數(shù)達不到效果，這樣是否可以增加風(fēng)機達到效果，還是重新改造好？（）

答：加大風(fēng)機功率，從理論上說是一個方案，但要與設(shè)計院或?qū)Ｂ毴藛T討論，因為加大風(fēng)量時，壓力增大，而能耗的增加十分可觀（不是簡單的線性關(guān)系），可能有必要重新改造。

.地漏清潔時，是否能打開小封？如何避免相關(guān)風(fēng)險？（）

答：是可能需要打開的，但請注意：清潔或消毒時，是不允許生產(chǎn)的，風(fēng)險是可以避免的。

.目前我公司采用的洗瓶機為板式換熱器，是否必須改成雙管板？（）

答：最好更換，因為這并不需要多少投資；如是式的（雙層板的形式），不強求更換，因為洗瓶不是最終操作，它后邊有隧道滅菌或產(chǎn)品滅菌，可解決微生物問題，而微粒污染水平，則是驗證的常規(guī)項目。

.滅菌整個過程均為正壓，滅菌柜的排水管能否硬連接至地漏既無空氣阻隔？滅菌柜安裝在一般生產(chǎn)區(qū)？(、)

答：脈動真空滅菌柜及多種形式的產(chǎn)品滅菌柜，為強化控制污染的風(fēng)險，歐美均設(shè)空氣阻斷，并在設(shè)計中同時考慮了節(jié)水和節(jié)能，建議從這個方向去考慮，設(shè)空氣阻斷，請注意，當滅菌柜不運行時，排水管中的污染有進入滅菌柜腔室的風(fēng)險，這是不希望看到的缺陷；滅菌柜可安裝在一般控制區(qū)。

.級區(qū)內(nèi)是否所有排水都需做空氣阻隔，包括洗手或沖洗器具的水池排水？

答：關(guān)鍵設(shè)備均取空氣阻斷方式，這是最安全的；洗手或沖洗器具的水池可設(shè)專用閥門控制排水，并有相應(yīng)管理制度。(、)

.在倉庫的取樣間設(shè)有潔具間，可否用飲用水為房間的清潔用水，潔凈級別為級？（）

答：地面、墻壁、不接觸產(chǎn)品的工作面，清洗可用飲用水。

.西林瓶更換廠家需做哪些準備工作？（）

答：風(fēng)險評估，必要時，要事先考察容器密封件的完整性。

.在風(fēng)險控制中經(jīng)常提到可接受標準，如何理解可接受標準？（）

答：不同情況下，可接受標準不同，不可能詳細闡述。原則：可接受標準應(yīng)確保產(chǎn)品和工藝符合注冊的要求。

.藥品第條規(guī)定“清潔區(qū)與非清潔區(qū)之間，不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當不低于帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當保持適當?shù)膲翰钐荻??！睂τ谕墑e的潔凈間，如有壓差梯度要求，是否能設(shè)置為?；蛐袠I(yè)內(nèi)有無通用的標準，比如>？或者是>？()

答：請參見第頁，通常約在帕。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險的大小自己作適當調(diào)整。

.無菌檢查是否仍需按滅菌柜次取樣，每批取袋？國家局網(wǎng)站上發(fā)布的“藥品問答（一）”中提到：“同一批產(chǎn)品經(jīng)多個設(shè)備或同一個設(shè)備分次滅菌的，企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險評估（如滅菌工藝，滅菌方式等）的結(jié)果，確定從各個次滅菌設(shè)備中抽樣的數(shù)量（可以少于個樣品）。但每批產(chǎn)品用于無菌檢查的樣品數(shù)量不得少于《中國藥典》無菌檢查附錄中規(guī)定的數(shù)量，無菌檢查按批進行即可，不必按每個滅菌柜次單獨進行?！?(四)

答：對國家局網(wǎng)站上發(fā)布意見的理解：）取樣包括最冷點的位置，每個柜的取樣數(shù)可少于個單元；）由于企業(yè)可能用二種大小不同的滅菌柜滅菌產(chǎn)品，如滅菌條件及等相同，則基本可按裝載的比例數(shù)分配樣品，合計取樣數(shù)符合藥典要求。

.新建的生產(chǎn)線，可以生產(chǎn)同一品種的多個規(guī)格的產(chǎn)品，在申請認證試生產(chǎn)時，是否每個規(guī)格都需要各生產(chǎn)三個批次，還是只需要生產(chǎn)最大（最?。┑囊粋€規(guī)格即可？(、)

答：確切要求請與主管部門聯(lián)系。據(jù)悉，是正式生產(chǎn)線生產(chǎn)的產(chǎn)品，沒有全批次量的要求。

.空氣阻斷方法中，地面上漏斗狀地漏不排水時是否要加蓋或直接加一個閥門，不排水時關(guān)閉，防止地下水管中的氣體沖出？(、)

答：不需要，因為排水管路是有一個水封的，這個水封大體有帕的壓力，下水道的氣體要克服這個阻力才能沖出。如果有水沖出，說明可能存在二方面的問題：一是設(shè)計安裝問題，設(shè)計不合理，管徑太小，傾斜度不夠，或不方便維護；另一個問題是管路長期使用，堵了，缺乏必要的維護。

.大輸液生產(chǎn)中使用的活性碳稱量，老廠改造時可如何來做？是否一定要采用“負壓稱量”裝置？()

