早發(fā)型帕金森病的臨床和基因?qū)W分析

早發(fā)型帕金森病的臨床和基因?qū)W分析帕金森病(Parkinson’sdisease,PD):一類常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表型以靜止性震顫、肌張力增高、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常為特征。大部分病例病因不明，遺傳因素和環(huán)境因素共同作用早發(fā)型帕金森病(early-onsetParkinson’sdisease,EOPD):發(fā)病年齡較早（≤50歲），臨床表現(xiàn)多樣，可合并認(rèn)知障礙、肌張力障礙及錐體束征等。遺傳因素為主要因素，以常染色體隱性遺傳模式為主研究背景PD相關(guān)基因?qū)W研究locuschromosomegeneinheritancePARK14q21SNCAADPARK26q25.2-q27ParkinARPARK32p13-ADPARK44q21SNCAADPARK54p14UCHL1ADPARK61p36PINK1ARPARK71p36DJ-1ARPARK812q12LRRK2ADPARK91p36ATP13A2ARPARK101p32-ADPARK112q37.1GIGYF2ADPARK12Xq21-q25-XLPARK132p12HTRA2lateonsetPARK1422q13.1PLA2G6ARPARK1522q12-q13FBX07ARPARK161q32-ADPARK1716q12VPS35ADPARK183q27EIF4G1ADPARK191p32DNAJC6ARPARK2021q22SYNJ1AR11歲，男，右側(cè)肢體不靈活2年。自幼生長(zhǎng)發(fā)育基本正常，表達(dá)能力稍差，右腳輕度不靈活，智力較同齡人稍差。2年前出現(xiàn)右手寫字異常，越寫越小，動(dòng)作慢，右側(cè)肢體逐漸出現(xiàn)僵直，身體偏斜，軀干向前傾。二便可，睡眠可。父母體健，非近親婚配。神經(jīng)系統(tǒng)查體：語(yǔ)速慢，語(yǔ)音低，表情欣快。眼動(dòng)檢查欠合作。體型偏胖，前屈姿勢(shì)站立，行走速度慢，動(dòng)作遲緩，姿勢(shì)反射減弱。四肢肌力V級(jí)，肌張力偏高，右側(cè)尤著，腱反射對(duì)稱引出，左側(cè)病理征（+），指鼻跟膝脛動(dòng)作慢，輪替動(dòng)作和手指拍動(dòng)笨拙。MMSE:21分。曾服用美多巴、息寧及安坦，對(duì)藥量調(diào)整十分敏感，劑末現(xiàn)象和異動(dòng)現(xiàn)象交替出現(xiàn)。臨床特征頭顱MRI顯示：全腦萎縮。PET提示：雙側(cè)殼核11C-CFT分布明顯減低。神經(jīng)影像特征結(jié)合患者表型特征，選取PARK2、PARK9、GCH1及TH基因作為候選基因。先證者先證者之父先證者之母PARK2Ser167AsnVal380LeuSer167AsnVal380LeuSer167AsnGCH1---THVal112MetVal112MetVal112Met結(jié)果PARK9基因檢測(cè)結(jié)果先證者之父21號(hào)外顯子Ala778Thr，錯(cuò)義突變先證者先證者之母26號(hào)外顯子Gly1014Ser，錯(cuò)義突變先證者先證者之父先證者之母討論P(yáng)ARK9（ATP13A2）：定位于lp36，包含29個(gè)外顯子，編碼1180個(gè)氨基酸組成的P5型三磷酸腺苷酶，具體功能和特異性蛋白底物尚不清楚。1994年Najimal-Din等對(duì)一個(gè)約旦阿拉伯近親婚配的Kufou-Rakeb綜合征(KRS)家系研究，將致病基因定位于1號(hào)染色體短臂上一段約9cm大小的區(qū)域。KRS:以青少年發(fā)病，帕金森病表現(xiàn)，錐體束征陽(yáng)性、核上性凝視麻痹、癡呆，左旋多巴治療敏感為主要特征。頭顱MRI多表現(xiàn)為進(jìn)行性全腦萎縮。2006年Ramirez等通過對(duì)上述KRS家系和一個(gè)智利KRS家系進(jìn)行連鎖分析和基因突變篩查,分別發(fā)現(xiàn)ATPl3A2基因的純合22bp重復(fù)突變和復(fù)合雜合突變。突變研究：2007年Di等對(duì)1個(gè)12歲PD患者研究，發(fā)現(xiàn)ATPl3A2基因的Gly504Arg純合突變。2008年Ning等在1個(gè)日本早發(fā)PD患者發(fā)現(xiàn)Phe182Leu純合突變。2011年Lucio等在1個(gè)意大利PD家系發(fā)現(xiàn)2例患者攜帶ATP13A2基因p.G877R純合突變。

2008年Lin等在臺(tái)灣和新加坡早發(fā)PD及家族性PD共計(jì)182例患者中發(fā)現(xiàn)3例患者攜帶Ala746Thr雜合突變；陳生弟教授研究組對(duì)532例中國(guó)大陸PD患者進(jìn)行研究，未發(fā)現(xiàn)該突變。2009年唐北沙教授研究組對(duì)44個(gè)隱性遺傳帕金森家系共計(jì)91例患者進(jìn)行ATP13A2基因突變研究，未發(fā)現(xiàn)致病突變；檢測(cè)到6個(gè)已知單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)：IVS6+70A>G、IVSl2+66A>G、m1849C>T、IVS20-56G>A、m2671C>T和m2824G>A。討論本例