注射劑的制備-振東集團(tuán)課件

名以清修利以義制績(jī)以勤勉匯通天下李安平新晉商理念注射劑制備工藝

（一）王永宏山西振東集團(tuán)系列培訓(xùn)教材之ZD－GF－15

：山西振東集團(tuán)版權(quán)所有一、注射劑的工藝流程注射劑一般生產(chǎn)過(guò)程包括：原輔料和容器的前處理、稱量、配制、過(guò)濾、灌封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等步驟?？偭鞒逃芍扑?、安瓿前處理、配料及成品四個(gè)部分組成，其中環(huán)境區(qū)域劃分為控制區(qū)與潔凈區(qū)。二、注射劑的制備（一）原料的準(zhǔn)備計(jì)算原料用量

稱量(兩人核對(duì))，可酌情增加投料量。原料(附加劑)實(shí)際用量=原料(附加劑)理論用量原料

成品標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)/原料(附加劑)實(shí)際含量原料(附加劑)用量=實(shí)際配液量

成品含量％實(shí)際配液量=實(shí)際灌注量＋實(shí)際灌注時(shí)損耗量（二）注射容器的處理

1.安瓿的種類和式樣

注射劑容器：有頸安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等安瓿規(guī)格：1、2、5、10、20ml等。國(guó)標(biāo)GB2637-1995規(guī)定水針劑使用的安瓿一律為曲頸易折安瓿。易折安瓿分為色環(huán)易折安瓿和點(diǎn)刻痕易折安瓿。兩室注射容器：下隔室裝無(wú)菌粉末，上隔室盛溶劑，中間用特制的隔膜分開。2.安瓿的質(zhì)量要求①應(yīng)無(wú)色透明；②應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性；③熔點(diǎn)低；④不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒；⑤應(yīng)具有足夠的物理強(qiáng)度；⑥應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性。制造安瓿的玻璃：

①硬質(zhì)中性玻璃(低硼酸硅鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，適合近中性或弱酸性的注射劑)；②含鋇玻璃(耐堿性好，適合堿性較強(qiáng)的注射劑，如磺胺嘧啶鈉注射液)；③含鋯玻璃(具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、堿性能好，可盛乳酸鈉、碘化鈉、酒石酸銻鈉等)。3.安瓿的檢查物理檢查：外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、物理穩(wěn)定性等?；瘜W(xué)檢查：耐酸、堿性和中性檢查。裝藥試驗(yàn)：安瓿與藥液的相容性。4.安瓿的切割和圓口切割：安瓿頸具有一定長(zhǎng)度圓口：頸口截面熔融光滑5.安瓿的洗滌一般用離子交換水灌瓶蒸煮；質(zhì)量較差的用0.5%的醋酸水溶液蒸煮。安瓿洗滌設(shè)備：噴淋式、超聲波和氣水噴射式安瓿洗滌機(jī)組。6.安瓿的干燥和滅菌

一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干熱滅菌。

大生產(chǎn)中多采用隧道式烘箱，主要由紅外線發(fā)射裝置和安瓿傳送裝置組成。（三）注射液的配制與過(guò)濾1.注射液的配制(1)配制用具的選擇與處理常用裝有攪拌器的夾層鍋配液用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。用具的處理：清潔液或洗滌劑洗凈→新鮮注射用水蕩洗（或滅菌）→備用，使用完畢后立即刷洗干凈。(2)配制方法濃配法：配制藥物濃溶液→過(guò)濾→稀釋稀配法：一次配置成所需濃度的藥物溶液→過(guò)濾(3)注意事項(xiàng)①配制環(huán)境要清潔，一般并不要求無(wú)菌，但所用器具和原料及附加劑盡可能無(wú)菌；②配制劇毒藥品，嚴(yán)格稱量和核對(duì)，并謹(jǐn)防交叉污染；③對(duì)不穩(wěn)定性藥物應(yīng)注調(diào)配順序，有時(shí)還要控制溫度和避光操作；④對(duì)不易濾清的藥液可加0.1-0.3%的活性碳（一級(jí)針用碳或767型針用碳）處理，小量注射液可用紙漿混碳處理。注意活性碳對(duì)藥物的吸附作用，宜酸堿處理并活化。2.注射液的過(guò)濾過(guò)濾作用：依靠截介質(zhì)的攔截作用過(guò)濾方式：表面過(guò)濾→顆粒被截留在介質(zhì)表面上深層過(guò)濾→顆粒被截留在介質(zhì)孔道內(nèi)(1)影響過(guò)濾的因素液體的流動(dòng)遵循Poiseuile公式：V=P