答：你將大量的活性炭加到了產(chǎn)品之中幾百克至數(shù)公斤不等，此同時，你卻又為極微量（若干毫克或更?。┑耐晃锪蠐模垎枺瑥呐R床角度看，活性炭有何生物活性？如是其它活性藥物，這倒可以理解，負壓稱量所解決的，無非是表面的“不雅觀”。

這并不是說，稱量不要有防止污染的措施，除塵是有益的。重要的問題是要設(shè)法改進工藝，從處方中去除活性炭，歐美不認可需要加活性炭的主藥，加活性炭，說明原料質(zhì)量不過關(guān)，不認可使用不過質(zhì)量關(guān)的物料。

.在原有的廠房中，空調(diào)系統(tǒng)采用回風(fēng)墻設(shè)計，如何進行清潔以保證污染及交叉污染？是否必須改為回風(fēng)管設(shè)計，如何進行清潔消毒？()

答：請注意，回風(fēng)墻的設(shè)計并不必然帶來交叉污染的風(fēng)險，問題的提法本身反映了思路上的偏差?；仫L(fēng)墻是一種節(jié)約空間的做法，不可簡單否認。采用回風(fēng)管的設(shè)計，也是可以的，這由企業(yè)與設(shè)計單位討論確定。有一點還要請注意，排污管路中有各種污染及微生物，它造成交叉污染的風(fēng)險了嗎？那么回風(fēng)管怎么又會造成交叉污染的風(fēng)險呢？難道送風(fēng)停了，或回風(fēng)機停了？至于清潔，清潔只可能是風(fēng)口附近，清潔時，是不允許生產(chǎn)產(chǎn)品的，這不應(yīng)成為污染風(fēng)險的理由。

.捕塵除塵系統(tǒng)采用中央集中式，同時車間內(nèi)也有安排獨立式捕塵除塵機，但中央式除塵機在分布到各房間的管路如何清洗？如何防止污染及交叉污染（反流）？如何驗證？]()

答：這個問題與上一個問題原則相同，難理解的是為什么不從系統(tǒng)的工作原理上去考慮問題，負壓怎么能將管中可能的殘留物吹到你生產(chǎn)的產(chǎn)品上去？

.工藝參數(shù)是一個范圍，做工藝驗證時，要覆蓋整個參數(shù)范圍還是參數(shù)范圍中的一個點（通常是中值）。()

答：確切點講，應(yīng)在研發(fā)階段確立設(shè)計空間，工藝驗證過程中，只要在設(shè)計空間以內(nèi)，均可認可。但為了挑戰(zhàn)苛刻條件，不一定取中間值，而是要取有挑戰(zhàn)意義的工藝條件，溫度、壓力、時間等等，要用這種思維方式去考慮驗證方案。

.從普通區(qū)進入、級，是只能加衣服不能脫衣服，還是都可以（如普通區(qū)工作服潔凈服；先脫普通區(qū)工作服，再穿潔凈服）？()

答：即使有總更，從普通區(qū)進入、級，不脫外衣只加衣服的方法是不妥的（可保留內(nèi)衣），至少沒有普遍適用性，不主張采用此方法。

.取樣人員要經(jīng)過授權(quán)，應(yīng)采取怎樣的方式來進行授權(quán)比較合適？（）

答：所謂授權(quán)，就是正式批準的概念?？赏ㄟ^培訓(xùn)，使取樣員懂得相關(guān)規(guī)則，并能在實踐中應(yīng)用。通過理論（問答、考試）和實踐（看其操作），如符合要求，由質(zhì)量部門批準即可。

.對溫度和濕度的要求，產(chǎn)品和工藝不要求在度，相對濕度在的范圍，如果企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品和工藝自定一個范圍，是否需進行驗證來確認？如果就定為度，相對濕度，還需不需要驗證？（）

答：對這個條款提問題的單位很多，有時，短期（如一年中有一周的中午）實際超過℃實際達℃也是可接受的，做時，溫度超過也是允許的，因此時實際沒有生產(chǎn)操作。

.經(jīng)改造和重大維修的設(shè)備應(yīng)當進行再確認，如何界定重大維修？（）

答：對工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量起重要影響設(shè)備的維修或改造，則可以“重大維修”論處，具體如何掌握，還是要根據(jù)企業(yè)實際情況確定。

.每個品種的每個批量需有明確的工藝規(guī)程，是否需對每個批量分別進行驗證？((五)

答：需遵循具體問題具體分析的原則，一個工藝規(guī)程可能包括處方相同、濃度不同及相同包裝規(guī)格等情況，以簡化文件，驗證試驗的設(shè)計，也可作適當?shù)恼{(diào)整，不要簡單地說工藝驗證中，“每個品種的不同規(guī)格，均須三批全量驗證”。

.級區(qū)設(shè)備排水的形式？如果用培訓(xùn)材料中的形式，漏斗敞開對房間環(huán)境有影響，如果將漏斗用蓋密封，又不好檢查。(、)

答：這是一種很通用的做法，在國際標準和中收載，房間保持正壓，漏斗以下有水封，請問漏斗對房間有什么影響？不會有不良影響?？蓮膰H標準中找相關(guān)內(nèi)容，加深理解。.中間產(chǎn)品的儲存期限的驗證應(yīng)如何開展？考察項目至少包括哪些？是否需分具體品種進行驗證或者可以按劑型進行驗證？（、）

答：題目比較原則，應(yīng)由企業(yè)遵循具體問題具體分析的原則處理。

.驗證是否都應(yīng)做風(fēng)險管理評估、分析和管理？()

