微量泵靜脈滴注萬古霉素治療兒童重癥蜂窩織炎的療效及藥物經(jīng)濟學(xué)價值

微量泵靜脈滴注萬古霉素治療兒童重癥蜂窩織炎的療效及藥物經(jīng)濟學(xué)價值摘要：此次研究的目的，就是對于患兒使用萬古霉素后在血藥濃度檢測方面的分析，以期為臨床上的藥物合理應(yīng)用提供有效的參照。此次研究的方式，就是使用高效液相色譜方法去對患兒使用萬古霉素后實施血藥濃度的相關(guān)情況檢測，并且使用回顧性剖析方式去對實例檢測結(jié)果和其有關(guān)信息予以討論。此次研究的結(jié)果，在130例兒童感染患者的監(jiān)測結(jié)果表明，平均谷濃度為(9.12士2.40)mg／L，而谷濃度在10mg／L的占16.15％；使用萬古霉素實施治療之前和之后的肝腎功能對比差異具有著統(tǒng)計學(xué)意義()；檢出的致病菌81.16％為革蘭陽性()球菌，僅一例?？偨Y(jié)后得出的結(jié)論，本醫(yī)院的住院患兒在使用萬古霉素方面具有著不合理之處，而臨床上的正確方式就是要依照血藥濃度、細(xì)菌培養(yǎng)以及藥敏結(jié)果去進行針對性的藥物調(diào)整應(yīng)用，并且要對腎功能情況實施嚴(yán)密的檢測。關(guān)鍵詞：萬古霉素；兒童住院患者：血藥濃度監(jiān)測；應(yīng)用分析

萬古霉素是糖肽類的藥物，主要是針對于耐甲氧西林葡萄球菌()和敏感腸球菌等原因而造成的各類嚴(yán)重感染予以治療，屬于一種非常關(guān)鍵的臨床抗生素藥物，在兒科多是對于菌感染進行治療的主要藥物。在《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(2011版)》一書及《萬古霉素藥物說明書》中都提倡患兒在應(yīng)用萬古霉素時要實施藥檢，從而能夠有效的實施藥物劑量的調(diào)整，實現(xiàn)個體化的用藥方式。此次探究經(jīng)由臨床藥師對于本醫(yī)院接診的病例予以相關(guān)調(diào)查，主要針對兒科的病人使用萬古霉素狀況實施問題收集，并根據(jù)收集到的問題去實施針對性干預(yù)治療，讓兒科的病人在應(yīng)用萬古霉素時能夠獲得的個體化治療。最后，還經(jīng)過對于此種個體化治療實施前后的相關(guān)情況比較，進一步去分析臨床藥師所采用的干預(yù)措施所具有的現(xiàn)實意義。萬古霉素是三環(huán)糖肽類的一種抗生素，對于球菌有著極強的殺滅作用，在1958年的時候，此種藥物最先在美國FDA批準(zhǔn)上市。目前球菌對萬古霉素仍敏感，萬古霉素對嚴(yán)重的MRSA感染有效率超過70%，同時萬古霉素具有不易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，與其它抗菌藥較少有交叉耐藥性等優(yōu)點，因此臨床應(yīng)用日益廣泛。目前肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和流感嗜血桿菌是兒童重癥感染的重要致病菌，因抗菌藥物的更新?lián)Q代、廣泛應(yīng)用及人為濫用，導(dǎo)致耐藥菌株大量出現(xiàn)，使兒科醫(yī)生面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。對于青霉素缺乏敏感性的肺炎鏈球菌()主要包含了青霉素中介肺炎鏈球菌()與，在發(fā)生率方面會隨著國家和地區(qū)的不同而呈現(xiàn)出非常明顯的不同。