藥理學(xué)第三十八章 抗菌藥物概論

第三十八章抗菌藥物概論1化學(xué)治療(chemothemrapy）簡稱化療，是指用化學(xué)藥物抑制或殺滅體內(nèi)的病原微生物、寄生蟲及惡性腫瘤細(xì)胞，消除或緩解由它們所致的疾病。機(jī)體、抗菌藥物及病原微生物的相互作用關(guān)系

（返回）2機(jī)體、抗菌藥物及病原微生物的相互作用關(guān)系

3第一節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語抗菌藥

是一類對細(xì)菌具有抑制和殺滅作用，用于防治感染性疾病的藥物。包括抗生素和人工合成抗菌藥物。

抗生素：

由某些微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌等）產(chǎn)生的，能抑制或殺滅其他微生物的物質(zhì)。

抗菌譜是指抗菌藥物的抗菌范圍，稱為抗菌譜。分為兩類：廣譜抗菌藥：對多種病原微生物有效。如四環(huán)素、氯霉素，第三、四代氟喹諾酮類，廣譜青霉素和廣譜頭孢菌素。

窄譜抗菌藥：僅對一種細(xì)菌或局限于某屬細(xì)菌。如異煙肼

抗菌活性：抗菌藥物抑制或殺滅病原菌的能力。

抑菌藥：是指僅具有抑制細(xì)菌生長繁殖而無殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物，如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類、氯霉素等。最低抑菌濃度（MIC）：體外培養(yǎng)細(xì)菌18-24小時(shí)后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。殺菌藥：是指具有殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等。最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度。8化療指數(shù)（CI）

常以化療藥物的半數(shù)動(dòng)物致死量LD50與治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量ED50之比來表示：LD50/ED50CI↑藥物治療效果↑對機(jī)體的毒性↓臨床價(jià)值↑9抗生素后效應(yīng)（PAE）細(xì)菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細(xì)菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，這種現(xiàn)象稱為抗生素后效應(yīng)。10第二節(jié)抗菌藥物的主要作用機(jī)制

一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成二、改變胞質(zhì)膜的通透性三、干擾細(xì)菌的物質(zhì)代謝11抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成

細(xì)胞壁的主要成分為肽聚糖，又稱粘肽，它構(gòu)成巨大網(wǎng)狀分子包圍著整個(gè)細(xì)菌。G+菌細(xì)胞壁堅(jiān)厚，肽聚糖含量大約50%～80%，菌體內(nèi)含有多種氨基酸、核苷酸、蛋白質(zhì)、維生素、糖、無機(jī)離子及其它代謝物，故菌體內(nèi)滲透壓高。G-菌細(xì)胞壁比較薄，肽聚糖僅占1%～10%，類脂質(zhì)較多，占60%以上，且胞漿內(nèi)沒有大量的營養(yǎng)物質(zhì)與代謝物，故菌體內(nèi)滲透壓低。G-菌細(xì)胞壁與G+菌不同，在肽聚糖層外具有脂多糖、外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在肽聚糖層的外側(cè)，由磷脂、脂多糖及一組特異蛋白組成，是G-菌對外界的保護(hù)屏障，外膜能阻止青霉素等抗生素、溶菌酶進(jìn)入胞內(nèi)。12抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成青霉素類、頭孢菌素類、磷霉素、環(huán)絲氨酸、萬古霉素、桿菌肽等通過抑制細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮作用。青霉素與頭孢菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，它們都屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，其作用機(jī)制之一是與青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙了肽聚糖的交叉聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，喪失屏障作用，使細(xì)菌細(xì)胞腫脹、變形、破裂而死亡。13改變胞質(zhì)膜的通透性多肽類抗生素如多粘菌素E，含有多個(gè)陽離子極性基團(tuán)和一個(gè)脂肪酸直鏈肽，其陽離子能與胞漿膜中的磷脂結(jié)合，使膜功能受損；抗真菌藥物兩性霉素B能選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)合，形成孔道，使膜通透性改變，細(xì)菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細(xì)菌死亡。