答：話應(yīng)當這么說：通過風(fēng)險評估，決定要驗證的系統(tǒng)、重點、項目、可接受標準、方法等，然后制訂驗證方案，實施驗證。

.條：物料產(chǎn)品運輸應(yīng)滿足其質(zhì)量要求，對運輸有特殊要求的，應(yīng)進行確認。問題：）對于物料的運輸條件是否由供方提供資料，是否可通過質(zhì)量協(xié)議等要求管控？（）

答：由企業(yè)根據(jù)自己的情況與供貨商商定，不排除質(zhì)量協(xié)議

.請問壓差計這樣安裝對嗎？即壓差計測量的是級與級區(qū)之間的壓差，而不是連鎖風(fēng)閘與級區(qū)之間的壓差。（）

答：如是物料氣鎖，安裝在和的位置均是可以的，也可以安裝在氣鎖以內(nèi)，要注意的是二點：一是通氣軟管的連接方式，使它能夠反映出二個區(qū)間的壓差；如果裝在氣鎖中間，則控制的限度值要作調(diào)整，因為通常情況下，這是個壓差梯度關(guān)系，氣鎖間本身是有送風(fēng)的，它的壓力值在級與級之間。

.產(chǎn)品說明書中規(guī)定了儲存條件，如避光、低溫（如℃以下儲存）等，是否要求其生產(chǎn)條件也應(yīng)當與這個要求保持一致？（）

答：不需要，因為產(chǎn)品加工的時間很短，而成品的儲存期卻很長。況且，儲存條件要經(jīng)過加速及常規(guī)儲存條件的考察，才能最終確定。

可以凍干產(chǎn)品為例來說明，產(chǎn)品要求避光、低溫，實際生產(chǎn)時，藥液是在常溫下配制的，經(jīng)除菌過濾以后，即進入冷凍干燥階段，溫度低時，可達零下℃，此后溫度稍升高，在高真空下一次干燥，再進入二次干燥階段，溫度基本是常溫了。這些生產(chǎn)條件，與產(chǎn)品長期儲存條件完全不同。

.無菌原料的取樣室按版是宜設(shè)置在無菌注射劑車間，還是應(yīng)單獨在倉庫設(shè)置？（）

答：可根據(jù)企業(yè)的實際情況來定，我國規(guī)范通則第六十二條通常應(yīng)當有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當能夠防止污染或交叉污染。并沒有必須設(shè)在庫房的規(guī)定。

據(jù)悉：有人認為必須單獨設(shè)置在倉庫，建立獨立的人流、物流，取樣工具、容器與無菌工衣則從車間環(huán)境下密封后轉(zhuǎn)運到倉庫。例：藥業(yè)公司的粉針劑（頭孢）車間在國家認證檢查過程中要求頭孢無菌原料取樣室必須設(shè)置在倉庫，否則不予發(fā)證。

企業(yè)認為：上述觀點不符合規(guī)范的條款，取樣間設(shè)置在粉針劑車間內(nèi)部環(huán)境下更為合理，因為它們的無菌取樣，約每個月只取次樣品，取樣間利用率極低。而且無菌原料所需工具、容器、無菌工衣均在車間環(huán)境，需要轉(zhuǎn)運至庫房，取樣間運行成本大大增加，操作及污染風(fēng)險也大為增加，如放在車間，既經(jīng)濟，又合理，而且符合規(guī)范六十二條的要求。

還有一種意見認為，取樣間設(shè)在生產(chǎn)區(qū)，就是允許未經(jīng)檢驗合格的產(chǎn)品放在生產(chǎn)區(qū)，有混淆及差錯的風(fēng)險，不符合。這種擔心是不必要的，因為取樣間是管理的，可在生產(chǎn)區(qū)設(shè)單獨的區(qū)域，房間還可上鎖，另可規(guī)定其它管理措施，使生產(chǎn)人員無法接觸取樣間的物料。

.制劑企業(yè)所使用的原輔料的持續(xù)性穩(wěn)定性考察如何執(zhí)行？（）

答：我國規(guī)范有多個條款更提到了穩(wěn)定性考察，但均是制劑成品的范疇。制劑企業(yè)所用的原輔料在定期的工藝驗證中，已進行了批的穩(wěn)定性考察。新藥、仿制藥首次生產(chǎn)的前三批工藝驗證所涉及的原輔料與制劑應(yīng)進行穩(wěn)定性考察。在投入正常生產(chǎn)運行后，沒有必要對原輔料作穩(wěn)定性考察。

有人認為：制劑企業(yè)所用的原輔料也應(yīng)每年進行持續(xù)性穩(wěn)定性考察。這樣做沒有法規(guī)及科學(xué)的依據(jù)，而且大大加重了企業(yè)的負擔。

.注射用水的用水點，一定都要加換熱器冷卻嗎？（）

答：這要根據(jù)設(shè)備及工藝要求來定，沒有必要都安裝。通?；虻龋挥猩贁?shù)使用點需要。請參考第卷《蒸汽及水系統(tǒng)》。

.稱量間如何設(shè)置，才能保證不污染其他區(qū)域？()

答：這類措施，以示例形式加以說明：整個房間相對負壓，通常設(shè)單獨的機組，有級送風(fēng)，同時側(cè)面設(shè)工藝除塵等。送風(fēng)不宜過大，不得影響稱量的準確性。

.版第條中：“應(yīng)當制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對或檢驗等適當措施，確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤?！眻?zhí)行中，適用的方法有哪幾種？()