2005-2006年我國9家教學(xué)醫(yī)院分離的417株肺炎鏈球茵耐藥性分析顯示，的發(fā)生率為47.5％(24.5％，23％)；其中，兒童病人的形成幾率高達(dá)69.4，這要明顯比成人的35.5高出很多。2009年中國監(jiān)測網(wǎng)分離到菌12668株(29.0％)，其中肺炎鏈球菌成人分離株159株，兒童分離株710株，均為非腦膜炎菌株；在成人株內(nèi)的青霉素敏感肺炎鏈球菌()、與則均達(dá)到了95.0、3.8與1.3，而在兒童株內(nèi)則是68.9、17.5與13.7。全部的肺炎鏈球菌都會有比較高的紅霉素以及拉霉素耐藥性，并且都產(chǎn)生了一小部分的喹諾酮類耐藥株，但是并沒有找到萬古霉素的耐藥株。因此說，在兒科的臨床藥物應(yīng)用中也日益重視了萬古霉素的重要性，常常針對肺炎鏈球菌感染耐藥患兒予以治療。根據(jù)我國《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，萬古霉素的合理使用應(yīng)該是具有下列情況下有經(jīng)驗選用萬古霉素的指證：血液動力學(xué)不穩(wěn)定或有嚴(yán)重膿毒癥證據(jù)者；胸X線片證實為肺炎者；血培養(yǎng)已初步證實為革蘭陽性菌，盡管尚未最后確認(rèn)和進行藥敏試驗者；臨床懷疑為嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)性感染者；身體任何部位皮膚軟組織感染者；有MRSA、VRE或PRSP定植者；嚴(yán)重黏膜炎癥者。萬古霉素主要經(jīng)腎臟排泄，少量經(jīng)膽汁排泄。健康成人的平均半衰期是6h，然而對于腎功能存在嚴(yán)重問題的病人來講，其半衰期能夠達(dá)到7.5d左右，這很明顯是比正常人高很多的。而對于兒童來講，萬古霉素在半衰期方面則是5h到11h之間，但是早產(chǎn)兒的時間范圍則是4.3h到21.6h之間。因此即使給藥劑量相同，不同患者的血藥濃度也會有很大的差別，這也是進行治療藥物監(jiān)測(therapeu—ticdrugmonitoring，TDM)的意義所在。萬古霉素的藥理作用與血藥濃度之間有一定的相關(guān)性，血藥濃度的治療范圍是血藥濃度監(jiān)測的重要指標(biāo)。為了讓危重癥病人獲得更加有效的治療濃度，需保障萬古霉素在血藥峰濃度方面維持于25-35之間或者是在谷濃度方面維持于8-12之間。萬古霉素是具有一定抗生素后效應(yīng)(PAE)的時間依賴性抗菌藥。萬古霉素對葡萄球菌屬細(xì)菌PAE為l～2h。在《成人金黃色葡萄球菌感染萬古霉素治療與監(jiān)測實踐指南》(下文簡稱IDSA《指南》)中，就清晰的提出了對于嚴(yán)重金黃色葡萄球菌感染予以治療的最終效果和萬古霉素所形成的血藥谷濃度有著非常密切的關(guān)系。美國已有少數(shù)研究中心報道，根據(jù)Etest或者肉湯稀釋法藥敏試驗結(jié)果證實“萬古霉素存在在敏感折點范圍內(nèi)的MIC漂移”現(xiàn)象。在西班牙的某醫(yī)院中，對于約3000株的使用肉湯稀釋方法實施萬古霉素值檢測之后，最后得出“萬古霉素值漂移”情況是不存在的。由英國與愛爾蘭的數(shù)家研究機構(gòu)共同實施了2001年至2007年的菌株值監(jiān)測，最終的結(jié)論說明了萬古霉素對的值不僅未產(chǎn)生漂移影響，反倒是呈現(xiàn)出了一年比一年降低的發(fā)展形勢。所以說，若使用歷史性的數(shù)據(jù)去對非常小的漂移情況實施監(jiān)測是容易出現(xiàn)錯誤的。