14干擾細(xì)菌的物質(zhì)代謝（一）抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成（二)抑制細(xì)菌核酸代謝（三）干擾細(xì)菌葉酸代謝15抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成細(xì)菌核糖體為70S，可解離為50S和30S兩個(gè)亞基，而人體細(xì)胞的核糖體為80S，可解離為60S和40S兩個(gè)亞基。人體細(xì)胞的核糖體與細(xì)菌核糖體的生理、生化功能不同，因此，抗菌藥物在臨床常用劑量能選擇性影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而不影響人體細(xì)胞的功能。氨基苷類、四環(huán)素類抗生素阻止30S亞基，大環(huán)內(nèi)酯類作用于50S亞基。16干擾細(xì)菌葉酸代謝細(xì)菌不能利用環(huán)境中的葉酸，而必須自身合成葉酸供菌體使用。細(xì)菌以蝶啶、對氨苯甲酸（PABA）為原料，在二氫蝶酸合酶作用下生成二氫蝶酸，二氫蝶酸與谷氨酸生成二氫葉酸，在二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸，四氫葉酸作為一碳單位載體的輔酶參與了嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成?；前奉惻cPABA結(jié)構(gòu)相似，與PABA竟?fàn)幎涞岷厦?，影響?xì)菌體內(nèi)的葉酸代謝，由于葉酸缺乏，細(xì)菌體內(nèi)核苷酸合成受阻，導(dǎo)致細(xì)菌生長繁殖不能進(jìn)行。

17抑制細(xì)菌核酸代謝喹諾酮類抑制細(xì)菌DNA回旋酶，從而抑制細(xì)菌的DNA復(fù)制產(chǎn)生殺菌作用；利福平特異性地抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA聚合酶，阻礙mRNA的合成而殺滅細(xì)菌。18細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用部位示意圖

19第三節(jié)

細(xì)菌耐藥性及其產(chǎn)生機(jī)制

細(xì)菌耐藥性

(resistance)又稱抗藥性是細(xì)菌產(chǎn)生對抗生素不敏感的現(xiàn)象。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生是細(xì)菌在自身生存過程中一種特殊表現(xiàn)形式。分為天然(或突變)產(chǎn)生的耐藥性與獲得耐藥性兩種。這里所述的均指獲得耐藥性，系由細(xì)菌與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失。

20產(chǎn)生機(jī)制(一)產(chǎn)生滅活酶（二）抗菌藥物作用靶位改變（三）改變細(xì)菌外膜通透性（四）影響主動(dòng)流出系統(tǒng)第四節(jié)21產(chǎn)生滅活酶使抗菌藥物在作用于細(xì)菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用。①水解酶，如β-內(nèi)酰胺酶②鈍化酶，如氨基苷類抗生素常見的氨基苷類鈍化酶有?；D(zhuǎn)移酶、腺核苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶。22抗菌藥物作用靶位改變

靶蛋白與藥物結(jié)合親和力下降

靶蛋白數(shù)量的增加23第四節(jié)抗菌藥物的合理使用24一、抗菌藥合理應(yīng)用原則

1.盡早確定病原菌2.按適應(yīng)癥選藥3.抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用4.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用5.防止抗菌藥物的不合理使用6.患者的其他因素與抗菌藥物的應(yīng)用25抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

目的：發(fā)揮協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效，延遲或減少耐藥菌的出現(xiàn)。擴(kuò)大抗菌范圍減少不良反應(yīng)26聯(lián)合用藥的指征1.病因未明而又危及生命的嚴(yán)重感染2.混合感染3.延緩耐藥性的產(chǎn)生4.降低毒副作用27抗菌藥物依據(jù)其作用性質(zhì)分類

第一類為繁殖期殺菌藥（Ⅰ），如β-內(nèi)酰胺類抗生素；第二類為靜止期殺菌藥（Ⅱ），如氨基糖苷類、多粘菌素類抗生素等，它們對繁殖期、靜止期細(xì)菌都有殺菌作用；第三類為快速抑菌藥（Ⅲ），如四環(huán)素