醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：第八章 主要組織相容性抗原

主要組織相容性抗原

第八章醫(yī)學(xué)免疫學(xué)CellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresentingcellsthatexpressMHCmoleculesYT

TcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigens

概述

HLA復(fù)合體及遺傳特點(diǎn)

HLA抗原系統(tǒng)

MHC的生物學(xué)功能

HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系主要內(nèi)容主要內(nèi)容移植物的排斥反應(yīng)TransplantrejectionEarlyattemptstotransplanttissuesfailed/WebPath/jpeg5/CV171/tpis/images/C00005cRejectionoftransplantedtissuewasassociatedwithinflammationandlymphocyteinfiltrationIMMUNEGRAFTREJECTION*組織相容性抗原/移植抗原：誘發(fā)移植排斥反應(yīng)的抗原。*主要組織相容性抗原：引起快而強(qiáng)排斥反應(yīng)的組織相容性抗原。

*主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC):

位于哺乳動(dòng)物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群,其編碼產(chǎn)物參與抗原提呈、制約細(xì)胞間相互作用及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。*人類MHC→HLA復(fù)合體→編碼HLA抗原;*小鼠MHC→H-2復(fù)合體→編碼H-2抗原;概念

概述

HLA復(fù)合體及遺傳特點(diǎn)

HLA抗原系統(tǒng)

MHC的生物學(xué)功能

HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系主要內(nèi)容主要內(nèi)容HLA

(humanleukocyte

antigen)復(fù)合體HLA復(fù)合體位于人第六號(hào)染色體短臂,有100余個(gè)基因座(locus)，按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分布與功能分為三群。SimplifiedmapoftheHLAregionMaximumof9typesofantigenpresentingmoleculeallowinteractionwithawiderangeofpeptides.ClassIIIMHCClassII

DP

LMP/TAPDM

DQ

DR

1BCAMHCClassIPolygenyCLASSI:3typesHLA-A,HLA-B,HLA-C(sometimescalledclassIagenes)CLASSII:3typesHLA-DPHLA-DQHLA-DR.

4

5

33extraDR

genesinsomeindividualscanallow3extraHLA-DRmolecules1．HLA-I類基因*經(jīng)典I類基因:HLA-A、-B、-C

參與遞呈內(nèi)源性抗原*非經(jīng)典I類基因:HLA-E、-G、-F2．HLA-II類基因*經(jīng)典II類基因:HLA-DP、-DQ、-DR

參與遞呈外源性抗原*非經(jīng)典II類基因:LMP、TAP、tapasin、

HLA-DM、HLA-DO，參與抗原的加工和轉(zhuǎn)運(yùn)3.HLA-Ⅲ類基因

*包括編碼補(bǔ)體C4、Bf、C2的基因*編碼炎癥相關(guān)分子TNF、HSP70等基因HLA復(fù)合體的基因組成及定位MHC的遺傳學(xué)特征

高度多態(tài)性單元型遺傳連鎖不平衡MHC的多態(tài)性多態(tài)性：指在一隨機(jī)婚配的群體中，同一基因座位存在兩個(gè)以上等位基因。多態(tài)性機(jī)制1復(fù)等位基因Variation>1%atasinglegeneticlocusinapopulationofindividualsEachpolymorphicvariantiscalledanalleleInthehumanpopulation,7,527MHCalleleshavebeenidentifiedababab33853415522165DRDPDQClassII249018841384ABCNoofpolymorphismsClassIExpressionofMHCallelesisco-dominant多態(tài)性機(jī)制2：共顯性遺傳多態(tài)性與多基因性

復(fù)等位基因：群體中，位于同一基因座位上有2個(gè)及2個(gè)以上不同的基因;

共顯性遺傳：位于兩條染色體上的等位基因均為顯性基因。MHC多樣性機(jī)制：多基因性：指HLA具有眾多緊密連鎖的基因座位。MHC的多態(tài)性MHC多態(tài)性（polymorphism)的形成機(jī)制MHC多態(tài)／樣性的意義利于群體適應(yīng)復(fù)雜多變的環(huán)境及應(yīng)付各種病原體的侵襲，從而維持種群的生存;實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制;可用于個(gè)體識(shí)別，但不利于尋找同種移植物供者。Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYMHC多態(tài)性的意義利于群體適應(yīng)復(fù)雜的環(huán)境改變，從而維持種群的生存;實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制;可用于個(gè)體識(shí)別，但不利于尋找同種移植物供者。單元型遺傳和連鎖不平衡單元型(haplotype)：連鎖于同一染色體片段上的若干基因座位上的等位基因組成。HLA單元型遺傳：以單元型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）：群體中各HLA等位基因非隨機(jī)地組成單元型的現(xiàn)象。HLA的基因型、表型和單元型A1A2A1A1B8B12B8B12基因型