此外，在剖析了1998到2003年之間的耐藥監(jiān)測項目35458株的相關(guān)情況得出，使用標(biāo)準(zhǔn)方式監(jiān)測并未發(fā)現(xiàn)萬古霉素的值產(chǎn)生了改變。然而，在這一類的探究及報告中也并未形成一致的意見，各個方面均有相應(yīng)的研究，而得出的結(jié)論也均存在著大小不同的差異性，不同的地域、不同的研究機構(gòu)報道數(shù)據(jù)均不同。由于缺乏菌株分子生物學(xué)分型的數(shù)據(jù)，也沒有極具說服力的萬古霉素值改變探究結(jié)論，也就難以區(qū)分出造成萬古霉素敏感性降低的主要原因。因此說，在臨床應(yīng)用中還是經(jīng)由說明書與醫(yī)師自身的經(jīng)驗去進行用藥的，這就難以保障使用者的血藥濃度是不是處于比較理想的范圍，需要利用血藥濃度檢測去施行更為有效的調(diào)整。同時，萬古霉素還存在著一些不良反應(yīng)，比如說腎毒性、耳毒性等，尤其是在老年、兒童和腎功能不全等病人中則更容易產(chǎn)生。雜質(zhì)多可能是其不良反應(yīng)比較多的原因，20世紀(jì)60年代，禮來公司的萬古霉素產(chǎn)品純度提高到75％，1985年純度提高到92％～-95％。同時，嚴(yán)重不良事件的報告也減少了。Rybak報道，血清谷濃度超過lOmg／L是腎毒性發(fā)生率上升的危險因素之一。萬古霉素使用療程超過21d，也是腎毒性發(fā)生的危險因素之一。但近期研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)用藥劑量(15-20mg)導(dǎo)致腎功能損害少見，臨床每日用量超過49會導(dǎo)致腎功能損害增加。多種藥物聯(lián)用在臨床治療中是非常普遍的。國外研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素的腎毒性與合用氨基糖苷類抗感染藥、速尿、環(huán)孢素A、兩性霉素B等藥物密切相關(guān)。與氨基糖苷類抗感染藥合用，對覆蓋敏感菌群有協(xié)同作用，但同時也加重了腎臟負(fù)擔(dān)。所以，臨床在合并使用上述藥物時，應(yīng)更加謹(jǐn)慎。國外多項研究已證明，由于萬古霉素的純度提高，腎毒性的發(fā)生率是比較低的，發(fā)生率約為l％～5％，與其他常用抗菌藥物沒有差別，臨床在積極治療患者基礎(chǔ)疾病與并發(fā)癥的同時，注意血藥濃度監(jiān)測，實行個體化給藥方案，及時糾正加重腎損害的有關(guān)因素如合并用藥、療程等，使萬古霉素的應(yīng)用更加安全。故而，在進行治療時需要實施血藥濃度檢測，然后依照病人的生理和病理現(xiàn)狀，并參照血藥濃度去實施進一步診斷和藥物應(yīng)用的調(diào)整，以促使血藥濃度達(dá)到最為理想的狀態(tài)。1資料與方法1.1病例收集收集2011年1月一2013年7月130例在該院應(yīng)用萬古霉素并進行血藥濃度監(jiān)測的兒童住院患者，其中最大年齡者13歲，最小者為新生兒，平均(26.11士7.18)月。130例患兒的原患疾病主要分布于重癥肺炎、膿毒血癥、敗血癥并支氣管肺炎、金黃色葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合癥并敗血癥、心肌炎并支氣管肺炎、鵝口瘡并支氣管炎、肺膿腫、蜂窩組織炎、免疫缺陷病、急性淋巴性白血病。1.2方法根據(jù)自制表格調(diào)查患者基本信息(包括住院號、年齡、性別、過敏史等)，萬古霉素應(yīng)用相關(guān)情況(包括應(yīng)用之前所用的抗菌藥物，及治療前后病原學(xué)指標(biāo)等)進行統(tǒng)計分析。