答：條款的本意是對每一包裝進行鑒別試驗，避免差錯，歐盟對此有專門的規(guī)定（見歐盟附錄）。具體方法，可取拉曼光譜法，也可取化學(xué)、儀器法進行鑒別。拉曼光譜適用于有機化合物。

.產(chǎn)品單批量很小，最終采用針頭濾器過濾，需對針頭濾器做那些驗證？或用其他方式解決最終除菌的問題？（)

答：我們不知道產(chǎn)品的特性，也不了解產(chǎn)品對過濾器的適應(yīng)性條件，如有效過濾面積有多大，藥液的生物負荷情況如何等。但可提一原則標準：除菌過濾器應(yīng)能達到個對數(shù)單位下降的水平，即＞。其它過細的技術(shù)性問題無法以簡答形式解決。

.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中可以提出再驗證，設(shè)備再確認如何體現(xiàn)？((十一）

答：、設(shè)備再確認的概念只是按設(shè)備說明書的要求，對設(shè)備的系統(tǒng)檢查，設(shè)備功能不好或有大的變化，當然數(shù)據(jù)就不可靠了，這適用于制粒、干燥、混合、壓片、膠囊填充等等

、系統(tǒng)中高效過濾器的檢漏也屬于再確認的范圍

、再驗證基本則只局限于滅菌柜及滅菌程序工藝；水系統(tǒng)通常都只需要進行年度數(shù)據(jù)分析回顧，看是否穩(wěn)定在受控范圍。

.、新版要求每個生產(chǎn)批量均有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程，是否將小試、中試和大生產(chǎn)的所有生產(chǎn)批量的工藝規(guī)程都單獨制定嗎？（）

、“每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應(yīng)當有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當有各自的包裝操作要求。工藝規(guī)程的制定應(yīng)當以注冊批準的工藝為依據(jù)”，

（）配制量批與批之間存在差異，會出現(xiàn)批批做工藝驗證的情況，可否將工藝驗證進行為一定配制量范圍內(nèi)的驗證？

（）車間在日常生產(chǎn)時出現(xiàn)的配制量只要在這范圍內(nèi)，可否不用再次進行工藝驗證？（比如只進行最大量和最小量驗證）

答：、在歐美是這樣的，他們的審批主要是研發(fā)和放大，并不在后道的大生產(chǎn)上。

、目前，我們國內(nèi)可不這樣掌握，只要在生產(chǎn)設(shè)備上做就行了，也不需要全批量，因為我們生產(chǎn)的幾乎全是仿制品。我們不需要將小試及中試去做單獨的工藝規(guī)程，因為小試和中試的不確定因素很多，根本不現(xiàn)實，也不必要，歐美也沒有這種要求（他們要求的詳細的總結(jié)材料）。

（）將工藝驗證作為一定配制量范圍內(nèi)的驗證是合理的。不需要因批次量有點小變化就要求做驗證并要求穩(wěn)定性考察。

（）一般最大及半批量是比較現(xiàn)實的，但這取決于工藝的復(fù)雜程度，不要說死了。我一直將它比喻成解方程的概念，不是四則運算。我們提問題總是從四則運算的高度和母版上去下功夫，思路不對。

.關(guān)鍵設(shè)備與主要設(shè)備的區(qū)別？（）

答：這要看對質(zhì)量的影響程度了，按影響大小排列。這需要根據(jù)工藝和設(shè)備的知識來判別。但總體說來，這二種設(shè)備對質(zhì)量都有較大影響。

.新版要求加入印刷包裝材料的實樣或復(fù)制品，如果加這個包材經(jīng)常變更，那么工藝規(guī)程也要經(jīng)常修改？可以不修改工藝規(guī)程嗎？（（八）

答：可在工藝規(guī)程的變更中說明一下，不需要重新將工藝規(guī)程打印一遍。

.“應(yīng)當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。”咨詢采取何措施，如何實施？（）

答：、這其實是從偏差查起的，出現(xiàn)了污染和交叉污染的問題，找根源，然后評估措施的可靠性和有效性；

、有經(jīng)驗的人，在車間走一下，看設(shè)備安裝就能了解可能有風(fēng)險，這是一般條款解決不了的問題。

.由集團公司的其他分公司提取的原料，在分公司已經(jīng)進行了留樣，制劑公司可否不對其進行留樣？（）

答：這要看集團公司的管理系統(tǒng)的可追溯性，還是視情況而定，如集團公司在國外，而生產(chǎn)工廠在國內(nèi)，應(yīng)留樣。

如二者就在一個大院，那就不必了。

.對于“委托方應(yīng)當對受托生產(chǎn)或檢驗的全過程進行監(jiān)督”，這一點如何做到？（）

答：這只有在企業(yè)之間，或企業(yè)與一般院校之間才可能。如是官方機構(gòu)，體制上不可能做到。

.除“有證據(jù)證明退貨產(chǎn)品質(zhì)量未受影響外，因質(zhì)量原因退貨和召回的產(chǎn)品，應(yīng)在質(zhì)量管理部門監(jiān)督下銷毀，涉及其他批號時，應(yīng)同樣處理”。如果客戶將銷售計劃報錯，產(chǎn)品發(fā)到客戶后，無法進行銷售，拒絕收貨要求退回公司，或者發(fā)車皮時，由于車皮裝載量受限裝不下，必須退回公司。這兩種情況是否需要按退貨方式處理？是否需要對質(zhì)量進行重新檢驗確認？（）

