抗結(jié)核藥全面版課件

1抗結(jié)核藥第1頁/共39頁結(jié)核病現(xiàn)狀據(jù)WHO報道，目前全球有近1/3的人已感染結(jié)核桿菌，也就是20億人口感染了結(jié)核菌。全球有活動性肺結(jié)核病人約2000萬，每年新發(fā)結(jié)核病人約800萬-1000萬，95%來自發(fā)展中國家。每年約有300萬人死于結(jié)核病，2/3的結(jié)核病人是青壯年。結(jié)核病已成為傳染病中的第一殺手。我國現(xiàn)有結(jié)核菌感染者約億人，現(xiàn)有活動性肺結(jié)核病人590萬，患病人數(shù)居世界第二位。結(jié)核病死亡率呈穩(wěn)定下降，但仍然很高，目前每年約有13萬人死于結(jié)核病。第2頁/共39頁肖邦契訶夫雪萊魯迅

死于肺結(jié)核的中外名人第3頁/共39頁藥物研究簡史

1882年3月24日，德國微生物學(xué)家羅伯特.科赫首次報告結(jié)核病的致病菌是結(jié)核分支桿菌。1908年內(nèi)科醫(yī)生卡爾美特（）和獸醫(yī)介蘭（）經(jīng)過多次努力，在1920年得到減毒而又能產(chǎn)生免疫的活結(jié)核菌。為紀(jì)念他們，將其命名為卡介苗（BacillusCalmete-guerin，BCG），微生物學(xué)家瓦克斯曼成功的從放線菌屬的灰鏈絲菌的培養(yǎng)液中分離獲得鏈霉素，并證實鏈霉素在試管中對結(jié)核桿菌的作用，鏈霉素的問世使得肺結(jié)核不再是不治之癥。第4頁/共39頁1946年，瑞典科學(xué)家合成對氨基水楊酸并用于臨床，這是第一個口服的抗結(jié)核藥。1952年異煙肼由羅氏公司首先在上市，商品名雷米封。1956年法國合成抗結(jié)核藥物乙硫異煙胺。1961年Wilinson首次報道了乙胺丁醇的抗結(jié)核作用1966年意大利的Lepetit藥廠合成了利福平藥物研究簡史第5頁/共39頁第一節(jié)抗結(jié)核病藥結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可侵及多個臟器，以肺部受累多見。結(jié)核分枝桿菌特點：生長緩慢，可處休眠狀態(tài)。易產(chǎn)生耐藥性。用藥：聯(lián)合用藥，長期治療。結(jié)核桿菌第6頁/共39頁第7頁/共39頁抗結(jié)核病藥分類第一線藥：通常把療效好、不良反應(yīng)較少、病人較易耐受的稱為第一線抗結(jié)核病藥，包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺。第二線藥：通常將毒性較大、療效較差，主要用于對一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性或與其他抗結(jié)核藥配伍使用的稱為二線抗結(jié)核藥，包括對氨基水楊酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫異煙胺、阿米卡星、氧氟沙星、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素。第8頁/共39頁按機制分類1.阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成的藥物

環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺2.干擾結(jié)核桿菌代謝的藥物

對氨水楊酸鈉3.抑制RNA合成藥

利福平4.抑制結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成藥

鏈霉素5.多種作用機制共存或機制未明的藥物

異煙肼、乙胺丁醇第9頁/共39頁分泌物(尿、糞、淚、痰等)呈桔紅色結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可侵及多個臟器，以肺部受累多見。結(jié)核病易復(fù)發(fā)，過早的停藥會使已被抑制的細(xì)菌再度繁殖或遷延，導(dǎo)致治療失敗，所以必須堅持全程規(guī)律用藥是化療成功的關(guān)鍵?？咕饔茫簭V譜抗菌，不僅對結(jié)核桿菌及麻風(fēng)桿菌有作用，也可殺滅多種G+菌和G-菌，此外，高濃度對沙眼衣原體和某些病毒也有效。第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥我國現(xiàn)有結(jié)核菌感染者約億人，現(xiàn)有活動性肺結(jié)核病人590萬，患病人數(shù)居世界第二位。入院診斷：①右肺纖維空洞型肺結(jié)核②耐多藥肺結(jié)核。穿透力強（能進(jìn)入細(xì)胞和干酪樣病灶內(nèi)殺死結(jié)核桿菌）。VitB6↓→GABA↓→CNS興奮分泌物(尿、糞、淚、痰等)呈桔紅色異煙肼（INH，雷米封）【抗菌作用】對結(jié)核分枝桿菌有高度選擇性。對生長旺盛的活動期結(jié)核桿菌作用強；對靜止期結(jié)核桿菌僅有抑菌作用。低濃度抑菌、高濃度殺菌。

