如何選擇腫瘤臨床試驗的結果和終點(綜述)

如何選擇腫瘤臨床試驗的結果和終點（綜述）臨床試驗的結果和終點應當結合治療方法和癌癥類型，因為這些因素能夠影響臨床醫(yī)生和患者的期望值。來自加拿大的多倫多大學PrincessMargaret癌癥中心的Wilson等聯(lián)合了美國、澳大利亞和英國的研究者，在綜述中探討腫瘤臨床試驗結果與終點的問題，文章于2015年1月發(fā)表于TheLancetOncology。作者在綜述中就臨床試驗設計的終點問題展開論述：如何明確終點的重要性、如何使終點為患者所了解、患者報告結局的結果怎樣提高使用、如何預測終點發(fā)順應試驗設計變化和治療性干預、以及如何將這些改進整合到臨床試驗和臨床實踐中。臨床試驗終點必須反映患者的獲益，表明腫瘤大小的變化具有臨床相關性，無論是絕對值大?。ň徑夂瓦M展）或與對照的相對值（進展）。臨床試驗設計的改進應同時改進現(xiàn)有終點指標。臨床試驗各方需共同決定研究的最佳手段，確定責任并優(yōu)化現(xiàn)有資源的使用。背景癌癥治療優(yōu)先關心的問題是患者生存時間更長或生活質量更好，能夠兼顧二者是最理想的。討論腫瘤試驗的結果和終點，就必須考慮癌癥類型和治療方法，因為這些參數(shù)可影響臨床醫(yī)生和病人的期望。本綜述討論了總生存期作為臨床試驗終點的長處及挑戰(zhàn)，包括交叉的作用、疾病進展后的治療、支持療法的采用。這帶來了一些重要問題：誰來決定什么是合適的終點、應該如何向患者解釋臨床試驗所選擇的終點、患者報告結局在腫瘤臨床試驗中是否未受重視也未得到充分利用、應該更好的應用終點指標來反映患者的臨床獲益、這些終點指標應該如何納入臨床試驗的設計和臨床實踐中？確?；颊甙踩耐瑫r，優(yōu)化臨床試驗設計和開發(fā)需要可重復的、有效的、合適的終點指標。能夠最好地利用現(xiàn)有資源以及有臨床獲益的明確終點，在設計臨床試驗時同等重要。如采用中間或替代終點，需評估以確保有效的替代性。替代終點的有效性可能隨時間而改變，新治療方法臨床試驗中使用替代終點需要不可測的假設。一篇跨越20年的美國食品和藥物管理局（FDA）藥品審批的綜述顯示，在藥品審批中越來越多使用時間事件（timetoevent）終點，如進展時間或無進展生存期（PFS），2006-11年有43％的批準藥物采用時間-事件終點，而在6年前這個數(shù)據(jù)為33％（即2000-2005年），之前十年（1990-1999年）更低，僅為13％。鑒于不斷變化的環(huán)境以及新治療方法的出現(xiàn)，一種方法可能要定期再評估，以確定替代終點是否仍有臨床意義。本綜述根據(jù)癌癥類型討論評估試驗結果的重要注意事項和局限性，為前進方向提供導航。誰來決定什么最重要臨床醫(yī)生、患者、監(jiān)管機構和企業(yè)是決定哪些終點具有臨床相關性的試驗各方。監(jiān)管機構擁有負責藥品批準的最終決定權。這種決定是安全性和療效數(shù)據(jù)的全面審查與使患者得到更好治療選擇的宗旨之間所取得的平衡。雖然首先目標是證明生存期獲益，但FDA和歐洲藥品管理局等監(jiān)管機構也承認替代終點，在特定疾病中能夠客觀地衡量患者獲益的終點。作者在第一篇綜述中介紹了緩解率，它在FDA的突破性藥物審批過程中尤為重要，可使新藥盡早用于患者。但這種策略有研究者質疑也有研究者擁護，是否恰當仍有待商榷。試驗設計和適當?shù)慕K點選擇強調的是監(jiān)管部門批準新藥時要求提供的論證證據(jù)。