法舒地爾產(chǎn)品培訓(xùn)幻燈及講義2012.12

注射用甲磺酸法舒地爾唯一的Rho激酶抑制劑靶向治療心、腦血管疾病

朗來(lái)?西南分中心市場(chǎng)部11產(chǎn)品概述2產(chǎn)品推廣3主要內(nèi)容醫(yī)學(xué)根底21.醫(yī)學(xué)根底31.1疾病簡(jiǎn)介4心腦血管疾病心腦血管疾病，又稱為循環(huán)系統(tǒng)疾病，是一系列涉及循環(huán)系統(tǒng)疾病的統(tǒng)稱。心腦血管疾病是威脅我國(guó)人民健康的第一大疾病。腫瘤、心臟病和腦血管病排名我國(guó)各類疾病死亡率前三，心腦血管疾病合計(jì)導(dǎo)致死亡占比高達(dá)41%，遠(yuǎn)高于腫瘤的26%。短暫性腦缺血發(fā)作6腦卒中的分類

腦卒中=腦中風(fēng)7血液溢出到腦組織血液凝塊阻塞血流，引起腦組織缺血壞死出血性腦卒中

蛛網(wǎng)膜下腔出血〔SAH〕

蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣〔CVS〕CVS是SAH早期最嚴(yán)重的并發(fā)癥，成為繼發(fā)性腦梗死的病理根底，是死亡和傷殘的重要原因，發(fā)病率30-90%。8腦梗死〔CI〕

短時(shí)間內(nèi)迅速恢復(fù)缺血半暗帶血流，該區(qū)域腦組織損傷是可逆的，神經(jīng)元細(xì)胞可存活并恢復(fù)功能。

治療時(shí)間窗缺血性腦卒中9冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病：冠狀動(dòng)脈功能性改變〔痙攣〕心絞痛心電圖：S-T段壓低短暫性腦缺血發(fā)作冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞心肌梗死心電圖：S-T段抬高腦梗死？？10肺動(dòng)脈高壓

肺動(dòng)脈高壓是不同病因?qū)е碌?、以肺?dòng)脈壓力和肺血管阻力升高為特點(diǎn)的一組病理生理綜合癥，主要機(jī)制為血管收縮、血管重構(gòu)和原位血栓形成,最終導(dǎo)致右心負(fù)荷增加,右心衰竭。111.2Rho激酶系統(tǒng)12Rho蛋白與Rho激酶

Rho蛋白屬于Ras超家族，為小的GTP酶，有兩種存在形態(tài)：未被激活的GDP形式及被激活了的GTP形式。

Rho激酶(Rhoassociatedkinase,ROCK)，是Rho的下游效應(yīng)分子，分為ROCKI和ROCKII。前者主要存在于心臟、肺、骨胳肌等細(xì)胞;