穿透力強，能滲入結(jié)核干酪灶內(nèi)殺菌單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性一、第一線抗結(jié)核病藥第10頁/共39頁【抗菌機制】未明，多種作用機制共存抑制分枝菌酸的生物合成，使結(jié)核桿菌細(xì)胞壁合成受阻導(dǎo)致細(xì)菌死亡。第11頁/共39頁po、im、iv給藥均易吸收。分布廣泛(全身體液和細(xì)胞液中：腦脊液,關(guān)節(jié)腔，胸腹水等)。穿透力強（能進(jìn)入細(xì)胞和干酪樣病灶內(nèi)殺死結(jié)核桿菌）。在肝臟代謝，乙?；А?/p>

分為

快代謝型（t1/270m）：黃種人占50%。

慢代謝型（t1/23h）：黃種人占26%。為肝藥酶抑制劑，易發(fā)生藥物相互作用

【體內(nèi)過程】第12頁/共39頁【臨床應(yīng)用】各種類型的結(jié)核病---首選單用早期、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥聯(lián)用規(guī)范化治療第13頁/共39頁【不良反應(yīng)】1.神經(jīng)系統(tǒng)①周圍神經(jīng)炎：四肢麻木、肌震顫和步態(tài)不穩(wěn)。 原因：VitB6缺乏所致→宜補充VitB6異煙肼結(jié)構(gòu)與VitB6相似→VitB6排泄↑；

②中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：VitB6↓→GABA↓→CNS興奮

使用異煙肼時應(yīng)及時補充VitB6

預(yù)防；癲癇及精神病患者慎用。第14頁/共39頁2.肝臟毒性可致暫時性轉(zhuǎn)氨酶

、黃疸、肝小葉壞死快代謝型者易見（為乙酰異煙肼所致）定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時尤應(yīng)注意。第15頁/共39頁利福平(rifampicin，RFP)作用機制：抑制依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成。低濃度抑菌，高濃度殺菌?？咕饔茫簭V譜抗菌，不僅對結(jié)核桿菌及麻風(fēng)桿菌有作用，也可殺滅多種G+菌和G-菌，此外，高濃度對沙眼衣原體和某些病毒也有效?？咕钚詮?，對靜止期和繁殖期的細(xì)菌都有效。第16頁/共39頁1.口服容易吸收，若必須與PAS合用應(yīng)間隔8-12h。2.穿透力強，廣泛分布于體內(nèi)各組織體液，可滲入吞噬細(xì)胞內(nèi)3.

肝臟代謝（為主），產(chǎn)物去乙?；Ｆ饺跣?，從膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)。4.分泌物(尿、糞、淚、痰等)呈桔紅色注：利福平是肝藥酶誘導(dǎo)劑。體內(nèi)過程第17頁/共39頁臨床應(yīng)用與其他抗結(jié)核藥聯(lián)用治療各種類型結(jié)核病麻風(fēng)病耐藥金葡菌等敏感細(xì)菌所致感染，尤其膽道感染。局部用藥治療沙眼、急性角膜炎及病毒性角膜炎。第18頁/共39頁不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)

較常見2.肝損害

長期大量使用3.流感綜合征4.對動物有致畸作用妊娠早期禁用第19頁/共39頁乙胺丁醇(ethambutal)抗菌機制：對繁殖期結(jié)核桿菌有較強抑制作用。通過與菌體Mg2+絡(luò)合，干擾細(xì)菌RNA合成，對異煙肼或鏈霉素耐藥的結(jié)核桿菌也有效。臨床應(yīng)用：主要與利福平或異煙肼等合用治療各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核，耐藥性產(chǎn)生慢，目前已取代對氨基水楊酸鈉成為一線抗結(jié)核藥。不良反應(yīng)：較少