答：有證據(jù)表明符合運輸要求的，可不作檢驗，但要檢查一下是否有破損。（二）附錄（）

.通過現(xiàn)在的正負壓聯(lián)合檢漏的方式檢漏后，是否還需要逐支檢漏？（）

答：按規(guī)范要求，安瓿需作檢漏試驗，在正、負壓試驗操作后，逐支目檢是檢漏試驗必要的組成部分。

.若對罐內(nèi)壁清潔后的最終清潔水的檢測，、、電導(dǎo)率均合格，能否認為殘留物限度是在可接受范圍（中藥注射劑）？（）

答：不能一概而論，殘留與具體產(chǎn)品生理活性相關(guān)，而、、電導(dǎo)率并不能確切地體現(xiàn)這一關(guān)鍵要素，應(yīng)對清潔驗證作風(fēng)險評估?？蓞⒁娒绹⑸鋭﹨f(xié)會技術(shù)報告。

.洗衣房（潔凈服的清洗）是否改在潔凈區(qū)內(nèi)？（）

答：萬級的可在一般區(qū)內(nèi)清洗，其它高要求的則至少在萬級清洗。

.從級區(qū)到級區(qū)的器具退出通道的緩沖間是設(shè)置一個還是二個，該緩沖間是按什么級別管理？（）

答：準確地說，級區(qū)到級區(qū)間不是緩沖，而是氣鎖，級區(qū)到級區(qū)或級區(qū)，器具退出只設(shè)一個氣鎖。

.在潔凈區(qū)中，，，，這三個級別中的級有何區(qū)別，均檢測或控制哪些項目？（）

答：我國無菌藥品附錄的制訂，參照了歐盟、及的要求。在無菌操作的中的，稱級，我國規(guī)范有明確的要求。在非無菌的，中，稱作級送風(fēng)，（年月日發(fā)布，于年月日開始實施）對級送風(fēng)，有以下明確的界定：

靜態(tài)要求：軋蓋機送風(fēng)，軋蓋機運行不傳輸小瓶和鋁蓋，且無操作人員操作條件下測試；

檢測非活性塵粒，并符合級要求。探頭應(yīng)位于過濾空氣的保護點上方。

做煙霧試驗，…證明對瓶子的有效保護，是背景環(huán)境空氣不干擾的保護區(qū)

應(yīng)有氣流速度的限度標準并說明理由。

.針劑在線滅菌時：（）

）呼吸過濾器如何保證值符合要求

）濾芯在滅菌浸濕后，通氣效果變差，如何處理有效。

答：呼吸器過濾器是可以作或離線滅菌的，它的要求取決所使用的目的，如純化水貯罐上用的呼吸器過濾器可采用離線滅菌法，也可采用下圖所示高效過濾器主動送風(fēng)的形式，在任何情況下保持貯罐的正壓狀態(tài)。

凍干及其它無菌生產(chǎn)設(shè)備上的疏水性過濾器的滅菌，通常采用電加熱或壓縮空氣吹干的方法使其恢復(fù)工作狀態(tài)，但是不同的情況有不同的處理方式，具體可以按供貨商規(guī)定的要求處理。

.隧道烘箱負載試驗怎樣保證溫度探頭進入小安瓶，如何測定？（）

答：題目并沒有說明是干熱滅菌還是去熱原的目的。如是干熱滅菌，可根據(jù)不同情況采用不同的方式，例如，將規(guī)格相近的西林瓶，瓶壁比安瓿厚，具有更強的挑戰(zhàn)性，來替代安瓿；也可將個安瓿扎在一起，將探頭置于個瓶中間的位置。取得熱穿透的數(shù)據(jù)。如果用細菌內(nèi)毒素進行挑戰(zhàn)試驗，那么，它的效果將比一般干熱滅菌高出的次方倍（參見美國注射劑協(xié)會技術(shù)報告第節(jié)），溫度分布不再是所關(guān)注的問題。

.兩級過濾，是指直接串連兩個濾器，還是可以先過濾至下一個密閉容器，再轉(zhuǎn)運至分裝點進行第二次過濾？（）

答：向你介紹一下情況吧，英文可能與你提的問題相關(guān)。

從上圖可以看出，這即是除菌過濾通常采用的形式，就是所提到的串連，與冗余的是同一概念?？衫斫鉃殡p保險的、增強安全作用的…..。在美國注射劑協(xié)會技術(shù)報告中提到：….當一個損壞時，另一個可確保藥液的無菌….。這二個過濾器不管哪個，只要有一只完好，另一只有問題時，可不必將藥液全部重新過濾，這個命題存在的前提是每一只過濾器前的微生物負荷都在控制限度內(nèi)。

然而，特殊產(chǎn)品可能會采用特殊的方法處理。你所提問題也不夠明確。我國規(guī)范無菌藥品附錄中，建議在靠近灌裝點再安裝第二只過濾器的意見，請考慮這一建議。

.灌裝時間小于小時，監(jiān)測沉降菌是否也一定要放夠小時？（）

答：不需要。我們擬對這樣的提問方式作一些建議性說明。沉降菌只是監(jiān)測工藝過程中環(huán)境是否受控的手段之一。既然生產(chǎn)工藝已經(jīng)結(jié)束，你再將沉降碟放在那里，那就有點偏離你的目標了。更重要的是，你應(yīng)當定期進行趨勢分析，從大量的數(shù)據(jù)中，來看你的工藝環(huán)境是否處于良好的受控狀態(tài)，這包括沉降碟和其它監(jiān)測數(shù)據(jù)。如有不良趨勢，應(yīng)找出原因，及時采取糾偏措施。