盡管越來越多的意見分歧導致了藥物的超適應癥使用（off-lable），但對于多數(shù)國家，藥物獲得監(jiān)管部門的批準被視為藥品合理使用的通道。應該如何對患者解釋臨床試驗所選擇的終點指標臨床試驗終點選擇的爭論點是患者的生存與死亡的問題。臨床試驗的開展原因對于研究者來說顯而易見，但對于普通大眾可能卻不是那么清楚，對患者乃至其治療醫(yī)生可能也不具吸引力?？偵嫫趯︻A后較好的疾病可能并非現(xiàn)實的測定終點。因此試驗可能會選擇能夠替換真實終點的替代性終點。試驗的參加者不一定需要了解中間終點的意義?；颊咝枰軌蚍从乘麄兊捏w驗、能夠獲得最相關治療的終點。替代終點的驗證可以在線進行，如美國臨床腫瘤學會（ASCO）的CancerLinq為這類活動提供了平臺。在上千名患者參與的大型試驗中，新藥與標準治療可能只有1-3個月的小幅生存期差異。雖然結果差異顯著，但藥物的作用可能并沒有臨床意義。目前沒有任何指南規(guī)定治療性新藥獲得批準所需達到的臨床獲益的門檻。其他終點，如藥物不良反應或嚴重不良事件，對患者也有重要意義，生活質量終點能夠真實反映患者的日常身體機能。最重要的是，藥物毒性對患者的臨床獲益無害，但如果臨床試驗中發(fā)現(xiàn)和報告的藥物毒性，其毒性評估仍是一項挑戰(zhàn)。例如，PFS是一個重要的終點指標，直到周圍神經(jīng)病變成治療結果，造成患者不可能再工作或含飴弄孫的后果。一項調查顯示，女性卵巢癌患者愿意犧牲5個月的PFS，來換取治療相關毒性的減輕，即從重度神經(jīng)病轉為輕度神經(jīng)病變。與此類似，患者對副作用的接受程度受對治療結果的期望以及個人治療史的影響。當患者被告知所接受的治療不可能使疾病治愈時，不可接受的副作用發(fā)生率增加一倍。許多轉移性癌癥患者能生存多年，因此，護理的生活質量與在臨床研究中的生活質量對于患者同樣重要。圍繞臨床終點的討論應以允許患者了解終點的細微差別的方式繼續(xù)進行，并繼續(xù)加強知情同意過程。患者報告結局在腫瘤臨床試驗中是否未受重視也未得到充分利用？假如患者報告結局不僅僅針對癥狀問題，那么這些結果在臨床決策時也相當重要。驗證過的生活質量評估方法不僅能夠解答問題，而且也能夠保證最佳的病人護理可能性。這些結果已經(jīng)越來越多被視為患者獲益的直接評估手段和獨立的終點指標。患者報告結局結果的重要性在于它對解釋生存獲益和臨床獲益地位至高。這種方法在以癥狀緩解為目標的不可治愈癌癥的藥物臨床試驗中尤為準確。對晚期或復發(fā)癌癥患者來說，癥狀改善、癥狀進展的延遲以及和健康相關的生活質提高作為終點，可能比傳統(tǒng)的實體瘤療效評價標準（RECIST）或PFS更有意義。Brundage等的研究結果顯示了臨床試驗中報告患者結局的不足。在對2002年至2008年近800項隨機試驗的分析中，健康相關的生活質量評估了一系列的身體狀況，56%的發(fā)表文章解釋了所采用的結果檢驗方法的基本原理。50％的研究報告了健康有關的生活質量假設；28％指出了缺失數(shù)據(jù)的處理演繹法；36％未在其他臨床結果中提及健康相關生活質量的結果?；颊邎蟾娼Y局的分析數(shù)據(jù)往往在出版物中并不公布。專家對臨床試驗報告統(tǒng)一標準（ConsolidatedStandardsofReportingTrials,CONSORT）的延伸曾建議：1.在摘要中指定患者報告結局為主要結果或次要結果；2.

描述對患者報告結局的假設；3.

提供評估患者報告結局方法學的有效性和可靠性的證據(jù)；4.

