腹膜透析研究方向

腹膜透析研究方向從30多年前腹膜透析（腹透）技術(shù)開始應(yīng)用于臨床以來，腹透患者數(shù)量不斷增長，相關(guān)的研究也越來越多。這些研究涉及透析充分性、腹膜炎、殘腎功能保護(hù)、營養(yǎng)等多方面，極大地促進(jìn)了腹透技術(shù)和腹透管理的不斷完善和發(fā)展，而且基于這些研究，學(xué)者們建立了一些相關(guān)的臨床指南以指導(dǎo)臨床具體實(shí)踐。但由于腹透本身的復(fù)雜性，還有許多新問題和新領(lǐng)域等待我們進(jìn)一步探索。很多腹透相關(guān)指南都對未來腹透領(lǐng)域可開展的臨床研究進(jìn)行了推薦。本文對這些指南中提供的研究方向進(jìn)行了總結(jié)，以作為未來臨床科研工作的參考,而參考的腹透相關(guān)指南已盡數(shù)羅列于正文后。一、透析開始的時(shí)機(jī)及有關(guān)問題慢性腎衰竭患者應(yīng)該在什么時(shí)候進(jìn)入透析一直是個(gè)存在爭議的話題，雖然2006年K/DOQI指南把進(jìn)入透析的腎小球?yàn)V過率(GFR)界值從1997年的10ml/min提前到了15ml/min，但2010年發(fā)表于新英格蘭雜志的一篇大樣本量的隨機(jī)對照研究(RCT)發(fā)現(xiàn)，GFR低至7ml/min才進(jìn)入透析的患者預(yù)后并不差。目前還有以下問題值得進(jìn)一步研究。1.影響進(jìn)入透析時(shí)機(jī)的因素：例如患者基礎(chǔ)腎臟病的類型及其進(jìn)展速度、不同種族的差異以及并發(fā)癥情況等。2.進(jìn)入腹透和血透的時(shí)機(jī)是否存在差異。3.透析基線狀態(tài)對預(yù)后的影響也還缺乏研究。此基線狀態(tài)不僅指進(jìn)入透析后最初階段的基線狀態(tài)，也應(yīng)考慮到進(jìn)入透析前的基線狀態(tài)，而內(nèi)容不僅限于生物學(xué)因素，還應(yīng)包括心理、社會(huì)因素。4.目前還沒有充分的證據(jù)證明何種置管方式更好以及何種類型的管路更好。K/DOQI指南建議各中心應(yīng)該建立與置管手術(shù)有關(guān)的數(shù)據(jù)庫。二、小分子溶質(zhì)清除目標(biāo)與評(píng)價(jià)毫無疑問，透析可以給尿毒癥患者帶來益處，但透析清除應(yīng)該達(dá)到什么目標(biāo)以及我們?nèi)绾稳ピu(píng)估透析效果？小分子溶質(zhì)清除是越多越好嗎？目前所使用的評(píng)估指標(biāo)是最合適的嗎？這些問題的答案并不清晰。1996年時(shí)K/DOQI指南主要基于CANUSA研究的結(jié)果，認(rèn)為Kt/V至少應(yīng)達(dá)到2.1才可稱為透析充分。2005年歐洲最佳實(shí)踐指南、2006年ISPD指南及2006年K/DOQI指南把透析充分性的指標(biāo)Kt/V降低到了1.7，而對于肌酐清除率(Ccr)未作特殊規(guī)定。加拿大2011年的指南與K/DOQI指南基本近似。英國2010年指南建議總Kt/V不應(yīng)低于1.7，或者Ccr不應(yīng)低于50L?周-1?(1.73m2)-1，并認(rèn)為由于尿素轉(zhuǎn)運(yùn)很快，無需為存腹時(shí)間較短的自動(dòng)腹膜透析(APD)額外設(shè)定Kt/V目標(biāo)，但同時(shí)認(rèn)為由于APD（特別是腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)較慢的患者）影響肌酐清除，建議APD模式的Ccr不能低于45L?周-1?(1.73m2)-1。從目前這些指南來看，觀點(diǎn)并不十分一致，而且還有許多問題未完全闡明。1.現(xiàn)有指南均主要以Kt/V作為判斷透析充分性的指標(biāo)，Ccr與預(yù)后的關(guān)系存在爭議。很有必要進(jìn)一步研究確定Kt/V與Ccr中哪一項(xiàng)指標(biāo)與預(yù)后的相關(guān)性更好。2.目前指南主要以總Kt/V作為透析充分性的指標(biāo)，但腎清除與腹膜清除并不具有同樣的意義。