后者主要表達(dá)在大腦和骨骼肌細(xì)胞等。兩者具有高同源性。Rho蛋白R(shí)ho/Rho激酶信號(hào)通路功能在病理?xiàng)l件下〔如缺血缺氧時(shí)〕會(huì)被異常激活。Rho/Rho激酶信號(hào)通路功能：主要調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白合成和降解、移動(dòng)、收縮等；參予細(xì)胞的根本生命過(guò)程，細(xì)胞遷移、細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活等。14Rho激酶與心腦血管疾病Rho/Rho激酶作用于肌球蛋白，直接導(dǎo)致心腦血管發(fā)生痙攣、狹窄；Rho/Rho激酶引發(fā)氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)生產(chǎn)活性氧自由基，損傷神經(jīng)與內(nèi)皮細(xì)胞；Rho/Rho激酶促進(jìn)炎細(xì)胞黏附，損傷血管內(nèi)皮，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化與血栓形成。2.產(chǎn)品概述162.1產(chǎn)品知識(shí)17朗來(lái)化學(xué)名稱：六氫-1-(5-磺?；愢?-1(H)-1，4-二氮雜卓甲磺酸鹽；分子式：C14H17N3O2S.CH4O3S18Rho-激酶抑制劑Rho激酶抑制劑與各種疾病朗來(lái)降低MLC磷酸化水平增加eNOS表達(dá)促進(jìn)NO合成減少炎性介質(zhì)產(chǎn)生抑制炎細(xì)胞的浸潤(rùn)抑制細(xì)胞骨架重排、遷移、增殖解除血管痙攣擴(kuò)張血管拮抗內(nèi)皮損傷減輕炎癥反響減輕器官重構(gòu)各種血管痙攣肺動(dòng)脈高壓缺血性心腦血管病〔腦梗死、心絞痛……〕治療朗來(lái)抵抗氧自由基抗細(xì)胞凋亡19朗來(lái)治療血管痙攣的作用機(jī)制MLCMLCPi抑制血管痙攣發(fā)生P促進(jìn)血管收縮物質(zhì)5-HT、ET-1、AngⅡ激活大量產(chǎn)生促進(jìn)Rho激酶抑制劑朗來(lái)抑制肌球蛋白輕鏈磷酸酶肌球蛋白輕鏈激酶2021適應(yīng)癥預(yù)防和改善蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后的腦血管痙攣及其引起的腦缺血病癥。用法用量成人一日2～3次，每次35mg，以50-100ml的生理鹽水或葡萄糖注射液稀釋后靜脈點(diǎn)滴，每次靜滴時(shí)間為30分鐘。朗來(lái)的適應(yīng)癥及用法用量22擴(kuò)充適應(yīng)癥使用依據(jù)：1、說(shuō)明書的藥理毒理局部，法舒地爾通過(guò)抑制平滑肌收縮最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，使血管擴(kuò)張，因此是能夠治療各種腦血管痙攣；對(duì)腦血流改善作用，對(duì)腦葡萄糖利用率的改善作用，對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞損傷的抑制作用，因此可以用于治療缺血性疾病;2、大量的文獻(xiàn)資料也說(shuō)明法舒地爾可以治療心腦血管疾病;3、2023肺動(dòng)脈高壓的治療指南中也把法舒地爾列為了治療用藥;法舒地爾的不良反響、禁忌癥不良反響：大多數(shù)情況下不良反響在性質(zhì)上是輕微的，并且是一過(guò)性的，偶見(jiàn)顏面潮紅、低血壓、皮疹、罕見(jiàn)惡心、多尿、白細(xì)胞減少、肝功能異常、頭暈、腹痛等。禁忌癥：顱內(nèi)出血患者禁用低血壓患者禁用232.2產(chǎn)品市場(chǎng)概況24心腦血管疾病藥物市場(chǎng)分類：高血壓藥物冠心病腦卒中藥物抗心律失常藥物25冠心病和腦卒中藥物市場(chǎng)我們將冠心病和腦卒中一起討論主要在于動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致冠心病和腦卒中的共同的、首要的原因調(diào)節(jié)血脂藥物：他汀類占主導(dǎo)類

抗血小板藥物氯吡格雷阿司匹林

抗凝溶栓藥物：抗凝血藥物低分子肝素

溶血栓藥物尿激酶蚓激酶舒張血管，神經(jīng)保護(hù)劑藥物中成藥物26舒張血管藥物和神經(jīng)元保護(hù)劑神經(jīng)節(jié)苷脂依達(dá)拉奉神經(jīng)生長(zhǎng)因子……桂哌齊特尼莫地平前列地爾法舒地爾……神經(jīng)保護(hù)劑舒張血管藥27目前被批準(zhǔn)的法舒地爾商品名通用名生產(chǎn)廠家批注文號(hào)上市時(shí)間依立盧鹽酸法舒地爾注射液日本旭化成注冊(cè)證號(hào)H20100282