規(guī)定處理缺失數(shù)據(jù)的統(tǒng)計方法；5.討論研究中的患者報告結局的特定局限性以及結果對于其他人群和臨床實踐的可適性。遵循這些建議將有助于改善關注患者報告結局的概念框架和假設的試驗設計，更好選擇合適的患者報告結局指標；提高報告和解釋患者報告結局的標準。雖然這種方法很有價值，但其操作的可行性，結果的解釋和適用性在臨床實踐中仍然具有挑戰(zhàn)性。在治療后和后續(xù)治療期間應收集評估健康相關生活質量方法的信息。治療重要組成部分可能是疾病進展的延遲和需治療的繼發(fā)疾病相關癥狀的延遲。例如，后續(xù)治療延遲有可能降低化療相關的神經(jīng)病變或蒽環(huán)類相關心肌病變。相反，遲發(fā)性藥物毒性可能抵消治療帶來的生活質量初步改善。在腸癌幸存者治療后2-11年隨訪發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)病變及相關癥狀仍然存在，并對患者的健康相關生活質量產(chǎn)生負面影響。從患者或臨床醫(yī)生的不同角度來看，神經(jīng)病變的嚴重程度也大不相同。20位腸癌幸存者中2位（10％）是經(jīng)臨床醫(yī)生診斷為嚴重的外周神經(jīng)病變。診斷結果與患者訪視和自發(fā)報告問卷調查結果大相徑庭，60％的患者描述了因神經(jīng)病變癥狀所致的大量生理限制。如何更好地應用臨床終點以反映患者的臨床獲益？研究可靠的臨床終點以早期識別患者的臨床獲益，是臨床試驗一個重要目標。使用替代終點的問題在于目前測量手段（如RECIST）需要時間來準確評價和評估。學術界提倡采用PET成像來預測緩解率，對于特定的腫瘤類型，它比CT更準確也更具有決定性。PET能夠區(qū)分活腫瘤組織與治療誘發(fā)的纖維化或疤痕組織，具有臨床實用性，例如鑒別非霍奇金淋巴瘤及睪丸精原細胞瘤。傳統(tǒng)的評價標準（如RECIST）可能對評價分子靶向藥物在腫瘤體積縮小前的早期活性并不適用。與此相反，氟（18F）脫氧葡萄糖（FDG）-PET成像可能在治療很早期就可預測臨床結果，尤其是伊馬替尼等分子靶向藥物治療結果。然而并非所有疾病上均能在FDG-PET顯示活性，腫瘤攝取葡萄糖的早期變化也不是預測所有靶向性治療的腫瘤反應所必須的，例如已經(jīng)被證明的mTOR抑制。活檢取樣對于確立腫瘤療效和耐藥的分子標記物可能具有價值，但并非總可行。某些情況下可能無法觸及病灶，即使能夠成功采集活檢樣品，也會因壞死組織、組織纖維化或正常組織存在而發(fā)生腫瘤療效評價的技術性失效。4.6個月，根據(jù)這個結果，奧沙利鉑于2002年獲得了批準。試驗證明奧沙利鉑一線治療復發(fā)結直腸癌有臨床獲益，故它在2004年通過了FDA的注冊審批。時至今日，奧沙利鉑仍然是結直腸癌護理標準方法的組成之一。另一個例子是OCEANS試驗檢驗貝伐單抗治療鉑類敏感的復發(fā)性卵巢癌療效的結果。PFS獲益但總生存期無差異?？偵嫫跓o差異的原因被認為是進展后的治療以及貝伐單抗的后續(xù)使用（在安慰劑組中為40％），提示在疾病進展時保留使用貝伐單抗（加化療）而使得兩組的生存期相近。盡管PFS結果為陽性，但貝伐單抗加入一線化療治療12個月的療法增加了副作用，還加劇了治療費用的增長，即沒有臨床獲益，也不是必須性治療。PFS作為主要終點用于臨床試驗設計和分析的考慮可能會危害患者。