有必要探討具有不同殘腎功能的患者達(dá)到透析充分性的目標(biāo)。需要更多的高質(zhì)量研究評(píng)價(jià)腹膜小分子溶質(zhì)清除與技術(shù)失敗率之間的相關(guān)性。3.關(guān)于V：計(jì)算Kt/V時(shí)尿素分布容積的“V”一般是按照體質(zhì)量的固定百分?jǐn)?shù)或根據(jù)Watson或Hume公式估算，而不是基于測量得到的。估算得到的“V”受到年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)的影響。需要更深入了解不同的尿素分布容積估測方法對Kt/V及Ccr目標(biāo)值的影響。4.需要研究不同腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)類型及不同腹透模式的透析充分性目標(biāo)值，及其對預(yù)后的影響。5.除了小分子溶質(zhì)外，應(yīng)該考慮如何進(jìn)一步評(píng)價(jià)腹透的充分性，如中分子溶質(zhì)清除充分性的評(píng)價(jià)，包括尋找合適的中分子溶質(zhì)清除的標(biāo)志物，評(píng)價(jià)長時(shí)間存腹對預(yù)后的影響，開展隨訪2年以上評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)病變的RCT研究等等。6.目前缺乏關(guān)于不同并發(fā)癥患者（如糖尿病與非糖尿病）透析充分性目標(biāo)值差異的研究。三、殘腎功能及其保護(hù)1.目前大多數(shù)研究中均規(guī)定尿量<100ml/d為喪失殘腎功能的界值。實(shí)際上尿量與殘腎功能之間的相關(guān)性并不清楚，特別是腎臟除了濾過功能，還存在腎小管分泌和內(nèi)分泌功能。有必要對喪失殘腎功能的界值進(jìn)行更有針對性的研究。2.目前指南中指出的影響殘腎功能的因素主要來自非透析的慢性腎臟病患者，例如造影劑、氨基糖苷類抗生素等。這些腎損傷因素對于腹透患者殘腎功能近期及遠(yuǎn)期的影響僅限于一些回顧性觀察性研究，而且結(jié)論存在爭議。需要有高質(zhì)量的研究謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)這些因素在腹透患者中應(yīng)用的利與弊，包括對殘腎功能及患者預(yù)后的影響。3.目前關(guān)于殘腎功能保護(hù)方面的高質(zhì)量的RCT研究較少，另外，還需要設(shè)計(jì)RCT研究比較不同降壓強(qiáng)度對殘腎功能的影響；探討利尿劑對殘腎功能的影響；腎移植失敗后繼續(xù)接受免疫抑制治療對殘余腎功能的保護(hù)作用等。4.其他可以深入進(jìn)行的研究方向還包括不同的腹透模式以及腹膜炎的嚴(yán)重程度是否會(huì)對殘腎功能造成不同的影響；如何更及時(shí)地發(fā)現(xiàn)殘腎功能下降；殘腎功能影響患者預(yù)后的機(jī)制等。四、容量與血壓1.需要RCT研究探討不同透析模式、不同腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)，以及不同殘腎功能的腹透患者中腹透超濾量與預(yù)后的關(guān)系。2.雖然容量負(fù)荷與不良預(yù)后密切相關(guān)已成為共識(shí)，但目前沒有RCT研究證實(shí)腹透超濾量多是否一定意味著患者容量負(fù)荷的下降，以及改善容量負(fù)荷是否一定改善病死率和患病率，也不清楚容量控制的好壞是否可以作為衡量患者預(yù)后的替代終點(diǎn)或中間終點(diǎn)。3.腹透患者高血壓的主要原因是容量負(fù)荷過高，但在腹透人群中高血壓和容量對心腦血管疾病的影響還缺乏研究，何種透析模式對血壓控制效果更好也存在爭議。4.雖然降血壓改善預(yù)后已經(jīng)是臨床共識(shí)，但目前不清楚強(qiáng)力降壓與常規(guī)降壓對預(yù)后的影響是否不同，也不知道透析患者的降壓目標(biāo)值是多少，診室血壓、動(dòng)態(tài)血壓和家測血壓意義有何不同，以及何種降壓藥改善預(yù)后效果最佳。5.患者教育對容量和血壓的自我管理，以及對殘腎功能的影響值得深入研究。五、腹透相關(guān)感染1.