長期---球后視神經(jīng)炎（最嚴(yán)重）弱視、視野縮小，紅綠色盲或分辨能力減退第20頁/共39頁鏈霉素(streptomycin)1944

為治療結(jié)核病的第一個藥物特點：口服無效，需注射給藥；穿透力弱，對胞內(nèi)菌無效僅有抑菌作用易產(chǎn)生耐藥性耳毒性較嚴(yán)重。只能與其他藥物聯(lián)合用藥第21頁/共39頁吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)【體內(nèi)過程】口服吸收迅速，分布廣泛，穿透力強?！究咕饔谩竣賹Y(jié)核桿菌有抑制或殺滅作用，酸性環(huán)境中作用增強，②在細(xì)胞內(nèi)有效殺菌【機制】進(jìn)入結(jié)核桿菌的巨噬細(xì)胞并滲入菌體，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。第22頁/共39頁【臨床應(yīng)用】現(xiàn)作為一線低劑量，短療程的三聯(lián)或四聯(lián)強化治療方案的組合用藥。【耐藥性】單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性，與利福平和異煙肼合用有協(xié)同作用，是聯(lián)合用藥的重要成分?！静涣挤磻?yīng)】長期大量應(yīng)用有肝毒性，聯(lián)合用藥參與短程療法，不良反應(yīng)明顯減少。吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)第23頁/共39頁二、第二線抗結(jié)核病藥

對氨基水楊酸鈉（PAS）僅對細(xì)胞外的結(jié)核菌有抑菌作用，且作用弱（為二線抗結(jié)核藥）特點

毒性小 單用耐藥性產(chǎn)生較慢 作為聯(lián)合化療的輔助用藥，主要與INH和鏈霉素合用，提高療效，延緩耐藥性產(chǎn)生。第24頁/共39頁三、新一代抗結(jié)核病藥物氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星等均有良好的抗結(jié)核桿菌作用；殺菌作用強與其他類藥無交叉耐藥口服生物利用度高，組織分布廣，尤其在巨噬細(xì)胞及呼吸道內(nèi)濃度高不良反應(yīng)少與其他藥物聯(lián)合用于治療多重耐藥結(jié)核桿菌感染。第25頁/共39頁四、抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則1.早期用藥

早期病灶內(nèi)結(jié)核桿菌生長旺盛，對抗結(jié)核藥物敏感，細(xì)菌易被抑制或殺滅，患病早期局部病灶血運豐富，有利藥物滲入病灶內(nèi)以及早期機體抵抗力強。故早期用藥效果較好。

2.聯(lián)合用藥

目的：①提高療效；②降低毒性；③延緩耐藥性產(chǎn)生一般：二聯(lián)異煙肼+利福平+VitB6嚴(yán)重：三聯(lián)

異煙肼+利福平+吡嗪酰胺（衛(wèi)非特）第26頁/共39頁

3.適量

依據(jù)病情確定適當(dāng)?shù)挠盟巹┝浚幜坎蛔?，組織內(nèi)藥物難以達(dá)到有效濃度，難見療效且易誘發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，劑量過大易產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)而使治療難以繼續(xù)。

4.堅持全療程規(guī)律用藥

結(jié)核病易復(fù)發(fā)，過早的停藥會使已被抑制的細(xì)菌再度繁殖或遷延，導(dǎo)致治療失敗，所以必須堅持全程規(guī)律用藥是化療成功的關(guān)鍵。第27頁/共39頁病例

患者，男，32歲，因結(jié)核病加重，連續(xù)咳嗽，咯血2天入院，2000年曾患“右側(cè)上葉原發(fā)型肺結(jié)核”間斷服藥，未行正規(guī)治療；2002年冬，病情加重，某市結(jié)核病防治所診斷為：“浸潤型肺結(jié)核”，并入院口服異煙肼、利福平等藥物正規(guī)治療4個月，病情穩(wěn)定后，帶藥出院繼續(xù)治療，但患者服藥堅持了4個多月，因自覺良好而中斷治療；2007年因結(jié)核病復(fù)發(fā)于某省結(jié)核病醫(yī)院進(jìn)行正規(guī)治療6個月，效果不佳，帶藥出院，繼續(xù)服藥1年。本次入院前1周，患者出現(xiàn)食欲減退、盜汗、乏力、咳嗽、胸悶、胸痛、三天前咳嗽、氣急、胸悶、胸痛加重，并開始間斷性喀血。查體：體溫38℃