.無菌灌裝線及產(chǎn)品轉(zhuǎn)移進出凍干機在線監(jiān)測方案？（）

答：這個問題涉及到多區(qū)域的物料轉(zhuǎn)運問題，與你生產(chǎn)線的配置情況關(guān)系十分密切。建議你們同供貨商商量，再結(jié)合版的要求設(shè)計出合理的方案。

.不能進行在線滅菌，在線清洗的配置系統(tǒng)如何控制？如控制清洗的溫度、時間、壓力？（）

答：情況不明，不便答復(fù)。可參見清潔驗證應(yīng)考慮的關(guān)鍵()。

.不同潔凈級別差壓梯度如何進行有效控制？（）

答：氣鎖的設(shè)置與貴公司的品種及生產(chǎn)布局的具體情況相關(guān)。品種不同時，所采取的方法也存在差異。可參見第節(jié)及的附錄等資料。

.法規(guī)規(guī)定“防止倒灌”，對配液罐可否采用正壓保壓取代“空氣阻斷？”(、)

答：請問，當你投料時，如何保持正壓？

空氣阻斷條款的制訂有它特殊的歷史背景，七十年代歐美發(fā)生了嚴重的藥難事件，直接原因是大容量注射劑的污染，技術(shù)原因是多方面的，但生產(chǎn)設(shè)備直接接入地漏則是十分重要的原因。組織了特別調(diào)查組，經(jīng)仔細、嚴慎的調(diào)查采取了這一應(yīng)對措施—空氣阻斷。

歐盟無菌藥品附錄第條、無菌藥品第條及我國規(guī)范無菌藥品附錄第條均有明確規(guī)定。空氣阻斷成為美國工程師協(xié)會及衛(wèi)生工藝設(shè)備中確定的國際標準已有很多年的歷史。法規(guī)的要求體現(xiàn)了對風(fēng)險的特別關(guān)注，我們對此法規(guī)的要求切不可等閑視之。

.大溶劑注射液灌裝室按配置，級采風(fēng)可否直從側(cè)上方直接采級室內(nèi)風(fēng)？（）

答：側(cè)上方是一個不明確的提法，難以回復(fù)。一般說來，當灌裝機比較小時，單向流由設(shè)備自帶，但是采風(fēng)形成的風(fēng)壓點不能低于回風(fēng)的風(fēng)壓點；當灌裝機比較大時，則可能直接從風(fēng)管直接取單向流設(shè)計方式。后一種方式正趨主導(dǎo)地位。這樣的技術(shù)性問題，不是由來規(guī)定，只規(guī)定要求，卻不規(guī)定實現(xiàn)目標的技術(shù)手段。

.非最終滅菌產(chǎn)品的生物負荷受控時，是否可不做起泡點試驗？（）

答：生物負荷和過濾器的完整性是二個不同的問題。過濾器的完整性是除菌工作的前提條件，當然還可以采用過濾器說明書規(guī)定的其他方法證明過濾器的完整性。據(jù)專業(yè)人員介紹，如果過濾器面積小于平方米時，擴散流較難測試；過濾器大于乘英寸（平方厘米）時，起泡點不容易測試。但這些技術(shù)細節(jié)不可能由來規(guī)定。關(guān)鍵是產(chǎn)品的生物負荷有多大？你藥液的表面張力是多少？即產(chǎn)品泡點的選擇，你采用哪些手段不降低污染，以及你作的起泡點試驗是否已與微生物挑戰(zhàn)試驗建立了相關(guān)性。如果沒有建立起這種相關(guān)性，那么，起泡點試驗合格與否并不能說明除菌過濾的有效性。

.過度殺滅，玻瓶、膠塞是否可不單獨滅菌？（）

答：眾所周知，大容量注射劑的玻瓶、膠塞是與產(chǎn)品一起滅菌的，軟包裝的情況相類似。由于膠塞與瓶口的密封部位較難滅菌，有些企業(yè)采用將膠塞單獨滅菌的方法，但這并非法規(guī)的強制要求，最終要靠驗證數(shù)據(jù)來說明。

.小容量注射劑滅菌柜熱穿透實驗怎么做？()

答：如是安瓿，可采用同一裝量規(guī)格的西林瓶替代，以方便插入溫度探頭，西林瓶壁要厚，如果達到了要求，可推斷安瓿的熱穿透也達到了要求。這只是示例說明，并不排除使用小的無線溫度探頭的可能性。

.藥液經(jīng)除菌過濾并于℃滅菌，灌裝是否可在？()

答：按規(guī)范原則，應(yīng)在完成灌裝。

.無菌服的樣式有什么要求？能否提供正確的更衣標準？一些培訓(xùn)視頻比較繁瑣。()

答：規(guī)范已有比較詳細的要求，無菌生產(chǎn)的的更衣應(yīng)十分嚴格，不應(yīng)馬虎。

.直接接觸藥品的硅膠管如何滅菌？是否有使用壽命上的要求？()

答：通常均采取濕熱滅菌，在脈動真空滅菌柜完成。使用一段時間后，會出現(xiàn)老化現(xiàn)象，這與品種及滅菌次數(shù)有關(guān)，其使用有效期應(yīng)由企業(yè)自定。

.無菌藥品的生產(chǎn)設(shè)備是否有統(tǒng)一要求標準？()