需要研究新型抗生素用于腹透患者時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，包括靜脈給藥和腹腔給藥的差別；不同腹透方式對藥物代謝的影響；持續(xù)給藥與間斷給藥的差別等。另外，目前的治療決策主要由實(shí)驗(yàn)室觀察到的最小抑菌圈作為指標(biāo)，還應(yīng)注意觀察人體腹腔內(nèi)藥物高濃度、抗生素的聯(lián)合使用，以及腹腔內(nèi)抗生素的活性變化等對治療效果的影響。2.細(xì)菌耐藥性的研究也是未來研究中的重點(diǎn)目標(biāo)。隨著萬古霉素、四代頭孢以及碳青霉烯類藥物使用頻率的逐漸增加，以及廣譜耐藥菌的出現(xiàn)，對于上述藥物以及一些新型藥物和抗真菌藥物的耐藥性研究變得越來越必要。3.需要設(shè)計(jì)多中心、樣本量足夠大和隨訪時(shí)間足夠長的RCT研究以評(píng)估腹膜炎不同治療策略的優(yōu)劣。所觀察的預(yù)后指標(biāo)不僅應(yīng)該包括腹膜炎的治愈率，還應(yīng)該包括腹膜炎的持續(xù)時(shí)間、復(fù)發(fā)率、再次發(fā)生率，以及腹膜溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能的變化情況。4.目前關(guān)于真菌腹膜炎預(yù)防性治療策略的研究均為觀察性研究，而且結(jié)論不一致，有必要設(shè)計(jì)高質(zhì)量的RCT研究對這個(gè)問題進(jìn)行深入的探討。5.除了抗生素，其他因素可能也會(huì)對腹膜炎的治療甚至預(yù)防產(chǎn)生重要影響，但相關(guān)研究還較匱乏。例如金黃色葡萄球菌攜帶者的篩查和合理治療，新型腹透液的使用，腹透操作培訓(xùn)方法以及外口護(hù)理對腹膜炎的防治等。六、營養(yǎng)1.營養(yǎng)狀態(tài)與腹透患者預(yù)后密切相關(guān)，而評(píng)價(jià)營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)很多，包括血白蛋白、血肌酐、體質(zhì)量指數(shù)、主觀綜合評(píng)估(SGA)等等，有必要探索這些指標(biāo)的最佳組合方式和最佳檢測頻率。(1)腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)特性、并發(fā)癥、炎性反應(yīng)以及營養(yǎng)攝入不足等因素導(dǎo)致低白蛋白血癥及預(yù)后不良的具體機(jī)制還不很清楚，增加營養(yǎng)攝入在何種情況下能夠增加白蛋白水平，以及是否可隨之改善患病率和病死率也需要進(jìn)一步研究。(2)血肌酐受骨骼肌容積和蛋白攝人影響，而且與腹透患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，但還需進(jìn)一步研究了解其他蛋白一能量營養(yǎng)不良的指標(biāo)與血肌酐的相關(guān)性，不同年齡、性別、種族和體型的患者血肌酐維持在什么水平其營養(yǎng)狀態(tài)和預(yù)后最佳，以及是否可以通過飲食干預(yù)增加肌酐水平進(jìn)而改善營養(yǎng)不良患者的預(yù)后。(3)人體測量學(xué)指標(biāo)可用來對機(jī)體成分做半定量的評(píng)估，但還需要確定年齡、性別、種族特異性的人體測量學(xué)指標(biāo)的參考值，及其與長期預(yù)后和生活質(zhì)量的關(guān)系。(4)血清前白蛋白也被認(rèn)為是獨(dú)立的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，但腎臟降解能力下降會(huì)影響其檢測水平。目前與最佳預(yù)后相關(guān)的血清前白蛋白水平還不是很清楚，而且還需要進(jìn)一步了解營養(yǎng)攝入、炎性反應(yīng)狀態(tài)對前白蛋白的影響，低前白蛋白血癥導(dǎo)致不良預(yù)后的機(jī)制及干預(yù)措施與效果。(5)利用SGA評(píng)估腹透患者的營養(yǎng)狀態(tài)比較簡單方便，但目前還不清楚是否有必要加入其他指標(biāo)（如血白蛋白、前白蛋白等），另外還需要更多的研究驗(yàn)證SGA的敏感性、準(zhǔn)確性、變異度及與營養(yǎng)和預(yù)后的關(guān)系。