2001年川威鹽酸法舒地爾注射液天津紅日國(guó)藥準(zhǔn)字H200403562004年鹽酸法舒地爾注射液山西普德國(guó)藥準(zhǔn)字H201032082010年鹽酸法舒地爾注射液成都苑東國(guó)藥準(zhǔn)字H201132492012年鹽酸法舒地爾注射液湖北天藥國(guó)藥準(zhǔn)字H20123136未上市朗來(lái)注射用甲磺酸法舒地爾武漢啟瑞國(guó)藥準(zhǔn)字H20120028未上市鹽酸法舒地爾注射液成都華宇國(guó)藥準(zhǔn)字H20123204未上市28市場(chǎng)占有率2001年鹽酸法舒地爾注射液進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，以商名“依立盧〞上市。法舒地爾市場(chǎng)主要被天津紅日“川威〞占領(lǐng)，占有率超過(guò)90%山西普德通過(guò)低價(jià)策略，也搶得局部市場(chǎng)份額。成都苑東2023年獲批，2023年才上市銷售，暫無(wú)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。29朗來(lái)鹽酸法舒地爾劑型凍干粉針劑，35mg穩(wěn)定，易儲(chǔ)存及運(yùn)輸水針劑，30mg見(jiàn)光易分解酸根1.甲磺酸鹽較鹽酸鹽血管刺激性小，臨床患者用藥依從性會(huì)提高。2不良反應(yīng)更少：本品的臨床試驗(yàn)報(bào)告的不良反應(yīng)共1例(1/48)，為輕度過(guò)敏，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.08%。鹽酸法舒地爾所報(bào)道的主要不良反應(yīng)如肝功異常，出血和血壓下降，在本次臨床試驗(yàn)中未見(jiàn)報(bào)告。（2008年北京安貞醫(yī)院）生產(chǎn)廠家全國(guó)獨(dú)家，4類新藥天津紅日藥業(yè)、山西普德藥業(yè)、成都苑東藥業(yè)，日本旭化成工業(yè)株式會(huì)社（依立盧），另外有超過(guò)20個(gè)廠家在申請(qǐng)生產(chǎn)批文朗來(lái)與鹽酸法舒地爾303.產(chǎn)品推廣313.1神經(jīng)外科32

朗來(lái)在神經(jīng)外科應(yīng)用預(yù)防和治療各種原因?qū)е履X血管痙攣蛛網(wǎng)膜下腔出血所致CVS各種介入手術(shù)所致CVS頑固性CVS顱腦外傷所致CVS顱腦手術(shù)所致機(jī)械刺激33神經(jīng)外科朗來(lái)核心賣點(diǎn)擴(kuò)張腦血管不降壓34上海華山、北京天壇、301、中日友好、北京協(xié)和５家醫(yī)院華山周良輔、天壇趙繼宗、301周定標(biāo)、協(xié)和任祖淵等報(bào)道隨機(jī)開(kāi)放式研究：72例，手術(shù)夾閉患者，H&H1-4級(jí)，與Nimodipine對(duì)照。Effectoffasudilhydrochloride,aproteinkinaseinhibitor,oncerebralvasospasmanddelayedcerebralischemicsymptomsafteraneurysmalsubarachnoidhemorrhage.ZhaoJ,etal.NeurolMedChir(Tokyo),2006,46(9):421-8.

朗來(lái)在腦血管痙攣中的應(yīng)用法舒地爾治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣和繼發(fā)性腦梗死——法舒地爾與尼莫地平的隨機(jī)比較結(jié)果：1.