答：國際上，無論是、歐盟、日本或的中，只提出目標，對實現(xiàn)目標的技術(shù)手段不作規(guī)定。因此，無菌藥品的生產(chǎn)設(shè)備不是在中有技術(shù)性規(guī)定，但它們會符合國標或國際技術(shù)標準或行業(yè)標準的要求。

.無菌分裝（頭孢類）的原料通過級區(qū)采取何種滅菌消毒方式？用擦拭臭氧消毒是否可以？()

答：并沒有規(guī)定采用何種方法，目前主要是采用擦拭法。臭氧法消毒時間比較長，且影響因素較多，并不理想。國外采用汽化過氧化氫是一種發(fā)展趨勢。不管采用什么方法，都應(yīng)通過適當?shù)尿炞C，證明經(jīng)處理后的表面，達到了無菌藥品生產(chǎn)可接受的限度。

.無菌分裝（頭孢類）的原料在折分投料后不為整桶投料（如桶原料按工藝處方折分后應(yīng)投料）剩余原料退庫還是在下發(fā)批生產(chǎn)指令時按整桶原料投料進行分裝？()

答：按批的定義去處理，原則是被分裝應(yīng)是同一批的“無菌原料藥”；不應(yīng)將不同批的原料藥，在同一批分裝中合并成分裝的一個批號.

.過濾系統(tǒng)終端過濾芯的完整性測試試驗一定需要在線監(jiān)測嗎？而壓縮空氣系統(tǒng)、制氮系統(tǒng)的濾芯如何測試和清潔？()

答：并沒對此規(guī)定，有條件時建議在線監(jiān)測，但這不是強制要求。與液體除菌過濾器不同，壓縮空氣系統(tǒng)、制氮系統(tǒng)除菌過濾器的濾芯可按供貨商提供的方法進行測試，定期檢查；其前道的其它用處的過濾器，均應(yīng)按工藝要求及供貨商要求處理。詳見美國注射劑協(xié)會技術(shù)報告.

.空氣凈化系統(tǒng)的加濕蒸汽必須使用純蒸汽嗎？經(jīng)清洗滅菌后的膠塞用無菌袋進行轉(zhuǎn)運，其無菌袋如何證明其無菌性？()

答：為防止工業(yè)蒸汽中胺、肼、醛類對產(chǎn)品的不利影響，國外通常采用純蒸汽加濕。如能證明工業(yè)蒸汽對產(chǎn)品無不良影響，也可使用工業(yè)蒸汽。

膠塞如用呼吸袋密封后滅菌，其滅菌過程需驗證，呼吸袋和膠塞是一起滅菌的。至于轉(zhuǎn)移過程是否可能出現(xiàn)污染，取決于操作方式，氣流方向等因素。

中提到：如果被滅菌品不是裝在密封容器中，則應(yīng)使用合適的材料將其適當包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)有利于去除空氣和蒸汽穿透并能防止滅菌后被污染…，也可使用特別設(shè)計的，既可進蒸汽，又可排除空氣的可濕熱滅菌不銹鋼容器。我國規(guī)范無菌藥品附錄第七十一條，也有類似的要求。

.級的無菌服經(jīng)清洗后進入滅菌柜，需要在無菌服滅菌后從滅菌柜拿出時在滅菌柜的出口處加級保護嗎？()

答：規(guī)范沒有規(guī)定。但應(yīng)按我國規(guī)范無菌藥品附錄第七十一條要求，防止污染。有些企業(yè)的脈動真空滅菌柜設(shè)定在室溫條件下卸載；另一些企業(yè)在級區(qū)一側(cè)卸載時，區(qū)室溫在℃左右，但卸載溫度過高（如℃），溫差達℃，因級的微生物指標在個菌立方米，有可能因高的溫差導(dǎo)致非密封裝載的再次污染，因此設(shè)單向流。因此，規(guī)范雖然沒有技術(shù)性規(guī)定，仍應(yīng)注意防止再次污染的措施。

.小容量注射劑（<）在線監(jiān)測是否必須含有浮游菌的檢測？()

答：遠程監(jiān)控主要用于微粒（懸浮粒子）的測試，歐盟無菌生產(chǎn)（）要求級區(qū)采用，必要時在級區(qū)也采用，并沒有指浮游菌的在線監(jiān)測。

無菌藥品沒有規(guī)定懸浮粒子遠程監(jiān)測的要求。我國規(guī)范無菌藥品附錄第十條（二）中提到：…級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。…可流通蒸汽滅菌的小容量注射劑，由于空氣中出現(xiàn)孢子的概率較低，且其耐熱性一般比藥典提議的生物指示劑要低得多，因此，這類產(chǎn)品無菌保證水平通常會高于單純的無菌生產(chǎn)產(chǎn)品的水平，其監(jiān)控要求，應(yīng)由國家局解釋。

.自凈時間測試。如：級做自凈最差濃度應(yīng)達到正常的多少倍？、、三個級別是否需要做自凈？()

答：指南認為，自凈時間比換氣次數(shù)更能說明的凈化能力，所謂自凈時間，通常是指微米懸浮粒子下降二個對數(shù)單位所需的時間，頁對此有計算公式。由于級區(qū)換氣次數(shù)可達次，秒鐘即使被保護區(qū)域的氣體更換一次，因此不測自凈時間，只測風(fēng)速；其它級別可以測試。

.凍干粉針軋蓋間設(shè)計為時，軋蓋間人流通道可以跟級人流通道公用嗎？()