1.2.1統(tǒng)計學(xué)方法使用了軟件進行相關(guān)統(tǒng)計，在數(shù)據(jù)上采用了平均數(shù)以及標(biāo)準(zhǔn)差等方式給予展示，并且使用了t檢驗。1.2.2血藥濃度檢測方法對血標(biāo)本（3-4）的抽取時間為：應(yīng)用藥物的第4或第5劑給藥前半小時，選擇空腹肘靜脈血，然后在本醫(yī)院的臨床藥學(xué)實驗室對于相應(yīng)血標(biāo)本使用高效液相色譜儀予以檢測。對于患兒血標(biāo)本則是根據(jù)萬古霉素谷濃度5～10的一半去進行測定。1.2.3給藥方法萬古霉素給藥劑量兒童、嬰兒每日40mg／kg，具體給藥間隔時間臨床按患兒的感染情況調(diào)整(包括Q6h、Q8h、Q12h)。對于新生兒則選擇10-15mg／kg一次，對于7d新生兒選擇12h間隔給藥，對于7d到30d的新生兒則間隔8h給藥。新生兒每次均用微泵靜脈給藥，兒童和嬰兒靜脈滴注，均持續(xù)lh以上。然后，在實施1-3d臨床治療效果評測方面則是依照衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，可分成顯效、進步和無效三種，其中的顯效與進步稱之為臨床有效。顯效是指癥狀、體征和實驗室檢測三方面均恢復(fù)正常或僅有一種沒有恢復(fù)正常；進步指病情有所好轉(zhuǎn)，但不明顯；無效指用藥72h后，病情無好轉(zhuǎn)并加重。2結(jié)果2.1結(jié)果130例患兒，其中3例未送檢，其余送檢標(biāo)本次數(shù)總數(shù)是700次，包括痰液370次，血173次，肺泡灌洗液82次，腦脊液16次，分泌物10次，便18次，胸水5次，引流物3次，膿液2次，尿17次，導(dǎo)管2次，骨髓2次，胃內(nèi)容物、膽汁各1次。同時，共檢測到138株致病菌，在通過治療之后則病原結(jié)論為轉(zhuǎn)陰，菌分為大腸埃希菌（13株）、肺炎克雷伯菌（6株）、銅綠假單胞菌（3株）以及鮑曼不動桿菌（1株）；真菌包括絲狀真菌l株、酵母樣真菌5株，都柏林假絲酵母菌1株。檢測到的菌在下表1中詳細(xì)展示，在藥敏方面均對于萬古霉素是敏感的。表1革蘭陽性菌分布2.2度監(jiān)測結(jié)果及不同療效的血藥濃度分布對于130例萬古霉素藥檢后得出，平均的谷濃度是(9.12士2.40)，其中的lO所占比例為16.15，其平均的谷濃度達(dá)到了(23.7士21.04)。其血藥濃度與療效關(guān)系見表2。表2血液濃度與臨床療效關(guān)系2.3古霉素前抗菌藥物分析應(yīng)用萬古霉素之前應(yīng)用的抗菌藥物種類排名依次是頭孢菌素類、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、喹諾酮類、糖肽類。而在應(yīng)用最廣的頭孢菌素類中主要是第三代頭孢菌素。另外，應(yīng)用萬古霉素抗感染之前，43例未用其它抗菌藥物，32例只用了一種抗菌藥物，平均每例患兒應(yīng)應(yīng)用1．9種抗菌藥物，平均用藥時間為(6．29士0．94)d。2.4古霉素治療前、后腎功能變化通過查詢電子病歷系統(tǒng)收集130例患兒用萬古霉素治療前、后血肌酐、尿素氮，進行統(tǒng)計學(xué)配對f檢驗，治療前后的血肌酐濃度分別為(27．31+12．25)和(24．62+9．8)μmol／L，尿素氮分別為(4．24a：5．73)和f3．93+5．