將貝伐單抗引入一線治療可能使將來試驗設計變得更復雜，因為研究人員有可能傾向于在這種治療中結合更多的藥物，這比將一種新藥加入化療更加具有挑戰(zhàn)性（和毒性）。總生存期和PFS的統(tǒng)計效力可能有助于減少這些問題，應在試驗設計中包含進來。強調臨床結果的總生存優(yōu)勢是腫瘤臨床試驗特別之處。大多數(shù)慢性疾病（如糖尿病、類風濕關節(jié)炎和阿爾茨海默氏病），藥品審批的側重點是其他方面的獲益，某些情況下證明死亡率并未升高便可。這些疾病的臨床試驗極少要求將總生存期獲益作為必要的試驗終點，原因可能是這些疾病不危及生命，從確診到死亡經(jīng)歷的時間階段很長。FDA在2013年批準的糖尿病新藥系基于藥物對血糖控制的改善作用（卡格列凈和阿格列汀）。試驗顯示醋酸艾司利卡西平降低了癲癇患者的發(fā)作頻率，因而獲得了批準。然而抗腫瘤藥物僅憑癥狀改善就能通過審評的情況較少，米托蒽醌治療轉移性前列腺癌是個例外。它的試驗設計采用疼痛評分和止痛劑的使用作為療效的客觀評價指標?；颊邎蟾娼Y局被納入設計正面例子是魯索替尼治療骨髓纖維化。研究者在與監(jiān)管機構溝通后采用脾臟大小的變化作為主要終點，以患者自述結果、改良的骨髓纖維化癥狀評估表支持（MFSD）。為了表現(xiàn)出臨床的相關性，改良的MFSD重點放在那些對患者具有臨床意義的癥狀，如盜汗、瘙癢、易飽感、腹部不適等。總生存期在藥品注冊為目的的試驗中不是必須指標，因此，患者能夠交叉。這種設計不僅使注冊監(jiān)管機構加快了審批，使藥物能夠盡早用于患者，也有助于加快臨床試驗中的入組。試驗結果轉化到日常臨床實踐并存其他疾病或少數(shù)族裔及社會經(jīng)濟地位弱勢群體中的老年患者往往在臨床試驗中沒有足夠的人群代表性。藥品批準后的觀察性研究是決定其在普通人群是否真正產(chǎn)生臨床獲益所必須的。藥物的副作用常常被低估，但卻至關重要。當從臨床試驗的小規(guī)模人群過渡到社區(qū)性廣泛使用時，藥物的毒性作用可以超過生存期小幅改善的優(yōu)勢。有效性驗證試驗的理想入選標準應該足夠嚴格，使試驗的受試者組成均一，但也應足夠寬松，以確保結果的普遍可靠性。研究者將西南腫瘤III期試驗中的患者與藥物監(jiān)測、流行病學與最終結果癌癥注冊數(shù)據(jù)庫中的患者進行比較后發(fā)現(xiàn)，在確診后第一年，試驗參加者的生存率數(shù)據(jù)占優(yōu)，但超過這一時間點后，兩組患者的結果相似。大規(guī)模的合作基因測序項目的開展，如癌癥基因譜，國際癌癥基因聯(lián)盟的出現(xiàn)，意味著腫瘤學正迅速地從腫瘤亞型的組織學分類體系轉向分子學分類體系。這使得癌癥正在轉變成一系列的罕見病。腫瘤學的研究者越來越多依賴于觀察性群體性研究和匯總性數(shù)據(jù)庫來評估護理模式，副作用和治療的療效?？傊[瘤試驗設計的目標是改善患者的生存期和生活質量。作者闡述了腫瘤的異質性需要腫瘤臨床試驗設計乃至終點指標的個性化，試驗設計的這種轉變將有利于臨床價值（如患者獲益）的決策，包括新藥，成本效益等。這些因素對于監(jiān)管機構的新藥審批產(chǎn)生影響。終點指標須與疾病相適應，以不變應萬變的方式不再適用。患者報告結局的結果，如癥狀控制的改善或生活質量等，不應被視為替代終點，而是可使用終點中的一個重要選項。腫瘤學在改善預后和患者治療方法的選擇方面在過去二十