答：既然同在一個級區(qū)，應(yīng)可以共用。

.級的人流通道可以通過級人流通道嗎？（）

答：無菌操作區(qū)及其輔助區(qū)的設(shè)計有多種形式，要根據(jù)具體情況分析它的合理性。一般說，進級區(qū)，前段為級，進入級區(qū)的最后一間靜態(tài)應(yīng)達到級的要求，可參照此原則去判斷設(shè)置的合理性。

.大輸液生產(chǎn)過程中罐裝及管路的批次清場有何要求？批與批之間必須在線清洗嗎？（）

答：這是一個比較現(xiàn)實的問題，清洗的目的是什么，要解決什么問題？因為清洗后，貯罐及管路等會有部分積水，除非你用壓縮空氣或氮去吹干，否則會影響下批初始產(chǎn)品的濃度，清洗需要操作時間，也會造成浪費。因此，如是批批（同一產(chǎn)品、相同濃度及包裝規(guī)格）的連續(xù)生產(chǎn)，可能不作清洗，也可能只需要簡單的清洗，這要看產(chǎn)品是否容易分解、長菌或其它對產(chǎn)品質(zhì)量可能的不良后果。換言之，應(yīng)作風(fēng)險評估。.“滅菌冷卻用水要確保無菌，并確保其經(jīng)過除菌過濾或滅菌”，有何好的辦法對冷卻水進行無菌保證的監(jiān)控？（）

答：這取決于所用滅菌柜的形式，國內(nèi)許多大容量注射劑的過熱水滅菌柜，安瓿噴淋滅菌柜，冷卻用水是與產(chǎn)品一起滅菌的（見圖），不需要擔心冷卻用水的無菌問題。另有少數(shù)蒸汽及空氣混合滅菌柜（），在冷卻階段采用加氯的自來水加速裝載冷卻的旋轉(zhuǎn)滅菌柜，需要控制冷卻水的微生物。限度一般在的微生物水平。冷卻用水量較大，通常不采用除菌過濾的方式。

.大輸液產(chǎn)品只靠燈檢目測的方式檢漏可以嗎？對于軟袋的檢漏有何好的設(shè)備、設(shè)施？（）

答：問題的關(guān)鍵是對產(chǎn)品容器密封件的完整性（可靠性）要進行驗證，年（人用藥品及獸藥廠上報滅菌驗證文件指南）對此有明確規(guī)定。我國《藥品生產(chǎn)驗證指南》第四篇也有詳細闡述。產(chǎn)品容器密封件的完整性經(jīng)驗證后，在日常生產(chǎn)中還要采用目檢法抽檢，但不得采用具有破壞性的真空法去檢漏，軟袋更是如此?？刹捎酶邏悍烹姷确椒z漏，但長途運輸并不能保證無滲漏，因此，軟袋通常還采用外袋保護（防止氧化及滲漏），發(fā)現(xiàn)滲漏品即不再臨床使用。

.用于塑料瓶氣洗的終端壓縮空氣濾器完整性實驗如何做？怎樣才能有好的辦法檢測到濾芯漏了？（）

答：新版附錄無菌藥品第四十二條進入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)當定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。請注意，氣體過濾器的截留效率比液體過濾器高出倍。國際上，將氣體過濾器分為類：

直接與無菌產(chǎn)品接觸（如：無菌灌裝中使用的壓縮空氣）

不直接與無菌產(chǎn)品接觸（如：發(fā)酵過程通氣過濾器）

降低微生物負荷(微生物污染水平)（如：中的高效過濾器）

所提塑料瓶是用于無菌藥品還是非無菌藥品生產(chǎn)不明確，可參考..

.高效過濾器必須做氣溶膠檢漏嗎？用粒子掃描代替可否？有何好的方法和建議能夠確保在第一時間發(fā)現(xiàn)運行后的高效過濾器漏了？（）

答：在無菌生產(chǎn)的暴露操作區(qū)，通常設(shè)遠程懸浮粒子監(jiān)測器，可及時發(fā)現(xiàn)過濾器的缺陷。歐盟對無菌操作區(qū)的級（與歐盟不同，美國指南中沒有級的提法，只有動態(tài)萬級的要求，不要求對微米的大粒子進行監(jiān)控），遠程懸浮粒子監(jiān)測只是建議。我國企業(yè)可按我國的國家標準《潔凈室施工及驗收規(guī)范》，可采用粒子掃描法。

.表面微生物、浮游菌除凈化系統(tǒng)驗證以外，日常也需要監(jiān)測嗎？周期及取樣點有何要求嗎？（）

答：規(guī)范十分明確，需要日常監(jiān)測?？蓞⒁姟丁芳碍h(huán)境監(jiān)測基礎(chǔ)。

.潔凈室溫濕度無特殊要求，對于大輸液車間來說，有何好的建議和方法來審評及控制溫濕度？有何好的評估手段及控制方法以符合要求？（（九）

答：我國規(guī)范無菌藥品附錄第十條（九）有原則要求：應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。均是可最終滅菌的，工藝對溫濕度的要求不是很高，建議冬天及夏天的相對濕度可在控制在至之間。溫濕度要求可在的用戶需求中闡明，另可加自控的要求，以保證滿足生產(chǎn)工藝的要求。

.潔凈區(qū)環(huán)境消毒只用臭氧行嗎？還需要再用一種消毒劑？（）

答：國內(nèi)許多企業(yè)已安裝了臭氧消毒，主要是用于環(huán)境消毒，起到了一定的積極作用