恢復(fù)良好病例數(shù)分別為23/33和19/34，

fasudil優(yōu)于nimodipine。2.改善運(yùn)動(dòng)功能fasudil優(yōu)于nimodipine。

3.副作用少于nimodipine，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。

4.對(duì)收縮壓輕度下降，而nimodipine對(duì)收縮壓和舒張壓下降明顯，Nimodipine組有１例因降壓效果明顯而停藥，fasudil組沒(méi)有。結(jié)論：Fasudil預(yù)防CVS優(yōu)于nimodipine，副作用更小。35朗來(lái)vs

尼莫地平朗來(lái)尼莫地平作用機(jī)制抑制平滑肌收縮的最終階段肌球蛋白輕鏈的磷酸化而擴(kuò)張血管促進(jìn)一氧化氮(NO)生成通過(guò)阻止Ca2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛選擇性針對(duì)痙攣血管針對(duì)腦血管對(duì)血壓的影響2mmHg較大，需監(jiān)測(cè)對(duì)心肌的影響不抑制鈣離子內(nèi)流，不影響心肌收縮力有負(fù)性肌力作用神經(jīng)外科競(jìng)品36朗來(lái)vs

尼莫地平朗來(lái)尼莫地平一次用量35mg25mg/50ml溶媒水乙醇-聚乙二醇-水一次液體量100ml500ml一次輸液時(shí)間30—60分鐘4—6小時(shí)輸液速度無(wú)要求1mg/h（前2h）避光不需要需要373.2神經(jīng)內(nèi)科38朗來(lái)在神經(jīng)內(nèi)科應(yīng)用腦梗死腦出血恢復(fù)期蛛網(wǎng)膜下腔出血后恢復(fù)期椎基底動(dòng)脈供血缺乏短暫性腦缺血發(fā)作39神經(jīng)內(nèi)科朗來(lái)核心賣點(diǎn)改善腦血流保護(hù)神經(jīng)元40靶向解除血管痙攣，增加局部腦血流量。上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞NOS活性，改善腦血管內(nèi)皮功能障礙。抑制炎性反響。促進(jìn)神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)，抑制神經(jīng)功能損傷。朗來(lái)在神經(jīng)內(nèi)科作用機(jī)制41神經(jīng)內(nèi)科競(jìng)品馬來(lái)酸桂哌齊特鈣離子通道阻滯劑，可以選擇性的舒張血管平滑肌，使缺血區(qū)域血流量增加，正常區(qū)域不受影響，并可以增強(qiáng)腺苷的作用而延長(zhǎng)擴(kuò)血管時(shí)間，降低氧耗。臨床用于腦供血缺乏、腦梗、不穩(wěn)定心絞痛等冠心病、外周缺血性疾病等。桂哌齊特可導(dǎo)致粒細(xì)胞減少，局部國(guó)家已拒絕其注冊(cè)或已撤市。國(guó)外對(duì)該藥物的研究根本停留在20世紀(jì)。依達(dá)拉奉

自由基去除劑，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，從而抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷。用于改善急性腦堵塞所致的神經(jīng)病癥、日常生活活動(dòng)能力和功能障礙。423.3心內(nèi)、心外科43朗來(lái)在心內(nèi)、心外科治療多種原因引起的缺血性心血管疾病心絞痛心肌梗死肺動(dòng)脈高壓介入治療44心血管科朗來(lái)核心賣點(diǎn)靶向擴(kuò)張冠脈

不犧牲宏循環(huán)45朗來(lái)在心血管科作用機(jī)制靶向性解除痙攣血管，不影響正常血壓作用在平滑肌收縮的最終階段肌球蛋白輕鏈的磷酸化，不影響鈣離子內(nèi)流，不影響心肌收縮力改善血管內(nèi)皮功能抑制細(xì)胞骨架蛋白的活化和血管增生

46心血管科競(jìng)品

通常與其他藥物聯(lián)用。心血管疾病治療用藥眾多，不列舉。47肺動(dòng)脈高壓——心血管系統(tǒng)的“惡性腫瘤〞48朗來(lái)核心賣點(diǎn)改善肺灌注，全身器官獲益！49朗來(lái)治療肺動(dòng)脈高壓作用機(jī)理上調(diào)eNOS活性，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能

減輕炎性反響，降低肺動(dòng)脈壓力

抑制平滑肌收縮，舒張肺血管抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，減輕器官重構(gòu)

50Rho激酶