，氣管右移，右側(cè)胸廓塌陷，第28頁/共39頁病例肋間隙變窄，叩診濁音，右肺呼吸音減弱。CT顯示：右肺有結(jié)核空洞形成。藥敏實驗顯示對異煙肼、利福平耐藥。入院后，采用DOTS-Plus策略，對其進(jìn)行個體化治療，參考MDR-TB個體化治療方案。應(yīng)用3FZPtA/18FZE方案，即強化期3個月使用左氧氟沙星（F）、吡嗪酰胺（Z）、丙硫異煙胺（Pt）、阿米卡星（A）、乙胺丁醇（E）

，繼續(xù)期18個月使用左氧氟沙星（F）、吡嗪酰胺（Z）?；颊咛稻D(zhuǎn)陰，空洞閉合，取得了較好的治療效果。入院診斷：①右肺纖維空洞型肺結(jié)核②耐多藥肺結(jié)核。第29頁/共39頁耐多藥（MultiDrugresistancetuberculosis，MDR-TB），結(jié)核病人感染的結(jié)核桿菌體外被證實至少對異煙肼、利福平耐藥。第30頁/共39頁對動物有致畸作用妊娠早期禁用1946年，瑞典科學(xué)家合成對氨基水楊酸并用于臨床，這是第一個口服的抗結(jié)核藥。對動物有致畸作用妊娠早期禁用結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可侵及多個臟器，以肺部受累多見。單用易產(chǎn)生耐藥性，與利福平合用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。臨床應(yīng)用：主要與利福平或異煙肼等合用治療各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核，耐藥性產(chǎn)生慢，目前已取代對氨基水楊酸鈉成為一線抗結(jié)核藥?？咕鷻C制：對繁殖期結(jié)核桿菌有較強抑制作用。皮膚病變部位濃度遠(yuǎn)高于正常部位在肝臟代謝，乙?；АｉL期---球后視神經(jīng)炎（最嚴(yán)重）弱視、視野縮小，紅綠色盲或分辨能力減退VitB6↓→GABA↓→CNS興奮抗菌作用：廣譜抗菌，不僅對結(jié)核桿菌及麻風(fēng)桿菌有作用，也可殺滅多種G+菌和G-菌，此外，高濃度對沙眼衣原體和某些病毒也有效。全球有活動性肺結(jié)核病人約2000萬，每年新發(fā)結(jié)核病人約800萬-1000萬，95%來自發(fā)展中國家?？咕钚詮?，對靜止期和繁殖期的細(xì)菌都有效。結(jié)核病易復(fù)發(fā)，過早的停藥會使已被抑制的細(xì)菌再度繁殖或遷延，導(dǎo)致治療失敗，所以必須堅持全程規(guī)律用藥是化療成功的關(guān)鍵。早期病灶內(nèi)結(jié)核桿菌生長旺盛，對抗結(jié)核藥物敏感，細(xì)菌易被抑制或殺滅，患病早期局部病灶血運豐富，有利藥物滲入病灶內(nèi)以及早期機體抵抗力強。胃腸道反應(yīng)較常見問題：1.對異煙肼、鏈霉素耐藥的耐多藥肺結(jié)核應(yīng)該如何選藥，可供選擇的二線藥物有哪些？2.聯(lián)合化療的優(yōu)點是什么？該患者發(fā)展為耐多藥肺結(jié)核的原因是什么？病例第31頁/共39頁第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥麻風(fēng)病

病原為麻風(fēng)分支桿菌主要侵害皮膚和周圍神經(jīng)，中晚期可累及深部組織和內(nèi)臟器官。氨苯砜---為首選藥機制：與磺胺類似皮膚病變部位濃度遠(yuǎn)高于正常部位消除緩慢蓄積抑菌療程長，一般長于2年單用易產(chǎn)生耐藥性，與利福平合用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。第32頁/共39頁利福平

快速殺菌（強），4天內(nèi)可殺%的活菌----仍需長期服藥單用易致耐藥---聯(lián)合治療第33頁/共39頁思考題1.抗結(jié)核藥物的分類、主要代表藥物。2.異煙肼抗結(jié)核菌的特點及作用機制是什么?3.大劑量服用異煙肼，為什么必須加用VitB6？4.抗結(jié)核病藥的應(yīng)用原則？第34頁/共39頁結(jié)核病現(xiàn)狀據(jù)WHO報道，目前全球有近1/3的人已感染結(jié)核桿菌，也就是20億人口感染了結(jié)核菌