r4t/8

L影響濾速（v＝V/t）的因素：P↑，v↑；r↓，v↓；S↑，v↑；

↑，v↓；L↑，v↓增加濾速的方法：加壓或減壓；升溫；預(yù)濾；使雜質(zhì)顆粒變粗等。(2)過(guò)濾介質(zhì)與助濾劑

常用過(guò)濾介質(zhì)：①濾紙(普通和分析用濾紙）②脫脂棉(口服液體過(guò)濾)③織物(精濾前的預(yù)濾，或注射劑脫碳過(guò)濾)④燒結(jié)金屬(注射劑初濾)⑤多孔塑料(1、5、7

m，其中1

m可用于注射劑過(guò)濾)⑥垂熔玻璃(廣泛用于注射劑過(guò)濾)⑦多孔陶瓷(主要用于注射劑精濾)⑧微孔濾膜(主要用于注射劑精濾和除菌過(guò)濾)助濾劑：指某種質(zhì)地堅(jiān)硬的，能形成疏松濾渣層的一種固體顆粒。常加入濾漿中或制成糊狀物鋪于過(guò)濾介質(zhì)表面，作用是減少過(guò)濾的阻力。

常用的助濾劑：①硅藻土(主要成分二氧化硅)；②活性碳(有較強(qiáng)的吸附熱原和微生物的能力，能吸附生物堿類藥物)；③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中過(guò)量不溶性的揮發(fā)油和色素，適用于含粘液、樹膠較多的液體)；④紙漿(有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應(yīng)用較多)。(3)過(guò)濾裝置

①普通漏斗(玻璃和布氏)

②垂熔玻璃濾器(垂熔玻璃漏斗、濾器和濾棒)3號(hào)和G2號(hào)常壓過(guò)濾；4號(hào)和G3號(hào)減壓或加壓過(guò)濾；6號(hào)以及G5、G6號(hào)用于無(wú)菌過(guò)濾；使用完畢用水抽洗，并以1%-2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理。

③砂濾棒(硅藻土濾棒和多孔素瓷濾棒)④板框式壓濾機(jī)(多用于注射劑預(yù)濾)⑤微孔濾膜過(guò)濾器理化性質(zhì)：熱穩(wěn)定性和化學(xué)性能穩(wěn)定。膜材質(zhì)：纖維酯膜、尼龍膜、聚四氟乙烯膜用途：注射劑精濾和除菌過(guò)濾優(yōu)點(diǎn)：孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻，不易泄漏；濾速快；濾膜無(wú)介質(zhì)的遷移；無(wú)交叉污染。缺點(diǎn)：易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。⑥壓濾器

⑦其他，如超濾裝置、鈦濾器、多孔聚乙烯燒管過(guò)濾器等。在注射液生產(chǎn)中，一般采用二級(jí)過(guò)濾：

預(yù)濾(砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、板框式壓濾機(jī)或預(yù)濾膜)→精濾(濾膜)。（4）注射液的灌封灌封：手工和機(jī)械灌封封口：拉封和頂封。要求嚴(yán)密不漏氣，頸端圓整光滑，無(wú)尖頭和小泡，常用拉封。注意事項(xiàng)：劑量準(zhǔn)確；藥液不沾瓶；惰性氣體的通入。出現(xiàn)問(wèn)題：劑量不準(zhǔn)；封口不嚴(yán)；出現(xiàn)大頭、焦頭、癟頭、爆頭等。應(yīng)分析原因及時(shí)解決。

（5）注射液的滅菌與檢漏

注射劑的滅菌

1～5ml安瓿：100℃30min10～20ml安瓿：100℃45min不同批號(hào)或相同的色澤，不同品種的注射劑，不得在同一滅菌區(qū)同時(shí)滅菌。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成(12h)。凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃30min滅菌。