(6)對飲食攝入進(jìn)行主觀評(píng)估的主要方法是囑患者記錄3d飲食記錄，但還需要探索更簡易準(zhǔn)確的飲食評(píng)估方法及營養(yǎng)要素估算方法。對于一些特殊人群（老年、肥胖、蛋白能量營養(yǎng)不良、急性疾病或圍手術(shù)期患者）的目標(biāo)蛋白和能量攝人量還需進(jìn)一步確定。值得指出的是，目前所使用的PNA估算公式和目標(biāo)蛋白和能量攝人量均來自于西方人群的研究，有必要根據(jù)不同種族與地區(qū)的特點(diǎn)進(jìn)行針對性的研究。2.對患者的營養(yǎng)不良進(jìn)行飲食或藥物干預(yù)的研究數(shù)量還比較少。目前的干預(yù)研究樣本量較小，隨訪時(shí)間比較短，沒有觀察遠(yuǎn)期預(yù)后。有必要進(jìn)一步研究蛋白攝人的量和類型及對蛋白和能量攝人的干預(yù)與營養(yǎng)狀態(tài)、生活質(zhì)量和長期預(yù)后的關(guān)系。其他干預(yù)措施，如經(jīng)腹腔補(bǔ)充氨基酸，促機(jī)體合成代謝激素如雄激素、重組生長激素、重組胰島素樣生長因子1等可以有效改善透析患者的營養(yǎng)狀態(tài)，但隨訪時(shí)間均較短，也缺乏對遠(yuǎn)期預(yù)后的評(píng)估，未來值得在這些方面進(jìn)行更深入的研究。七、腹膜保護(hù)一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)長期糖暴露與腹膜損傷相關(guān)，但缺乏RCT研究證實(shí)。其他因素如炎性反應(yīng)和殘腎功能對腹膜的影響，也需要在研究中加以考慮。不僅如此，長期糖暴露可以導(dǎo)致高血糖、高脂血癥、高胰島素血癥，從而引起全身的系統(tǒng)血管損害，對腹膜的間接影響也不容忽略。K/DOQI指南建議通過合理使用利尿劑、ACEI和（或）ARB、非糖透析液以及調(diào)整透析方案（例如選擇性的白天干腹）來減少糖暴露，從而達(dá)到對腹膜的長期保護(hù)作用。但這些推薦都是基于現(xiàn)有研究的推測，需要未來設(shè)計(jì)高質(zhì)量的RCT研究進(jìn)一步支持。另外，除了盡量避免各種損傷因素，對腹膜可以起到主動(dòng)保護(hù)作用的措施也值得研究。八、腎性貧血1.少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)腹透患者紅細(xì)胞生成素(EPO)需要量少于血透患者，但還有待RCT研究證實(shí)。另外，不同腹透劑量是否影響貧血的治療及預(yù)后也值得探討。2.目前缺乏高質(zhì)量的RCT研究探討腹透患者補(bǔ)鐵治療的最佳給藥途徑、治療目標(biāo)、有效性及安全性。另外，多數(shù)關(guān)于鐵劑的研究僅以血紅蛋白水平和EPO使用劑量的變化作為觀察指標(biāo)，觀察時(shí)間較短，而對于患者長期預(yù)后的影響缺乏研究。3.可用于糾正貧血的輔助藥物如左卡尼汀、維生素C、己酮可可堿等在腹透患者中應(yīng)用的有效性也缺乏研究。九、慢性腎臟病一礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)總體來說目前關(guān)于CKD-MBD治療的RCT研究樣本量比較少，觀察時(shí)間較短（多數(shù)研究少于6個(gè)月）。還有以下方面值得進(jìn)一步研究。1.建議開發(fā)CKD-MBD的危險(xiǎn)分層方法并評(píng)估這種方法預(yù)測臨床預(yù)后的準(zhǔn)確性。2.單次測量或者多次測量骨密度是否可以預(yù)測骨折值得探討。3.血磷和PTH異常對患者預(yù)后有不良影響已成共識(shí)，但治療的強(qiáng)度不同是否對預(yù)后有不同影響還不清楚。4.不同的磷結(jié)合劑以及糾正鈣磷代謝紊亂的其他手段對患者臨床預(yù)后，如骨折、血管鈣化、心腦血管疾病、死亡等，有無不同影響目前還缺乏研究。十、糖尿病的管理目前對于腹透糖尿病患者的治療和預(yù)后的研究還很欠缺。1.有關(guān)口服降糖藥在透析人群中使用的有效性與安全性的相關(guān)研究極少。