69)μmol／L，可知治療前、后血肌酐與尿素氮濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)在應(yīng)用萬古霉素治療的前后所檢測出的相關(guān)數(shù)據(jù)在下表3中具體展示，并且在對比差異上均有統(tǒng)計學(xué)意義()。表3各谷濃度范圍治療前、后血肌酐、尿素氮3討論萬古霉素用于MRSA感染，療效已經(jīng)受到肯定。相關(guān)文獻表明臨床上兒童患者的用藥劑量按體重進行換算，但有研究證明僅依靠體重決定劑量大小不能使患兒血藥濃度保持在正常范圍以內(nèi)，兒童應(yīng)用萬古霉素也無明確相關(guān)指南。Geraci發(fā)現(xiàn)患者血藥濃度達(dá)到80～100Iμg／mL，出現(xiàn)腎功能不全。因此監(jiān)測萬古霉素血藥濃度，對患兒臨床給藥劑量的指導(dǎo)以及避免出現(xiàn)肝腎功能損害是非常必要。130例患兒中有43例入院前未用其它抗菌藥物，入院即啟用萬古霉素，這與不推薦萬古霉素作為一般革蘭陽性菌感染患兒經(jīng)驗治療相悖。而該院應(yīng)用萬古霉素的部分患兒以重癥肺炎等感染為主，且合并粒細(xì)胞缺乏等基礎(chǔ)疾患，符合經(jīng)驗性抗MRSA治療的指征。在患兒反復(fù)高熱、血象高未得到有效控制時臨床經(jīng)驗性用藥選擇萬古霉素。經(jīng)由細(xì)菌培養(yǎng)之后，共檢測到112株球菌，所占比例達(dá)到了81.16。萬古霉素對各種革蘭陽性球菌均具有強大的抗菌作用，根據(jù)病原學(xué)結(jié)果可知，130例患兒應(yīng)用萬古霉素各谷濃度的臨床療效均遠(yuǎn)大于50％是與其密切相關(guān)的。但是萬古霉素主要針對MRSA重癥感染，而本院檢出病MRSA僅有一例，存在部分患兒過度使用現(xiàn)象。所以說，當(dāng)醫(yī)師采用了經(jīng)驗性方式去使用萬古霉素的時候，應(yīng)該對于應(yīng)用指征予以嚴(yán)格的把控，并及時的依照菌培和藥敏情況去實施藥物調(diào)整。此外有l(wèi)例患兒應(yīng)用環(huán)丙沙星，環(huán)丙沙星屬于喹諾酮類藥物，由于該類藥物在幼年動物中對軟骨有損害作用，所以該類藥物在兒童患者應(yīng)慎用，醫(yī)師應(yīng)權(quán)衡利弊使用該類藥物。該院應(yīng)用萬古霉素抗感染治療的患兒，血藥谷濃度10mg／L的平均谷濃度為(23.7士21.04)mg／L，濃度過高會對腎臟造成很大的損害。各血藥濃度范圍內(nèi)特別是>10mg／L，血藥濃度波動較大。這可能與患兒的個體差異、年齡、性別及血肌酐等因素密切相關(guān)。所以說，在檢測過程中若濃度偏差過大時均提示醫(yī)師應(yīng)該及時的實施藥量的調(diào)整，預(yù)防產(chǎn)生不良的影響。從表2中可知，75.38％的患兒應(yīng)用萬古霉素后顯效，各組濃度內(nèi)顯效比例分別是71.64％、76.19％和85.72％，該比例隨著谷濃度的增大而增加。根據(jù)萬古霉素說明書中兒童患者血藥谷濃度不應(yīng)超過10mg／L，盡管當(dāng)谷濃度>10mg／L時臨床療效最大，但是不良反應(yīng)事件也相應(yīng)增加，因此建議兒童患者血藥谷濃度應(yīng)維持在5-10mg／L內(nèi)。自上表3能夠得出，在130位患病兒童的血肌酐和尿素氮檢測中，其治療之前和治療之后的對比差異具有著統(tǒng)計學(xué)意義()。參考文獻[1] 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