檢漏滅菌檢漏兩用滅菌器：滅菌完畢→冷水淋洗安瓿→抽氣→吸入顏料溶液至蓋過(guò)安瓿→關(guān)閉色水閥→放開氣閥抽回色水。滅菌后，趁熱立即于滅菌鍋內(nèi)放入顏色水，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，顏色水即從漏氣的毛細(xì)孔進(jìn)入而被檢出。三、注射劑的質(zhì)量檢查1.澄明度檢查我國(guó)對(duì)澄明度檢查的要求：取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定白點(diǎn)多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不當(dāng)所造成。國(guó)產(chǎn)BY-1型澄明度檢測(cè)儀2.熱原檢查熱原檢查目前各國(guó)藥典法定的方法仍主要為家兔法。選用家兔作試驗(yàn)動(dòng)物，是因?yàn)榧彝脤?duì)熱原的反應(yīng)和人是相同的。鱟試驗(yàn)法：其原理是利用鱟(Limuspolyphemus)的變形細(xì)胞溶解物(amebecytelysate)與內(nèi)毒素之間的凝集反應(yīng)。但對(duì)革蘭氏陰性菌以外的內(nèi)毒素不靈敏，不能取代家兔的熱原試驗(yàn)法。因?yàn)轺c細(xì)胞中含有一種凝固酶原和一種凝固蛋白原，前者經(jīng)內(nèi)毒素激活而轉(zhuǎn)化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槟痰鞍锥纬赡z。3.無(wú)菌檢查任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)量的樣品進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)，以確保制品的滅菌質(zhì)量。通過(guò)無(wú)菌操作制備的成品更應(yīng)注意無(wú)菌檢查的結(jié)果。具體檢查方法參看《中國(guó)藥典》。

4.降壓物質(zhì)檢查有些注射劑品種如生物制品要求檢查降壓物質(zhì)以貓為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物5.其他檢查pH檢查、刺激性、過(guò)敏試驗(yàn)、抽針試驗(yàn)等注射液的裝量灌注射液時(shí)，適當(dāng)增加裝量，以保證注射用量不少于標(biāo)示量。除另有規(guī)定外，供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過(guò)10次注射量，增加的裝量應(yīng)能保證每次注射用量。注射用無(wú)菌粉末的裝量差異除另有規(guī)定外，注射用無(wú)菌粉末的裝量差異限度，應(yīng)符合以下規(guī)定:

裝量檢查法：

注射液的標(biāo)示裝量為2m1以上至10m1者取供試品3支，10ml上者供試品2支；

開啟時(shí)注意避免損失，將內(nèi)容物分別用干燥的注射器抽盡，在室溫下檢視；

測(cè)定油溶液或混懸液的裝量時(shí)，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用干燥注射器抽盡后，放冷至室溫檢視。

每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示量。裝量檢查法具體操作過(guò)程：

取供試品5瓶(支)，除去標(biāo)簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇洗凈，干燥，開啟時(shí)注意避免玻璃屑等異物落入容器中，分別迅速精密稱定，傾出內(nèi)容，求出每1瓶(支)的裝量與平均裝量。每1瓶(支)中的量與平均相比較，應(yīng)符合上表的規(guī)定。如有1瓶(支)不符合，應(yīng)另取10瓶(支)復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。四、注射劑處方與制備工藝分析(1)Vc注射液【處方】

維生素C104g(主藥)

EDTA-2Na0.05g(絡(luò)合劑)

碳酸氫鈉49.0g(pH調(diào)節(jié)劑)

亞硫酸鈉2.0g(抗氧劑)

注射用水加至1000ml(溶劑)