HLA-A1,A2HLA-A1,A1HLA-B8,B12HLA-B8,B12表

型HLA-A1,A2HLA-A1HLA-B8,B12HLA-B8,B12單元型HLA-A1,B8HLA-A1,B8HLA-A2,B12HLA-A1,B12甲乙InheritanceofMHChaplotypes

BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren單元型遺傳和連鎖不平衡單元型(haplotype)：連鎖于同一染色體片段上的若干基因座位上的等位基因組成。HLA單元型遺傳：以單元型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）：群體中各HLA等位基因非隨機(jī)地組成單元型的現(xiàn)象。

概述

HLA復(fù)合體及遺傳特點(diǎn)

HLA抗原系統(tǒng)-HLA分子結(jié)構(gòu)

-HLA與抗原肽相互作用特點(diǎn)

MHC的生物學(xué)功能

HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系主要內(nèi)容主要內(nèi)容MHC-I類分子結(jié)構(gòu)α鏈：43KDaβ鏈：12KDa其基因位于15號(hào)染色體StructureofMHCclassImolecules

1and

2domainsformtwosegmented

-heliciesoneightanti-parallel

-strandstoformanantigen-bindingcleft.PropertiesoftheinnerfacesoftheheliciesandfloorofthecleftdeterminewhichpeptidesbindtotheMHCmoleculeChainsStructuresSlicesthroughMHCclassImolecules,whenviewedfromaboverevealdeep,wellconservedpocketsPeptidebindingpocketsinMHCclassImoleculesHLA-I類抗原(1)肽結(jié)合區(qū)(2)Ig樣區(qū)(3)跨膜區(qū)(4)胞漿區(qū)HLA-I類抗原

1．分子結(jié)構(gòu)：

(1)肽結(jié)合區(qū)（a1/a2）：結(jié)合抗原肽

(2)Ig樣區(qū)（a3）：與CD8結(jié)合

(3)跨膜區(qū):固定HLA-I類抗原于膜上

(4)胞漿區(qū):

(5)b2微球蛋白：維持I類分子空間構(gòu)型的穩(wěn)定性

2．組織分布：分布于所有有核細(xì)胞表面（與抗病毒功能相關(guān)）MHC-II類分子結(jié)構(gòu)α鏈：34KDaβ鏈：29KDaMHCclassIImoleculestructurea-chainPeptideb-chainCleftismadeofbothaandbchainsSlicesthroughMHCclassIImolecules,whenviewedfromaboverevealshallow,poorlyconservedpocketscomparedwiththoseinMHCclassImoleculesPeptidebindingpocketsinMHCclassIImoleculesMHCclassIaccommodatepeptidesof8-10aminoacidsCleftgeometryMHCclassIIaccommodatepeptidesof>13aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide(1)肽結(jié)合區(qū)(2)Ig樣區(qū)(3)跨膜區(qū)(4)胞漿區(qū)

HLA-II類抗原1.分子結(jié)構(gòu)：

(1)肽結(jié)合區(qū)(a1/b1)：結(jié)合抗原肽

(2)Ig樣區(qū)(a2/b2)：與CD4結(jié)合

(3)跨膜區(qū)：固定HLAII類抗原于膜上

(4)胞漿區(qū)：2.組織分布:

專職APC、活化T細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞（與免疫應(yīng)答及其調(diào)節(jié)相關(guān)）HLAII類抗原

概述

HLA復(fù)合體及遺傳特點(diǎn)

HLA抗原系統(tǒng)

-HLA分子結(jié)構(gòu)-HLA與抗原肽相互作用特點(diǎn)

MHC的生物學(xué)功能

HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系主要內(nèi)容主要內(nèi)容MHC-bindingpeptidesEachhumanusuallyexpresses:3typesofMHCclassI(A,B,C)and3typesofMHCclassII(DR,DP,DQ)ThenumberofdifferentTcellantigenreceptorsisestimatedtobe1,000,000,000,000,000EachofwhichmaypotentiallyrecogniseadifferentpeptideantigenHowcan6invariantmoleculeshavethecapacitytobindto1,000,000,000,000,000differentpeptides?PeptidescanbeelutedfromMHCmoleculesPurifystableMHC-peptidecomplexesFractionateandmicrosequencepeptidesAcidelutepeptides同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎(chǔ)*錨著殘基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子復(fù)合物中，抗原肽的兩個(gè)或兩個(gè)以上專司和MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基稱為錨著殘基。