另外，腹透患者使用胰島素時(shí)的給藥途徑也存在爭論。觀察性的研究發(fā)現(xiàn)腹腔給胰島素導(dǎo)致腹膜炎發(fā)生率增加，而且胰島素用量加大，且易導(dǎo)致血脂異常和肝包膜下脂肪變性，但也有研究發(fā)現(xiàn)腹腔給藥能夠更好的改善血糖控制。2.腹透患者血糖控制目標(biāo)及對遠(yuǎn)期預(yù)后的影響也缺乏研究。僅有加拿大指南建議在參考患者的年齡、并發(fā)癥等情況的基礎(chǔ)上，腹透患者糖化血紅蛋白不應(yīng)超過7%，空腹血糖應(yīng)控制于4-7mmol/L。一個(gè)觀察性研究發(fā)現(xiàn)血透患者的糖化血紅蛋白與預(yù)后沒有關(guān)系，但另一個(gè)包含了腹透和血透患者的RCT研究經(jīng)過1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，積極控制血糖可以顯著降低透析人群住院率和截肢率。十一、心腦血管疾病1.已有大量研究證明ACEI和（或）ARB類藥物和B受體阻滯劑可以改善非透析人群的心血管疾病的患病率和病死率，但由于很多相關(guān)的RCT研究都把透析患者排除在外，所以在腹透患者中的證據(jù)很匱乏，已有的關(guān)于ACEI和（或）ARB類藥物在腹透患者中的研究結(jié)論也不一致。2.流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)透析患者的血脂與心腦血管疾病的預(yù)后呈反流行病學(xué)現(xiàn)象，可能與透析患者的炎性反應(yīng)營養(yǎng)不良相關(guān)。降脂治療是否降低透析患者的心腦血管疾病患病率和病死率尚不明確。加拿大指南建議利用目前的數(shù)據(jù)重新進(jìn)行透析患者降脂治療的綜述和薈萃分析。3.關(guān)于透析患者發(fā)生急性冠脈綜合征的治療：觀察性研究發(fā)現(xiàn)透析的冠心病患者行冠脈搭橋和血管介入治療預(yù)后優(yōu)于保守治療。Meta分析沒有發(fā)現(xiàn)血液透析患者使用低分子肝素導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但缺乏腹透患者使用低分子肝素的RCT研究。加拿大指南建議開展RCT研究進(jìn)一步探討腹膜透析患者急性冠脈綜合征時(shí)的抗凝及血管重建技術(shù)的應(yīng)用。十二、生活質(zhì)量評(píng)估1.目前有很多種生活質(zhì)量評(píng)估方法，與病死率、患病率的相關(guān)性都很好，而且生活質(zhì)量是可以通過干預(yù)得到改善的，但目前還不清楚改善生活質(zhì)量是否可以改善患者的長期預(yù)后。2.由于語言、地理、文化等差異，一種評(píng)估方法并不適用于所有地區(qū)。K/DOQI指南建議各地區(qū)應(yīng)開發(fā)適合于自己的生活質(zhì)量評(píng)估方法及患者對治療及護(hù)理質(zhì)量的滿意度的評(píng)估方法。3.有必要了解不同腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)對腹透患者的生活質(zhì)量有何不同影響。十三、患者依從性與培訓(xùn)有必要進(jìn)一步探索患者依從性的評(píng)估方法、影響因素、改善依從性的措施等等，特別是對透析處方及飲食處方的依從性，還應(yīng)評(píng)估強(qiáng)化隨訪、治療抑郁和家訪的必要性等等。目前僅有一些觀察性的研究比較了不同培訓(xùn)方法的差異，尚缺乏高質(zhì)量的RCT研究。例如可以利用一些人類學(xué)習(xí)理論的最新成果，評(píng)價(jià)其在腹透患者培訓(xùn)中的適用性。十四、持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)(continuousqualityimprovement，CQI)雖然CQI在各腹透中心已廣泛采用，但關(guān)于CQI改善腹透相關(guān)感染發(fā)生率、技術(shù)生存率及患者生存率等的相關(guān)研究并不多。而且CQI需要投入大量時(shí)間與金錢，有必要對其做成本