【制備】80％注射用水→通二氧化碳→EDTA-2Na、亞硫酸鈉→維生素C→碳酸氫鈉(pH6.0-6.2)→注射用水全量→過(guò)濾→通二氧化碳灌封→100℃,15min流動(dòng)蒸氣滅菌?！咀⒔狻?1)維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，故顯強(qiáng)酸性。加入碳酸氫鈉(或碳酸鈉)，使維生素C部分地中和成鈉鹽，以避免疼痛。同時(shí)碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)pH的作用，以增強(qiáng)本品的穩(wěn)定性。(2)維生素C的水溶液與空氣接觸，自動(dòng)氧化成脫氫抗壞血酸。(3)本品穩(wěn)定性與溫度有關(guān)，故以100℃15分鐘滅菌為好。但操作過(guò)程應(yīng)盡量在避菌條件下進(jìn)行，以防污染。(2)VB2注射液【處方】維生素B22.575g(主藥)

煙酰胺77.25g(助溶劑)

烏拉坦38.65g(局麻劑)

苯甲醇7.5ml(抑菌劑)

注射用水加至1000ml（溶劑）

【制備】煙酰胺、烏拉坦→適量射用水→活性碳0.1g→放置15min→脫碳→加注射用水至900ml，80-90℃→維生素B2→保溫20min→室溫，苯甲醇→0.1mol/LHCl調(diào)pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→過(guò)濾→灌封→100℃,15min流動(dòng)蒸氣滅菌。(3)柴胡注射液

【處方】北柴胡1000g(主藥)

氯化鈉8.5g(等滲調(diào)節(jié)劑)

吐溫8010ml(增溶劑)

注射用水加至1000ml（溶劑）

【制備】柴胡→10倍量的水→加熱回流6h→蒸餾，初蒸餾6000ml→重蒸餾至1000ml水→氯化鈉、吐溫80→過(guò)濾→灌封→100℃,30min滅菌。五、輸液一、概述輸液(infusionsolution)：是由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量(一次給藥在100ml以上)注射液。不含防腐劑或抑菌劑包裝：玻璃或塑料的輸液瓶或袋使用：輸液器二、輸液的分類與質(zhì)量要求(1)分類：電解質(zhì)輸液：如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液營(yíng)養(yǎng)輸液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液膠體輸液：如右旋糖酐注射液、明膠、PVP等含藥輸液：如替硝唑、苦參素等(2)質(zhì)量要求：與注射劑基本一致。滲透壓可為等滲或偏高滲，不能引起血象的任何異常變化，不能有產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)。更應(yīng)注意無(wú)菌、無(wú)熱原、澄明度這三項(xiàng)三、輸液的制備(一)輸液的制備工藝流程(二)輸液容器的準(zhǔn)備

1、輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、堿洗等

2、附件的處理

橡膠塞的質(zhì)量要求：

①富有彈性及柔軟性；

②能耐多次穿刺而無(wú)碎屑脫落；

③具有耐溶性；

④耐高溫滅菌；

⑤化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；⑥對(duì)藥物或附加劑作用應(yīng)達(dá)最低限度；

⑦無(wú)毒性，無(wú)溶血作用。處理方式：酸堿法處理→水洗pH呈中性→純水煮沸30分鐘→注射用水洗凈。墊隔離膜：滌綸膜

滌綸膜的處理：將直徑38mm的薄膜，逐張分散，用藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于112～115℃熱處理30分鐘或煮沸30分鐘；再用濾清的注射用水動(dòng)態(tài)漂洗備用。操作中要嚴(yán)格控制環(huán)境，防止污染。對(duì)于某些堿性藥液如碳酸氫鈉，可考慮使用聚丙烯薄膜。3、輸液的配制與過(guò)濾配制：濃配法，常加入0.01～0.5％針用活性炭過(guò)濾：加壓三級(jí)過(guò)濾法（砂棒→G3濾球→微孔濾膜）4、輸液的灌封與滅菌灌封：聯(lián)動(dòng)化機(jī)械化生產(chǎn)（藥液灌注→加膜→塞橡膠塞→軋鋁蓋）滅菌：從配制到滅菌不超過(guò)4h為宜，預(yù)熱20～30min防止爆瓶，F(xiàn)0常用12min。四、輸液的質(zhì)量檢查