*錨著位抗原肽與MHC分子小袋相互結(jié)合的位置稱為肽的錨著位（錨定位）。YIMHCmoleculeYIMHCmoleculeComplementaryanchorresidues&pocketsprovidethebroadspecificityofaparticulartypeofMHCmoleculeforpeptidesMHCmoleculescanbindpeptidesofdifferentlengthPSASIKSPSAIKSPeptidesequencebetweenanchorscanvaryNumberofaminoacidsbetweenanchorscanvaryArchedpeptide不同的MHC分子提呈抗原肽的基序不同

1

3

2

2m

2

1

2

1AllelicpolymorphismisconcentratedinthepeptideantigenbindingsitePolymorphismintheMHCaffectspeptideantigenbindingAllelicvariantsmaydifferby20aminoacidsClassII(HLA-DR)ClassIMHCalleleAMHCalleleBPolymorphismintheMHCaffectspeptideantigenbindingChangesinthepockets,wallsandfloorofthepeptidebindingcleftalterpeptideMHCinteractionsanddeterminewhichpeptidesbind.ProductsofdifferentMHCallelesbindadifferentrepertoireofpeptidesPSAYSIKIRGYYVQQLMHCalleleAMHCalleleBMHC-II分子作用的專一性

抗原肽和HLA分子相互作用的特點(diǎn)1）專一性：特定的MHC分子憑借所需要的錨著殘基選擇性結(jié)合抗原肽，使二者的結(jié)合具有一定程度的專一性。2）包容性：一類MHC分子可識(shí)別并結(jié)合含有共同基序的一群抗原肽。3）決定個(gè)體對(duì)抗原應(yīng)答強(qiáng)度的差異性*不同MHC提呈同一抗原分子的不同表位；*同一MHC與不同抗原肽結(jié)合親合力不同。

概述

HLA復(fù)合體及遺傳特點(diǎn)

HLA抗原系統(tǒng)

MHC的生物學(xué)功能

HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系主要內(nèi)容主要內(nèi)容MHC的生物學(xué)功能

抗原提呈

MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物→以MHC限制性的方式供T細(xì)胞識(shí)別→啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。

AnchorresiduesandTcellantigenreceptorcontactresiduesCellsurfaceMHCclassISlicedbetweena-heliciestorevealpeptideTcellantigenreceptorcontactresidueside-chainspointupMHCanchorresidueside-chainspointdown參與T細(xì)胞限制性識(shí)別*TCR識(shí)別抗原肽和自身MHC分子，即MHC限制遺傳背景一致的細(xì)胞相互作用。參與T細(xì)胞限制性識(shí)別*MHC制約相互作用的細(xì)胞類型,即MHCI類分子將抗原肽提呈給CD8T細(xì)胞，

MHCII類分子將抗原肽提呈給CD4T細(xì)胞。MHC分子的生物學(xué)作用

*加工和提呈抗原

*

參與T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育*參與調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活性*參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制MHC決定T細(xì)胞對(duì)特定抗原應(yīng)答的強(qiáng)弱T:蘇氨酸G:谷氨酸A:丙氨酸L:亮氨酸

概述

HLA復(fù)合體及遺傳特點(diǎn)

HLA抗原系統(tǒng)

MHC的生物學(xué)功能

HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系主要內(nèi)容主要內(nèi)容HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系(一)HLA與疾病的相關(guān)性*

攜帶某一HLA型別的個(gè)體對(duì)特定疾病表現(xiàn)為易感性或抗性的現(xiàn)象。(例如：攜帶HLA-B27者易患強(qiáng)直性脊柱炎)。(二)HLA抗原表達(dá)異常與疾病*

多種腫瘤細(xì)胞HLA-I類抗原表達(dá)減少或缺如；*自身免疫病的靶細(xì)胞異常表達(dá)HLA-II類抗原。HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系(一)HLA與疾病的相關(guān)性*

攜帶某一HLA型別的個(gè)體對(duì)特定疾病表現(xiàn)為易感性或抗性的現(xiàn)象。(例如：攜帶HLA-B27者易患強(qiáng)直性脊柱炎)。(二)HLA抗原表達(dá)異常與疾病*

多種腫瘤細(xì)胞HLA-I類抗原表達(dá)減少或缺如；*自身免疫病的靶細(xì)胞異常表達(dá)HLA-II類抗原；