1、澄明度與微粒檢查；

2、熱原與無(wú)菌檢查；

3、含量測(cè)定；

4、pH檢查；

5、滲透壓檢查。澄明度與微粒的問(wèn)題1.異物與微粒的危害

較大的微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞；微粒過(guò)多，造成局部堵塞和供血不足，組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎；異物侵入組織，由于巨噬細(xì)胞的包圍和增殖引起肉芽腫等。2.微粒產(chǎn)生的原因及解決辦法(1)工藝操作中的問(wèn)題：加強(qiáng)工藝過(guò)程管理；采用層流凈化空氣，微孔薄膜濾過(guò)和聯(lián)動(dòng)化等措施，使輸液澄明度有很大提高。(2)橡膠塞與輸液容器質(zhì)量不好(3)原輔料質(zhì)量對(duì)澄明度有顯著影響，國(guó)內(nèi)已制訂了輸液用的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

五、存在的問(wèn)題1、澄明度問(wèn)題微粒外觀：碳黑、玻璃屑、纖維、結(jié)晶、細(xì)菌等危害：血管栓塞、過(guò)敏反應(yīng)、熱原反應(yīng)等來(lái)源：原料與附加劑、輸液容器與附件、生產(chǎn)工藝以及操作、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置2、染菌外觀：霉團(tuán)、云霧狀、渾濁產(chǎn)氣等原因：生產(chǎn)過(guò)程污染、滅菌不徹底、瓶塞松動(dòng)、包裝等3、熱原反應(yīng)

輸液器和輸液管道六、處方分析與制備葡萄糖注射液(glucoseinjection)【處方】注射用葡萄糖50g100g1%鹽酸適量適量

注射用水加至1000ml1000ml【制法】按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成50～60%的濃溶液，加鹽酸適量，同時(shí)加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混勻，加熱煮沸約15分鐘，趁熱濾過(guò)脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測(cè)定pH及含量合格后，反復(fù)濾過(guò)至澄明即可灌裝封口，115℃30分鐘熱壓滅菌。七、營(yíng)養(yǎng)輸液由于某種原因，患者一切所需營(yíng)養(yǎng)完全由非胃腸途徑輸入體內(nèi)，這種療法稱為胃腸外的全營(yíng)養(yǎng)液(totalparenteralnutrition)。這種營(yíng)養(yǎng)方法一般是將營(yíng)養(yǎng)輸液通過(guò)靜脈給藥，所以又叫全靜脈營(yíng)養(yǎng)。糖、脂肪、蛋白質(zhì)是人的三大營(yíng)養(yǎng)成份，而營(yíng)養(yǎng)輸液就是根據(jù)這種需要考慮的，主要有碳水化合物的輸液、靜脈注射脂肪乳劑、復(fù)方氨基酸輸液。(一)復(fù)方氨基酸注射液(輸液)必需氨基酸：異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蘇氨酸等半必需氨基酸：精氨基酸、組氨酸等，在人體合成速度相當(dāng)?shù)?，新生兒往往不能自身合成非必需氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等處方設(shè)計(jì)時(shí)，必需氨基酸與半必需氨基酸二類必需加入，而非必需氨基酸可加入一種或數(shù)種以補(bǔ)充氮素維持機(jī)體的氮平衡。只有L型氨基酸才能被人體利用。復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)中出現(xiàn)的問(wèn)題：澄明度：影響澄明度的關(guān)鍵是原料純度，一般均需反復(fù)精制。穩(wěn)定性：主要表現(xiàn)為含量下降色澤變深，其中以變色最為明顯。影響穩(wěn)定性的因素有氧氣、光、溫度、金屬離子、pH等，故輸液要通氮?dú)?，調(diào)節(jié)pH，加入抗氧劑等措施，并避免金屬離子混入，避光保存。(二)靜脈注射脂肪乳劑靜脈注射脂肪乳劑輸液是以植物油脂為主要成份，加乳化劑與注射用水而制成的水包油型乳劑?？晒╈o脈注射，能完全被機(jī)體代謝與利用。制備靜脈注射脂肪乳劑的關(guān)鍵是選用高純度原料、毒性低、乳化力強(qiáng)的乳化劑。采用合理的處方、嚴(yán)格的制備技術(shù)和必要的設(shè)備，制得油滴大小適當(dāng)、粒度均勻、質(zhì)量穩(wěn)定的脂肪乳劑。1.質(zhì)量